Classe PTN: H OSP-2 Note:

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1 1 di 10 22/06/ COMMISSIONE TERAPEUTICA PER IL PRONTUARIO REGIONE VENETO UNITA DI VALUTAZIONE SULL EFFICACIA DEL FARMACO C/O Servizio di Farmacia Azienda Ospedaliera di Verona Scheda: TELBIVUDINA Forma Farmaceutica: Confezione: 28 CPR Dosaggio: 600 MG Prezzo: Classe PTN: H OSP-2 Note: Prezzo al pubblico da banca dati Farmadati, Maggio 2008 Indicazioni Terapeutiche: Trattamento dell epatite cronica B in pazienti adulti con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli persistentemente elevati dell alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi. Stato registrativo: data: data AIC: Nota Stato registrativo: Nota AIFA: Stato registrativo FDA: No Decisioni PTORV: Decisione: Inserito Data riunione: Nota ufficiale: Su richiesta motivata limitatamente all utilizzo in seconda linea in pazienti che hanno sviluppato intolleranza o resistenza al trattamento con interferone o Peg-interferone, limitando la prescrizione agli specialisti gastroenterologi ed infettivologi, riservandosi di rivedere tale nota alla luce delle nuove linee guida. In tale sede verrà anche analizzata l eventuale estensione della prescrizione anche ai pazienti che non possano utilizzare interferone. Caratteristiche del prodotto: Si tratta di un analogo nucleosidico sintetico della timidina attivo contro l HB DNA polimerasi

2 2 di 10 22/06/ registrato per il trattamento dell epatite cronica B di pazienti adulti con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale. Si tratta del quarto farmaco orale registrato per questa indicazione.il farmaco viene somministrato per os una volta al giorno al dosaggio di 600 mg /die. Il farmaco viene eliminato principalmente per escrezione urinaria di sostanza immodificata. E previsto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina <50 ml/min, compresi i pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi (1). Inquadramento della patologia: L infezione da virus dell epatite B costituisce una situazione patologica ad esito variabile. Dopo un infezione acuta, circa il 5% dei pazienti cronicizzano, con aumentato rischio di complicanze a lungo termine, quali cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epato-cellulare (2). Lo scopo del trattamento dell epatite cronica B consiste nel raggiungimento di una prolungata soppressione della replicazione virale e nell indurre la remissione della patologia epatica, con l obiettivo finale di prevenire le complicanze a lungo termine (2). I parametri utilizzati per valutare la risposta al trattamento includono la normalizzazione delle ALT, la diminuzione dei livelli di HBV DNA fino alla non rilevabilità, la perdita dell HBeAg con o senza rilevazione di anti-hbe e il miglioramento dell istologia epatica (3). Nei pazienti HBeAg-positivi è dimostrato che se il trattamento viene interrotto dopo che si è raggiunta la sieroconversione HBeAg, la soppressione della replicazione virale permane nel 50-90% dei pazienti. Nei pazienti HbeAg-negativi, si osservano frequenti ricadute anche quando i livelli di HBV DNA risultano non rilevabili per più di un anno; conseguentemente non risulta ancora chiaro quale sia il momento ottimale per la sospensione del trattamento (3). Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida dell America Association for the Study of Liver Disease prevedono varie opzioni di trattamento a seconda delle caratteristiche dei pazienti (3). Nei pazienti HBeAg positivi con HBV DNA >20,000 IU/ml e ALT > 2 x ULN la terapia può essere iniziata con interferone alfa (16 settimane), peginterferone (48 settimane), lamivudina, adefovir, entecavir o telbivudina (trattamento minimo di un anno, da continuare per almeno sei mesi dopo la sieroconversione). Lamivudina e telbivudina non sono un opzione di prima scelta per l elevata resistenza che si sviluppa in corso di trattamento. Per i pazienti che non rispondono all interferone alfa o per cui l interferone alfa è controindicato, viene consigliato il trattamento con adefovir o entecavir. Nei pazienti HBeAg negativi con HBV DNA >20,000 IU/ml e ALT > 2 x ULN, sono consigliate le medesime opzioni terapeutiche, senza però che la durata della terapia sia definita con la medesima precisione dei pazienti HbeAg positivi. Nei pazienti con resistenza alla lamivudina, viene consigliato un trattamento concomitante con adefovir o lo switch al monotrattamento con entecavir.le linee guida del NICE prevedono in prima battuta l utilizzo di Interferone alfa o Peginterferone alfa-2a negli adulti con epatite cronica B (HBeAg-positiva o HbeAg-negativa). Nei pazienti in cui il trattamento con interferone alfa o peginterferone alfa2a è fallito, che sono ricaduti dopo una risposta iniziale o in cui il trattamento

3 3 di 10 22/06/ con interferone alfa o peginteferone alfa-2 a è poco tollerato o controindicato può essere indicato il trattamento con adefovir dipivoxil (4). Adefovir dipivoxil, peraltro, non dovrebbe normalmente essere somministrato prima del trattamento con lamivudina. Può essere usato da solo o in ass ociazione alla lamivudina quando il trattamento con lamivudina ha provocato resistenza virale o è probabile una rapida insorgenza di resistenza o lo sviluppo di resistenza può far precipitare la situazione clinica (4). Sono attualmente in fase di stesura due nuovi report di HTA del NICE relativi ad Entecavir e Telbivudina nel trattamento dell epatite cronica B (5,6). Trattamenti alternativi: Ad oggi per il trattamento della patologia risultano approvati in Europa i seguenti trattamenti: interferone alfa, peginterferone alfa 2a, lamivudina, adefovir ed entecavir (2). Dati di efficacia: Lo studio di fase IIb di conferma della dose e di valutazione dell efficacia preliminare ha arruolato pazienti HBeAg+, prevalentemente asiatici (86%) con epatite cronica B compensata e ha confrontato due diversi dosaggi di telbivudina in monoterapia vs l associazione con lamivudina o verso la monoterapia con lamivudina (7). A 52 settimane si è osservata una riduzione significativamente più elevata nel HBV DNA sierico medio con entrambi i dosaggi di telbivudina da soli o in associazione rispetto a lamivudina. Non si sono osservate differenze tra telbivudina in associazione e in monoterapia (7).Il dosaggio da 600 mg non è risultato significativamente superiore al 400 mg ma, poiché non si poteva escludere un modesto vantaggio in termini di efficacia per il dosaggio 600 mg (considerando lo studio di dosa finding di fase I-II) e apparentemente non risultavano degli eventi avversi dose correlati o parametri di laboratorio anomali con il dosaggio da 600 mg, quest ultimo è stato scelto dalla ditta per effettuare lo studio pivotal (2).Lo studio principale registrativo è un RCT di fase III (GLOBE study) di non inferiorità che ha confrontato l efficacia di telbivudina vs lamivudina (8). Lo studio ha escluso pazienti che erano stati precedentemente trattati con analoghi nucleosidici o nucleotidici o entrambi e trattati nei precedenti 12 mesi con interferone o altri immunomodulatori. Sono stati, inoltre, esclusi i pazienti con coinfezioni da epatite C o D o HIV e pazienti senza compensazione epatica o con pancreatite o carcinoma epatocellulare. La maggior parte dei pazienti non aveva ricevuto una precedente terapia con Interferone. Tra i pazienti precedentemente trattati con interferone (5.9% HbeAg+ e 11.2% HbeAg- ) la maggior parte aveva fallito la terapia per mancanza di efficacia, piuttos to che per intolleranza.i pazienti sono stati reclutati principalmente in Asia (62%); la restante popolazione in Europa (15% ), in America (12%) o agli antipodi (11%) ed erano principalmente infettati con genotipi B e C (preponderanti nella popolazione asiatica).l analisi statistica è stata effettuata sulla popolazione ITT modificata (ossia su tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco). L analisi di efficacia primaria è stata effettuata per dimostrare la non inferiorità nelle sottopopolazioni in studio (HBeAg positivi o negativi). Qualora entrambe le popolazioni avessero risposto ai criteri di non inferiorità si poteva effettuare l analisi di superiorità. Per l endpoint di risposta terapeutica il calcolo della dimensione del campione è stato s timato per

4 4 di 10 22/06/ avere una potenza del 99% per l affermazione non inferiorità entro il 15%, e una potenza del 92% per l affermazione di superiorità, qualora la percentuale di risposta della telbivudina fosse superiore del 15% rispetto alla lamivudina. La potenza dello studio era adeguata sia per l analisi sulla popolazione complessiva che sui due sottogruppi separati (2).Il farmaco è risultato non inferiore a lamivudina per tutti i parametri analizzati e superiore per quanto riguarda la risposta terapeutica ed istologica nel sottogruppo HbeAg positivo, mentre è risultata migliore in entrambi i sottogruppi la risposta sierica HBV DNA (8). Lo sviluppo di resistenze è stato più basso in entrambi i sottogruppi nei pazienti trattati con telbivudina rispetto a lamivudina (p<0,001). La Scientific Discussion dell EMEA riporta i dati preliminari a 104 settimane in cui si osserva nel gruppo telbivudina un più alto grado di risposte a lungo termine (2). Lo stesso docum ento, peraltro, ha sollevato la preoccupazione che i dati clinici raccolti nei pazienti Europei/caucasici fossero troppo limitati (n=98 con telbivudina) per poterne valutare il rapporto rischio/beneficio in questa popolazione. In particolare, nella popolazione caucasica HbeAg negativa tale rapporto potrebbe essere a favore della lamivudina. Nella popolazione caucasica HbeAg +, la risposta terapeutica nel gruppo telbivudina (59,5%) era molto simile a quella della lamivudina (55.5%), mentre in quella HbeAg si avvicinava alla significatività a favore della lamivudina (78.7% lamivudina vs 63% telbivudina p=0.0804). Questo trend di una minor efficacia non si è mantenuto a 104 settimane (questa inversione nel parametro di efficacia primario era principalmente correlato al parametro della normalizzazione delle ALT). Il CHMP considera anche che il numero limitato di pazienti Europei/caucasici sia troppo poco rappresentativo dei genotipi Europei com e quello A.Uno studio comparativo vs adefovir ha determinato una riduzione media dei livelli di HBV DNA significativamente maggiore con telbivudina rispetto ad adefovir. Dopo 24 settimane, uno dei due gruppi di pazienti in trattamento con adefovir è passato a telbivudina. Dopo 52 settimane sia i pazienti che avevano continuato il trattamento con telbivudina sia quelli che erano passati a telbivudina hanno presentato una riduzione media significativamente superiore rispetto ad adefovir. Anche in questo studio la popolazione arruolata era quasi esclusivamente as iatica. I limiti principali dello studio sono rappresentati dalla scarsa numerosità del campione e dalla breve durata per cui è difficile poter valutare il reale impatto clinico e l efficacia a lungo termine (9). Non sono disponibili studi di confronto vs entecavir. Referenza Lai et al, Gastroenterology 2005 (7) Pazienti e trattamento 104 pazienti adulti con epatite cronica B HbeAg+ compensata randomizzati (1:1:1:1:1) a ricev ere due dosaggi di telbiv udina Disegno Fase Misure di esito Risultati principali Jadad score RCT IIb 5 Endpoint I: v ariazioni dei A 12 settimane si sono doppio liv elli di HBV DNA dalla 1 osserv ate v ariazioni cieco alla 12 settimana maggiori nei gruppi con telbiv udina rispetto a Endpoint II: dal baseline alla lamiv udina 52 settimana (signif icativ ità non specif icata); a 52 settimane si è osserv ata una riduzione

5 5 di 10 22/06/ (400 mg o 600 signif icativ amente più mg die) in elev ata nel HBV DNA monoterapia sierico medio con associati a entrambi i dosaggi di lamiv udina 100 telbiv udina da soli o in mg die) oppure associazione rispetto a lamiv udina in lamiv udina. Non si monoterapia sono osserv ate (100 mg die) dif f erenze tra per 52 telbiv udina in settimane associazione e in monoterapia Lai et al, NEJM 2007 (8) 1370 pazienti adulti con epatite cronica B HbeAg positiv i e negativ i randomizzati 1:1 a RCT doppio cieco non inf eriorità III Endpoint I composito: risposta terapeutica def inita come riduzione dei liv elli di HBV DNA sierici < 5 log 10 copie/ml insieme con la normalizzazione dei livelli di A 52 settimane si è osserv ata una risposta terapeutica maggiore nei pazienti HBeAg+ con telbiv udina (75.3% v s 67% p=0.005) e della risposta istologica (64.7% v s 4 telbiv udina 600 mg die o lamiv udina 100 mg die Alaninaminotrasferasi o perdita di HbeAg rilevabile 56.3% p=0.01). Telbiv udina è risultata non inf eriore a lamiv udina nei pazienti (stratif icati per positiv ità del HbeAg) Endpoint II: risposta istologica, variazioni dei livelli sierici di HBV DNA e risposte HBeAg HBeAg- (75,2% v s 77,2% p=0.62 per risposta terapeutica e 66,6% v s 66% p=0,90 per la risposta istologica) Le v ariazioni sieriche di HBV DNA sono state signif icativ amente migliori con telbiv udina in entrambi i sottogruppi (p<0.001) Chan et al, Ann Int Med 2007 (9) 135 pazienti con epatite cronica B HbeAg positiv i naiv e. Assegnati in rapporto 1:1:1 a: A: telbiv udina (600 mg/die per 1 anno); B: adef ov ir (10 mg/die per 1 anno) RCT in aperto di superiorità III Endpoint I: riduzione del HBV DNA sierico alla 24 settimana; Endopoint II: alla 52 settimana A 24 settimane riduzione significativamente maggiore nel gruppo A rispetto ai gruppi B e C riuniti (p<0.001); a 52 settimane i liv elli residui di HBV DNA erano inf eriori nei gruppi A e C rispetto al gruppo B (p<0.004). 3

6 6 di 10 22/06/ C: adef ov ir (10 mg/die per 24 settimane) seguito da telbiv udina (600 mg/die per le restanti 28) Dati di sicurezza: Nello studio clinico pivotal l incidenza di eventi avversi è stata simile nei due gruppi, si è però osservato più frequentemente un aumentato livello della chinasi nei pazienti trattati con telbivudina rispetto a lamivudina (gli aumenti di grado 3 e 4 ossia almeno 7 volte sopra la norma erano 7.5% nel gruppo telbivudina e 3.1% nel gruppo lamivudina); viceversa si è osservato per gli aumenti di grado 3 e 4 dei livelli di alaninaminotrasferasi e aspartatoaminotrasferasi. E stato segnalato un caso di miopatia (dolore muscolare e debolezza ed elevati livelli di creatinin chinas i) tra i pazienti trattati con telbivudina (8). Nello studio di confronto con adefovir gli eventi avversi sono risultati simili nei due gruppi. Oltre alle variazioni dei parametri di laboratorio, i più comuni eventi avversi riportati negli studi sono stati infezioni alle alte vie respiratorie, mal di testa, dolore alla schiena nausea e diarrea, debolezza, rash (2, 8, 9). L l unico farmaco registrato per il trattamento dell epatite B inserito nella categoria B per embriotossicità: gli studi su animali non hanno mostrato effetti embriotossici, ma non ci sono disponibili dati sulla donna che confermino questi dati. Gli altri farmaci sono tutti classificati in categoria C (ossia farmaci embriotossici sull animale, ma mancano dati sulla donna in gravidanza) (10). Indicazione studi in corso Sono stati analizzati gli studi in corso nel sito governativo americano (11) e nel sito AIFA (12). Si segnala che uno studio di fase III che confrontava associazione di telbivudina+ peginterferone alfa 2 a vs la monoterapia con peginterferone e vs la monoterapia con telbivudina è stato sospeso per problemi di sicurezza. Registro/ Nazione Clinicaltrias.gov Americano, osserv atorio sperimentazione AIFA Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Note Pazienti HbeAg+ naiv e al RCT in aperto III Liv elli di HBV SOSPESO per trattamento; conf ronto DNA sierici non problemi sicurezza associazione telbiv udina + rilev abili a 52 peginterf erone alf a 2a v s settimane monoterapia peginterf erone alf a 2 a v s monoterapia telbiv udina

7 7 di 10 22/06/ Clinicaltrias.gov americano Pazienti con epatite cronica B, aggiunta di tenof ov ir dopo Studio clinico non IV Risposta v irale a 52 settimane In f ase reclutamento 24 settimane di trattamento controllato a con telbiv udina, in pazienti singolo che non raggiungono la non braccio rilev abilità di HBV DNA Clinicaltrias.gov americano Pazienti con epatite cronica B, conf ronto associazione RCT doppio cieco IIb Non specif icato In corso reclutamento non telbiv udina+v altorcitabina v s iniziato telbiv udina monoterapia Clinicaltrias.gov americano Pazienti con epatite cronica B HbeAg positiv a compensata, Studio non controllato IV Liv elli di HBV DNA sierici non In f ase reclutamento conf ronto associazione rilev abili a 104 telbiv udina+adef ov ir v s settimane telbiv udina monoterapia in pazienti che non hanno risposto alla sola telbiv udina Clinicaltrias.gov americano Pazienti con epatite B cronica trattati con adef ov ir RCT doppio cieco IV Non specif icato In corso reclutamento non monoterapia per almeno 5 iniziato mesi e risposta non ottimale; Telbiv udina+ adef ov ir v s telbiv udina + tenof ov ir v s monoterapia con adef ov ir Registro italiano Switch da lamiv udina a RCT Conclusa (1 solo AIFA telbiv udina in pazienti con centro in Italia) epatite cronica B Altri report di HTA Il rapporto di HTA dell Autorià Sanitaria Francese (HAS Haute autorità De Santè) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco con un tasso di rimborso del 65% (13) E disponibile un report dell Horizon Scanning di Birmingham del 2006 che fornisce però soltanto informazioni molto preliminari sul prodotto (14), mentre è in fase di stesura il report NICE (5).Il report dello Scottish Medicines Consortium (NHS) (15) sottolinea quanto specificato dall EMEA ossia che la popolazione arruolata nello studio pivotal era principalmente asiatica e che era sottorappresentato il genotipo A, che è il più diffuso in Europa. Si riporta che nell a domanda di sottomissione del prodotto la ditta ha effettuato una comparazione indiretta con entecavir che conclude per la sostanziale equivalenza, anche se il report sottolinea che i pazienti arruolati negli studi erano diversi dal punto di vista etnico e che gli studi differivano per quanto riguarda l endpoint primario. Analisi economiche Il report Scottish Medicines Consortium riporta un analisi di minimizzazione dei costi presentata dalla Ditta nella domanda di sottomissione del prodotto. L analisi è stata fatta ponendo a confronto telbivudina ed entecavir nel trattamento dell epatite B in pazienti adulti con malattia epatica compensata. L anal isi si fondava sulla comparazione indiretta di efficacia dei due farmaci. Partendo dall assunto della sostanziale equivalenza, la valutazione dei costi si basava solamente sul costo annuale del farmaco (telbivudina 600 mg e entecavir 0.5 mg 4.602). Il problema di tale analisi sta, come riporta il report NHS, nella definizione di equivalenza: il report sostiene che possa essere accettata, nonostante la difformità di genotipi virali arruolati negli studi dei due

8 8 di 10 22/06/ farmaci e i diversi end-point primari scelti, perché tali differenze avrebbero una bassa rilevanza clinica. Inoltre, i dati sulle resistenze ad un anno sono risultati simili per i due farmaci, mentre i dati oltre l anno non sono paragonabili a causa del diverso disegno dei due studi (15). Tale analisi resta comunque fortemente criticabile perché non si basa su dati di efficacia derivanti da un confronto diretto.una seconda analisi economica (16) è rappresentata da uno studio di costo efficacia vs lamivudina. Ai risultati dello studio GLOBE a 104 settimane (non ancora pubblicati), è stato applicato il modello di Markov per valutare gli outcomes clinici economici per tutta la durata della vita, utilizzando i risultati americani per quanto riguarda aspettativa di vita, qualità di vita, sopravvivenza, costi del farmaco.nei pazienti HbeAg+ telbivudina ha ridotto a 10 anni il rischio relativo di cirrosi del 33% e ha prolungato la vita di 4.3 anni (aggiustati per la qualità di vita) Il costo- efficacia incrementale nei pazienti HbeAg + è stato $2.500 per DQALY (discounted qualità- adjusted life year) guadagnato. Nei pazienti HbeAg- i telbivudina ha ridotto il rischio relativo di cirrosi a 10 anni del 18% e prolungato la vita di 0.8 anni (aggiustati per la qualità di vita). Il costo- efficacia incrementale in questi pazienti è stato $ per DQALY (discounted qualità- adjusted life year) guadagnato. Tale valore era più elevato nei pazienti più giovani. Le conclusioni dello studio riportano che telbivudina potrebbe essere una alternativa costo efficace rispetto alla lamivudina.purtroppo lo studio è pubblicato soltanto come abstract quindi non è chiaro come sia stata effettuata questa valutazione ed inoltre è poco applicabile alla realtà italiana perché effettuato con i parametri Americani. Conclusioni Telbivudina è un analogo nucleosidico sintetico della timidina attivo contro l HB DNA polimerasi registrato per il trattamento dell epatite cronica B di pazienti adulti con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale. Si tratta del quarto farmaco orale registrato per questa indicazione.ad oggi per il trattamento della patologia risultano approvati in Europa i seguenti trattamenti: interferone alfa, peginterferone alfa 2a, lamivudina, adefovir ed entecavir (2).Lo studio principale registrativo è un RCT di fase III (GLOBE study) di non inferiorità che ha confrontato l efficacia di telbivudina vs lamivudina in 1370 pazienti (8). Lo studio ha escluso pazienti che erano stati precedentemente trattati con analoghi nucleosidici o nucleotidici o entrambi e trattati nei precedenti 12 mesi con interferone o altri immunomodulatori. Sono stati, inoltre, esclusi i pazienti con coinfezioni da epatite C o D o HIV e pazienti senza compensazione epatica o con pancreatite o carcinoma epatocellulare. La maggior parte dei pazienti non aveva ricevuto una precedente terapia con Interferone.I pazienti sono stati reclutati principalmente in Asia (62%) ed erano principalmente infettati con genotipi B e C (preponderanti nella popolazione asiatica).l analisi di efficacia primaria è stata effettuata per dimostrare la non inferiorità nelle sottopopolazioni in studio (HBeAg positivi o negativi). Qualora entrambe le popolazioni avessero risposto ai criteri di non inferiorità si poteva effettuare l analisi di superiorità.il farmaco è risultato non inferiore a lamivudina per tutti i parametri analizzati e superiore per quanto riguarda la risposta terapeutica ed istologica nel sottogruppo HbeAg positivo, mentre è risultata migliore in entrambi i sottogruppi la risposta sierica HBV DNA (8). Lo sviluppo di resistenze è stato più basso in entrambi i sottogruppi nei pazienti trattati con telbivudina rispetto a lamivudina (p<0,001). La Scientific Discussion dell EMEA riporta i dati preliminari a 104 settimane in cui si osserva nel gruppo telbivudina un più alto grado di risposte a lungo termine (2). Lo stesso documento, peraltro, ha sollevato la preoccupazione che i dati clinici raccolti nei pazienti Europei/caucasici fossero troppo limitati (n=98 con telbivudina) per poterne valutare il rapporto rischio/beneficio in questa popolazione.uno studio comparativo vs adefovir ha determinato una riduzione media dei livelli di HBV DNA significativamente maggiore con telbivudina ri spetto ad adefovir. Dopo 24 settimane, uno dei due gruppi di pazienti in trattamento con adefovir è passato a tel bivudina. Dopo 52 settimane sia i pazienti che avevano continuato il trattamento con telbivudina sia quelli che erano passati a telbivudina hanno presentato una riduzione media significativamente superiore rispetto ad adefovi r. Anche in questo studio la popolazione arruolata era quasi esclusivamente asiatica. I limiti principali dello studio sono rappresentati dalla scarsa numerosità del campione e dalla breve durata per cui è difficile poter valutare il reale impatto clinico e l efficacia a lungo termine (9). Non sono disponibili studi di confronto vs entecavir.nello studio clinico pivotal l incidenza di eventi avversi è stata simile nei due gruppi, si è però osservato più frequentemente un aumentato livello della chinasi nei pazienti trattati con telbivudina rispetto a lamivudina (gl i aumenti di grado 3 e 4 ossia

9 9 di 10 22/06/ almeno 7 volte sopra la norma erano 7.5% nel gruppo telbivudina e 3.1% nel gruppo lamivudina); viceversa si è osservato per gli aumenti di grado 3 e 4 dei livelli di alaninaminotrasferasi e aspartatoaminotrasferasi. Uno studio in corso che valutava l associazione del farmaco con peginterferone vs le monoterapie è stato sospeso per problemi legati alla sicurezza. Il farmaco è classificato in categoria B per quanto riguarda la embriotossicità.resta da chiarire il ruolo del farmaco rispetto ai farmaci di nuova generazione entecavir ed adefovir, in particolare per quanto riguarda le linee di trattamento dopo l interferone che resta indicato come prima linea. Il costo della terapia è sovrapponibile a quello giornaliero di adefovir ed entecavir, mentre risulta molto superiore a quello di lamivudina. Bibliografia 1. Sebivo (telbivudina) RCP aggiornamento Sebivo (telbivudina) Scientific Discussion Lok A.S. et al. Hepatology 2007; 45(2): NICE Technology appraisal ( w w.nice.org.uk/) 5. NICE Final Scope for the proposed appraisal of telbivudine for chronic hepatitis B Sept ( w w.nice.org.uk/) 6. NICE Final Scope for the proposed appraisal of entecavir for chronic hepatitis B Sept ( w w.nice.org.uk/) 7. Lai C. et al, Gastroeneterology 2005; 129: Lai C. et al, N Engl J Med 2007; 357: Chang H et al, Ann Int Med 2007; 147: Banca Dati Micromedex ( w w.clinicaltrials.gov/) accesso il 30/04/ ( il 30/04/ ( accesso il 30/04/ ( accesso il 30/04/ ( w w.scottishm edicines.org.uk/sm c/ccc_firstpage.jsp) accesso il 30/04/ Wong JB et al, Journal of Hepatology 46 (suppl.1)199; 2007 Costo del trattamento

10 10 di 10 22/06/ PRINCIPIO ATTIVO DOSAGGIO DA SCHEDA COSTO DIE ALL OSPEDALE* TECNICA TELBIVUDINA 600 mg/die 13,25 Costo di altri farmaci PRINCIPIO ATTIVO DOSAGGIO DA SCHEDA COSTO DIE ALL OSPEDALE* TECNICA LAMIVUDINA 100 mg/die 2,00 ADEFOVIR 10 mg/die 13,25 ENTECAVIR mg/die 12,59 (stesso costo per entrambi i dosaggi) * Prezzi forniti dalle ditte produttrici, Aprile Sintesi: