Meccanismi di patogenicità

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1 Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Catania Laboratorio Centralizzato di Analisi Laboratorio di Micologia Università degli Studi di Catania Dipartimento di Scienze Microbiologiche e Scienze Ginecologiche Azione patogena dei miceti Prof.Salvatore Oliveri [email protected] Meccanismi di patogenicità I funghi causano malattia attraverso tre meccanismi principali: Risposta immunitaria di tipo allergico (Rinosinusite allergica fungina, ecc.) Ingestione di tossine fungine (micetismo e micotossicosi) Infezione dei tessuti superficiali e profondi (micosi)

2 Micetismo Patologia causata dall ingestione di funghi velenosi A.muscaria Disturbi gastro-enterici, nervosi (vertigini, allucinazioni) Vari principi attivi: muscimolo, acido ibotenico, muscarina. La muscarina è presente a bassissime concentrazioni la sintomatologia compare dopo 1-5 ore dall ingestione Intossicazione a decorso benigno A. pantherina Sintomatologia simile a A.mucaria Micotossicosi Patologia causata dall ingestione di micotossine Di solito si associa alla ingestione di un alimento o di un gruppo di sostanze alimentari specifiche Il grado di tossicità è spesso influenzato dall età, dal sesso e dallo stato nutrizionale del soggetto L esame dell alimento sospetto rivela segni di attività fungina

3 Sono metaboliti secondari, con attività tossica, prodotti in opportune condizioni microclimatiche da funghi microscopici e filamentosi meglio noti come "muffe" Anche nei generi Alternaria e Claviceps si trovano ceppi dotati di elevata tossicità e diffusamente presenti nei nostri ambienti. aflatossine ocratossine patulina zearalenoni fumonisine tricoteceni

4 Micosi Patologia da infezione. Essendo i funghi dei microrganismi poco virulenti, le malattie da essi causate sono in genere da ritenersi malattie opportunistiche I Fattori che favoriscono lo sviluppo di micosi sono: Deficit immunitari, tumori, difetti ormonali, terapie antibiotiche, infezioni da HIV, etc. Le micosi sono prevalentemente delle patologie non contagiose: fanno eccezione alcune dermatofitosi Interaction of Aspergillus with the host A unique microbial-host interaction Frequency of aspergillosis Acute IA Subacute IA Tracheobronchitis Aspergilloma Chronic cavitary Chronic fibrosing ABPA Allergic sinusitis Frequency of aspergillosis Immune dysfunction Normal Immune hyperactivity immune function.

5 Factors Needed for Invasive Infection Exposure to fungal organism Host acquisition (adherence and colonization) of potential pathogen Some must compete with commensal microbial microbiota Breach of skin and mucous membrane barriers Sufficient growth to overcome host defenses

6 Colonization Epithelial adhesion Nutrient acquisition Superficial infection Epithelial penetration Degradation of host proteins Deep-seated infection Tissue penetration Vascular invasion Immune evasion or escape Disseminated infection Endothelial adhesion Infection of other organs Classificazione delle micosi Convenzionalmente le micosi vengono suddivise in relazione alla profondità, e conseguente gravità, dell infezione nei vari distretti anatomici dell organismo Micosi superficiali: Infezioni che interessano esclusivamente gli strati cornei della cute e gli annessi cutanei con nulla o scarsissima reazione immunitaria da parte dell ospite Micosi cutanee Infezioni che interessano i tessuti cheratinizzati della cute, gli annessi cutanei e le mucose con danni tessutali e significativa reazione immunitaria da parte dell ospite

7 Micosi cutanee Classificazione delle micosi Micosi sottocutanee Infezioni che coinvolgono la cute e i tessuti sottocutanei, possono diffondere per contiguità, o per via linfatica, con rilevante reazione immunitaria da parte dell ospite Micosi profonde Infezioni, solitamente a livello polmonare, che possono, eventualmente, disseminare per via ematica con coinvolgimento degli organi interni e della cute con massima reazione immunitaria da parte dell ospite, che in genere non si verifica in caso di immunodepressione.

8 Micosi profonde Modalità di infezione Contagio diretto o mediato da fomiti Inalazione Impianto attraverso la barriera cutanea Per traslocazione dalle mucose (Per accidentale inoculazione intravascolare)

9 Origine dell infezione fungina Micosi endogena: causata da miceti che fanno parte della normale biocenosi microbica dell organismo (endosaprobi, commensali) (es. candidosi, pitiriasi versicolor) Micosi esogena: causata da miceti ambientali presenti nel terreno, sui vegetali, nelle acque (es. Saprobi: aspergillosi, criptococcosi; Dimorfi t.d.: istoplasmosi) Fattori di virulenza Adesività Fenomeno multifattoriale che rappresenta uno dei meccanismi fondamentali nell ecologia dei miceti opportunisti Può avvenire secondo due modalità fondamentali Meccanismi aspecifici cariche elettriche di superficie Meccanismi specifici complementarietà sterica dei recettori cellulari dell ospite (glicosfingolipidi) e adesine (mannoproteine) della cellula fungina Il meccanismo di adesione può essere di tipo diretto o, può realizzarsi indirettamente attraverso un ligando bivalente che costituisce un ponte tra il micete parassitante e i recettori superficiali tessutali

10 Fattori di virulenza Dimorfismo La potenziale virulenza della fase miceliale di alcuni miceti dimorfi è riferibile alla maggiore capacità di penetrare i tessuti preservandosi, per le maggiori dimensioni, dalla fagocitosi La fase lievitiforme dei dimorfi t.d. è in grado di sopravvivere all interno dei fagociti polimorfonucleati che possono costituire un mezzo per la diffusione delle infezione In C.albicans, un ruolo importante potrebbe essere svolto dal pleomorfismo antigenico del tubulo germinativo che può essere in grado di invalidare la risposta immunitaria suscitata precedentemente Fattori di virulenza Enzimi Le cellule fungine secernono enzimi idrolitici sia di tipo costitutivo sia inducibile che esplicano un ruolo fisiologico nella morfogenesi e nella degradazione di sostanze organiche a scopo nutrizionale e mediano l invasività danneggiando le membrane cellulari dell ospite costituite, essenzialmente, da proteine e fosfolipidi Cheratinasi I Dermatofiti distruggono la cheratina della cute e degli annessi Proteinasi Fosfolipasi Le proteinasi acide prodotte da C.albicans agiscono sulle IgA secretorie Prodotte da da alcuni ceppi di C.albicans presentano una duplice funzione di controllo della crescita del lievito con rimodellamento della sua membrana cellulare e di invasione delle cellule tessutali dell ospite

11 Fattori di virulenza Tossine Particolari componenti cellulari Per esempio la capsula, i pigmenti (melanine) e gli stessi mannani parietali interagiscono con le cellule dell ospite, interferendo con le difese immunitarie. h Capsula Glucuronoxilomannani e galattoxilomannani di C.neoformans Inibizione della migrazione leucocitaria e della fagocitosi Induzione tolleranza immunitaria

12 Principali meccanismi di difesa nell interazione tra funghi e uomo Microbiota batterico Barriere muco-cutanee Immunità innata Risposta immediata e non specifica Discriminazione tra patogeni diversi Pattern-recognition receptors Pathogen-associated molecular patterns Innesco dell immunità acquisita Immunità acquisita

13 Epidemiologia delle micosi Comunitarie Ospedaliere Funghi responsabili delle micosi comunitarie Con vario grado di adattamento all uomo Patogeni parassiti facoltativi Patogeni parassiti obbligati Commensali Endosaprobi Non adattati Saprobi

14 Patogeni parassiti facoltativi Trasmissione ambiente/mammifero Patogenicità variabile nell ospite normoergico Opportunismo nell ospite compromesso Esempio Coccidioides immitis Patogeni parassiti obbligati Trasmissione mammifero/mammifero Elevata virulenza nell ospite normoergico Esempio Trichophyton mentagrophytes

15 Patogeni obbligati adattati all uomo Trasmissione uomo/uomo Nell ospite normoergico, bassa virulenza Esempio Trichophyton rubrum Commensali Nicchia sull uomo/mammifero Nessuna o scarsa interazione con il sistema immunitario Esempio Malassezia furfur

16 Endosaprobi Nicchia all interno dell uomo Nell ospite normoergico, interazione modesta e modulata con il sistema immunitario Opportunismo nell ospite compromesso Esempio Candida albicans Saprobi Nicchia esterna all uomo Efficaci difese naturali Opportunismo nell ospite compromesso Esempio Aspergillus fumigatus

17 Funghi responsabili delle micosi ospedaliere Endosaprobi Saprobi Ospedalizzazione AIDS Cancro Trapianti Terapia cortisonica Cateterizzazione Terapia antibiotica Chemioterapia Chirurgia aggressiva Politraumi / Terapia intensiva