Paziente con artrite reumatoide in trattamento immunosoppressivo

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Gabriela Torre
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1 CASO CLINICO Paziente con artrite reumatoide in trattamento immunosoppressivo Antonio Carlotto UOC Malattie Infettive Ulss 4 Alto Vicentino

2 Malattia infiammatoria sistemica a prevalente interessamento articolare Antinfiammatori - antidolorifici (FANS, anti-cox2, analgesici) Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs: idrossiclorochina, salazopirina, metotrexate, leflunomide, corticosteroidi a basse dosi (spesso in associazione). Immunosoppressori: azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamide Farmaci anti-citochine: anti-tnfα (infliximab, adalimumab, etanercept), anti-il 1

metotrexate, leflunomide, corticosteroidi a basse dosi (spesso in associazione).

3 Maggio 2002 Episodio di vasculite reumatoide Gennaio 2003 Alla paziente viene proposta terapia con anti-tnfα Donna di 63 anni affetta da RA deformante Infezione nota da HBV: HBsAg+ HBeAg- antihbe+ antihbcigm- antihbcigg+ Transaminasi nella norma HBV-DNA = copie/ml (~22000 IU/ml) RA refrattaria a d-penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina e steroide (prednisone) a basso-moderato dosaggio (<7.5mg/die) Breve ciclo di steroide (prednisone) ad alto dosaggio (50mg/die) durante l episodio di vasculite genera un flare di transaminasi autolimitatosi alla sospensione del trattamento Metotrexate e leflunomide sono stati evitati per la possibile epatotossicità

idrossiclorochina, sulfasalazina e steroide (prednisone) a basso-moderato dosaggio (<7.

4 Inibitori del TNF disponibili Esistono attualmente in commercio 3 tipi di inibitori del TNF: Etanercept (Enbrel ) Infliximab (Remicade ) Adalimumab (Humira )

5 Inibitori del TNF disponibili Questi composti non sono identici Etanercept Human p75 Human IgG1 Proteina di fusione del recettore umano p75 del TNF-alfa, con la frazione Fc dell IgG1 umana. Inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari. -somministrazione s.c. 25 mg 2 volte/settimana 50 mg 1 volta/settimana Mouse Human IgG1 Anticorpo monoclonale chimerico IgG1, umano-murino, che si lega con alta affinità sia alla forma solubile che transmembrana del TNF-alfa, bloccandone l attività biologica -somministrazione e.v. 3-6 mg/kg ogni 6-8 settimane Infliximab Adalimumab Human IgG1 Anticorpo monoclonale ricombinante completamente umano, specifico per TNF-alfa. Si lega al TNF-alfa con elevata affinità e specificità, bloccando l attività biologica della forma libera e di quella legata alla membrana. -somministrazione s.c. 40 mg ogni 15 giorni

mpetitivo del legame del TNF ai propri rece

6 Serious infections during anti-tnfα treatment in RA patients Frequency of serious infections by infection site and responsible micro-organism LORHEN registry 1114 patients Favalli EG et al, Autoimmunity Reviews 2009

site and responsible micro-organism LORHEN registry

7 Serious infections during anti-tnfα treatment in RA patients Univariable and multivariable predictors of serious infections a HR: hazard ratio. b 95% CI: 95% confidence interval. c AHR: adjusted hazard ratio. Favalli EG et al, Autoimmunity Reviews 2009 Favalli EG et al, Autoimmunity Reviews 2009

b 95% CI: 95% confidence interval. c AHR: adjusted hazard ratio.

8 Inibitori del TNF e infezione da HBV LT citotossici HBV-specifici producono anche TNF-α Aumentano i livelli di TNF-α nel siero e negli epatociti dei pazienti con infezione da HBV TNF-α partecipa alla risposta immune dell ospite specifica contro HBV Topi TNF-α knockout mostrano un deficit di risposta dei LTc HBV-specifici Chisari FV, Ferrari C Ann Rev Immunol 1995;13:29-60 Sistema TNF-α /IFN-γ ha un ruolo importante nel promuovere la clearance virale nell infezione da HBV Höhler T et al Clin Exp Immunol 1998;111: Anti-TNF possono comportare la riattivazione di HBV

un deficit di risposta dei LTc HBV-specifici Chisari FV, Ferrari C Ann Rev Immunol 1995;13:29-60 Sistema TNF-α /IFN-γ ha un ruolo importante

9 Marzo 2003 Luglio 2003 Ottobre 2003 Inizia Infliximab in monoterapia (3mg/Kg a 0, 2, 6, e poi ogni 8 settimane) HBV-DNA non rilevabile HBV-DNA non rilevabile Netto miglioramento della sintomatologia articolare Biopsia epatica che documenta un moderato grado di attività e di fibrosi (Grading tot=4 Staging=2-3 sec Ishak) Transaminasi nella norma HBV-DNA = copie/ml (~22000 IU/ml) Inizia terapia con lamivudina 100mg/die

articolare Biopsia epatica che documenta un moderato grado di attività e di fibrosi (Grading tot=4

10 ..Reports on the effects of anti-tnf therapy on hepatitis B patients are contradictory. There are case reports of severe hepatitis reactivation, with a more recent case report of no deleterious effects of anti-tnf therapy over 1 yr. Until more definitive data are available, anti-tnf therapy should be avoided in patients with hepatitis B infection.

of no deleterious effects of anti-tnf therapy over 1 yr.

11 Algorithm for assessment and prevention of HBV reactivation in patients with reumatic disease.

13 Anti-TNFα treatment and HBV reactivation 16 reported cases treated with Infliximab Rheumatoid arthritis 5 Ankylosing spondylitis 2 Adult onset Still s disease 1 Crohn s disease 8 Infliximab dose varied between single dose to multiple doses of 3-6mg/kg (in 2 + MTX) SB Desai &DE Furst. Best Practice & Res Clin Rheumatol 2006;20:757 Vassilopoulos D, Calabrese LH. Current opinion in Rheumatol 2007;19:619 Carrol MB, Bond IB. Semin Arthritis Rheum Jan 24;

dose to multiple doses of 3-6mg/kg (in 2 + MTX) SB Desai &DE Furst.

14 Ottobre 2005 Minimo incremento dei valori delle transaminasi con incremento della viremia per HBV-DNA AST=56U/L v.n. <37; ALT=73U/L v.n.< 45 HBV-DNA=14500UI/mL Rilievo di mutante YMDD (rtl180m/m204v) Resistance at year of therapy expressed as percentage of patients Drug and patient population 1st (y) 2nd (y) 3rd (y) 4th (y) 5th (y) 6th (y) Lamivudine Telbivudine HBeAg-Pos Telbivudine HBeAg-Neg Adefovir HBeAg-Neg Adefovir (LAM resistant) Up to 20% Tenofovir Entecavir (naive) Entecavir (LAM resistant)

15 Ottobre 2005 Novembre 2005 Febbraio 2006 Minimo incremento dei valori delle transaminasi con incremento della viremia per HBV-DNA Si associa adefovir Prosegue Infliximab Transaminasi normali HBV-DNA non rilevabile AST=56U/L v.n. <37; ALT=73U/L v.n.< 45 HBV-DNA=14500UI/mL Rilievo di mutante YMDD (rtl180m/m204v) Pathway Amino acid substitution in the rt region LAM LdT ETV ADV TDF Wild-type S S S S S Nucleoside analougs Nucleoside analougs Nucleotide analougs M204I R R I S S L180M+M204V R R I S S N236T S S S R I Shared A181T/V I/R R S R I D-cyclopentane L180M+M204V/I±I169T±V173L±M250V R R R S S D-cyclopentane L180M+M204V/I±T184G±S202I/G R R R S S

Amino acid substitution in the rt region LAM LdT ETV ADV TDF Wild-type S S S S S Nucleoside analougs Nucleoside analougs Nucleotide analougs M204I R R I S S

16 CONSIDERAZIONI Screening universale Profilassi - Terapia Profilassi - Terapia long-life GRAZIE PER L ATTENZIONE

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