Farmaci biologici e riparazione tessutale Valentina Dini

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Erica Marini
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1 Farmaci biologici e riparazione tessutale Valentina Dini Sezione di Riparazione Tessutale Cutanea Clinica Dermatologica Università di Pisa

2 Ulcere croniche Vascolari Diabetiche da Pressione Infiammatorie

3 ULCERE IN FASE DI RIPARAZIONE Attività mitotica elevata Rapida migrazione cellulare Bilancio citochine infiammatorie Bassi livelli di proteasi Cellule sensibili ai fattori di crescita ULCERE CRONICHE Attività mitotica e capacità migratoria bassa Elevata concentrazione di citochine infiammatorie Elevata concentrazione di proteasi Cellule senescenti che non rispondono ai fattori di crescita

CRONICHE Attività mitotica e capacità migratoria bassa Elevata concentrazione di citochine

4 Essudato ulcere croniche Elevata concentrazione di Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α). Tarnuzzer R and Schultz G Wound Repair Regen 1996; 4: Alta concentrazione ce e di TNF-α α nell essudato essudato di ulcere e croniche che non mostrano segni di guarigione Riduzione dei livelli di IL-1, IL-6 e TNF-α nell essudato di ulcere croniche in fase di riparazione tessutale Wallace HJ, Stacey MC. J Invest Dermatol 1998;110:292-6 Elevata concentrazione di metalloproteasi (MMPs) che degradano i fattori di crescita epidermici. Contiene macromolecole, fibrina e albumina, che legano i fattori di crescita.

mostrano segni di guarigione Riduzione dei livelli di IL-1, IL-6 e TNF-α nell essudato di ulcere croniche in fase di riparazione tessutale Wallace HJ,

5 Tumor Necrosis Factor α TNFα è una citochina proinfiammatoria Induce IL-1, 6, e 8 Attiva neutrofili, linfociti, e eosinofili. Aumenta l espressione di molecole di adesione delle cellule l endoteliali Mouser JF. Clin Ther 21: , 942, 1999 Old LJ. Sci Am 258:59-60, 1988.

Aumenta l espressione di molecole di adesione delle cellule l

6 Tumor Necrosis Factor α In vivo e in vitro il ruolo del TNF α nel wound healing è controverso Angiogenesi : TNF α coinvolto nell angiogenesi Wound healing è accelerato in topi con deficit del recettore p55 del TNF α con riduzione dell infiltrato leucocitario Mori et al FASEB J 2002 Apoptosi: TNF α attiva NFkB Disregolazione del meccanismo apoptopico p p porta ad alterazione della riparazione tessutale Huang et al Wounds 2003 Induce la produzione di MMP e inibisce la produzione di TIMP Ito A, Sato T, Iga T et al FEBS Lett 1990;269:93-5 Han Y, Nien Y, Garner W J Biol Chem 2002; 277:

TNF α attiva NFkB Disregolazione del meccanismo apoptopico p p porta ad alterazione della riparazione tessutale Huang et al Wounds 2003 Induce la

7 Terapie Biologiche Proteine, estratte da tessuti animali o sintetizzate mediante tecniche di ricombinazione di DNA, capaci di simulare proteine umane o dii interagire i con proteine circolanti o recettori cellulari

ricombinazione di DNA, capaci di simulare proteine

8 Farmaci biologici: Anti TNF- α Infliximab i : 5mg/kg Infusione endovenosa Sett. 0, 2, 6 ogni poi 2 mesi Etanercept: mg Iniezione sottocutanea 2 volte a sett Adalimumab: 40 mg Iniezione sottocutanea ogni 2 sett.

0, 2, 6 ogni poi 2 mesi Etanercept: 25-50 50 mg

9 Etanercept Proteina di fusione (TNF-R p75 umano e Fc IgG 1 umana) Human TNF-R p75 Receptor Human IgG1 Fc Region Fragments Lega TNF-α e TNF-β Wooley PH, et al. J Immunol. 1993;151: Scallon B, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;301:

Fragments Lega TNF-α e TNF-β Wooley PH, et al. J Immunol.

10 Infliximab Murina Umana Anticorpo chimerico monoclonale l Regione murina variabile e regione umana costante IgG1 Lega TNF-α con alta affinità e specificità Knight DM, et al. Mol Immunol. 1993;30: Scallon B, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;301:

alta affinità e specificità Knight DM, et al. Mol Immunol.

11 Infliximab: Meccanismo dazione d azione Receptor-bound TNFα Soluble TNFα dh2.ppt - Hendricks - os 11 Transmembrane-bound TNFα -keratinocyte -macrophges -lymphocyte

12 Adalimumab Anticorpo umano monoclonale ricombinante IgG1 Si lega in modo specifico al TNF-α impedendo l interazione i con i propri recettori Humira (adalimumab) package insert. Abbott Laboratories; 2004.

13 Farmaci biologici e ulcere croniche vascolari

14 Etanercept decreases TNF-α activity in chronic wound fluid Cowin AJ, Hatzirodos N, Rigden J and al. Wound Rep Reg (2006)

15 Topical application of the TNF-α antibody, infliximab improves healing of chronic wounds Streit M, Beleznay Z, Braathen L. Int Wound J 2006; 3: mg/ml soluzione 0,45, 1, 4-5 mg/g gel 7 su 8 pazienti :rispondono al trattamento

16 Farmaci biologici e ulcere croniche infiammatorie

17 Terapie biologiche e pioderma Pioderma gangrenoso Dermatosi neutrofila non infettiva rara 50% associazione con malattie sistemiche i Idiopatico =, 40-60aa Patergia gangrenoso

18 Terapie biologiche e pioderma Varianti cliniche Ulcerativo gangrenoso Pustoloso (Malattie infiammatorie intestinali) Bolloso oso (Malattie att mielodisplastiche) e) Vegetativo (Superficial Granulomatous) (No malattie sistemiche) Powell FC et al J Am Acad Dermatol 1996: 34;395 Diagnosi: Esami idil laboratorio e strumentali per individuare id la patologia di base Biopsia per esame istologico e colturale Reperti istopatologici non sono specifici Michelle M. et al Wounds May/Jun 2001

FC et al J Am Acad Dermatol 1996: 34;395 Diagnosi: Esami idil laboratorio e strumentali per individuare id la patologia

19 Farmaci biologici e pioderma gangrenoso Infliximab Infliximab: i A Treatment t Option for Ulcerative Pyoderma Gangrenosum Sasha M. Green,BS, Francisco A. Kerdel, MD, Ana F. Falabella, MD, Robert Kirsner, MD. Wounds 15(2):

Gangrenosum Sasha M. Green,BS, Francisco A.

20 Infliximab Biologici in pioderma gangrenoso Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, d double blind, placebo controlled trial 30 pazienti con PG Brooklyn TN et al. Gut pazienti: Infliximab 5 mg/kg 17 pazienti: placebo Sett 2 : 46% dei soggetti gruppo infliximab miglioramento clinico 6% del gruppo placebo miglioramento 29 pazienti trattati con infliximab 69% miglioramento clinico Sett 6 : 21% remissione clinica 31% nessuna risposta

Gut 2005 13 pazienti: Infliximab 5 mg/kg 17 pazienti: placebo Sett 2 : 46% dei soggetti gruppo infliximab

21 Infliximab Biologici in pioderma gangrenoso Improvement of idiopathic pyoderma gangrenosum during treatment with anti tumor necrosis factor alfa monoclonal antibody Dini V, Romanelli M, Bertone MS et al. Int J Low Extrm Wounds 2007 Jun;6(2):

22 Infliximab e pioderma gangrenoso: la nostra esperienza 4 pazienti con pioderma gangrenoso g idiopatico Infliximab 5 mg/kg Settimana 0, 2, e 6 e poi ogni 4 settimane Terapia locale: medicazione avanzate e VAC terapia Rapida riduzione del dolore : una settimana Promozione della riparazione i tessutale

23 Pioderma Gangrenoso Infliximab T 0 Dopo 4 mesi

24 Pioderma Gangrenoso Infliximab

25 Pioderma Gangrenoso Infliximab T 0 Dopo 6 mesi

26 Pioderma Gangrenoso Infliximab T 0 Dopo 5 mesi

27 Pyoderma Gangrenosum Terapia Biologica: Infliximab Infliximab 5mg/kg ge.v. Iniezioni topiche

28 Farmaci biologici e pioderma gangrenoso Etanercept The treatment of pyoderma gangrenosum using etanercept J Am Acad Dermatol March 2006 Etanercept 25 mg 2 volte a settimana Dopo 1 mese Dopo 2 mesi Dopo 3 mesi

29 Farmaci biologici e pioderma gangrenoso Adalimumab Systemic pyoderma gangrenosum responding to infliximab and adalimumab Hubbard VG Br J Dermatol 2005 Uomo di 27 aa con PG idiopatico con coinvolgimento splenico Resistente alle terapie sistemiche i tradizionali i Infliximab 5 mg/kg e.v. sett. 0, 2, 6 e 16 Sett 16: reazione anafilattica Etanercept 25 mg s.c 3 volte a settimana: nessun risultato Adalimumab: 40 mg/sett s.c. dopo 3 settimane lesioni cutanee risolte e miglioramento del coinvolgimento sistemico

30 Terapie biologiche e riparazione tessutale Conclusioni Terapia ad alto costo Pazienti selezionati Casistica limitata

31 Scuola Internazionale di Riparazione Tessutale Ottobre i

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