1. Capacità di autorinnovamento illimitato

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Corrado Brunetti
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1 1. Capacità di autorinnovamento illimitato 2. Capacità di dare origine in risposta a stimoli adeguati e specifici a cellule progenitrici di transito dalle quali discendono popolazioni di cellule altamente differenziate

2 Staminali embrio-fetali CELLULE STAMINALI Staminali del cordone ombelicale Staminali d organo Staminali Adulte

3 Cellule Staminali con potenziale diverso: -Totipotenti (zigote e cellule derivanti dalle prime due divisioni) capaci di formare tutto l embrione e i trofoblasti della placenta - Pluripotenti ( ICM-Cellule della massa cellulare interna della blastocisti) capaci di differenziare in tutti i tipi di cellule che derivano dai tre foglietti embrionali, ma non di formare la placenta e i tessuti di supporto - Unipotenti o committed progenitors : capaci di generare uno specifico tipo cellulare

blastocisti) capaci di differenziare in tutti i tipi di cellule che derivano dai tre foglietti embrionali, ma non di

4 S TA TA TA TA TA TA TA TD TD TD TD MORTE CELLULARE

5 Derivano dalla massa cellulare interna o epiblasto della blastocisti Divisioni cellulari simmetriche illimitate senza andare incontro a differenziamento Cariotipo stabile e diploide Possono dare origine a cellule differenziate che derivano da endoderma, mesoderma, ectoderma Capacità di integrarsi in tutti i tessuti fetali durante lo sviluppo Capacità di colonizzare la linea germinale dando origine ad ovociti e spermatociti

cellule differenziate che derivano da endoderma, mesoderma, ectoderma Capacità di integrarsi in tutti i

6 Clonogenicità: una singola ES può generare una colonia di cellule geneticamente identiche o cloni che hanno le stesse proprietà della cellula originale Espressione dei fattori di trascrizione Oct-4, Sox-2, NANOG mantengono ES in uno stato proliferativo e impediscono il differenziamento Telomerasi Induzione alla proliferazione o al differenziamento Fase S del ciclo cellulare predominante. Mancanza del checkpoint in G1. Non è richiesto uno stimolo esterno per iniziare la sintesi del DNA ( vedi cellule somatiche differenziate)

impediscono il differenziamento Telomerasi Induzione alla proliferazione o al differenziamento Fase S del ciclo cellulare

13 CELLULE STAMINALI ADULTE (ASC) Possono dividersi senza differenziarsi per lunghi periodi di tempo Possono differenziarsi, in seguito ad opportuni stimoli, in cellule cosidette mature aventi specifiche caratteristiche morfologiche e specifiche funzioni Normalmente il differenziamento avviene attraverso cellule progenitrici che sono solo parzialmente differenziate, denominate: committed, in quanto ormai indirizzate ad intraprendere una precisa via differenziativa.

morfologiche e specifiche funzioni Normalmente il differenziamento avviene attraverso cellule progenitrici che sono

14 Una cellula di un organismo adulto per definirsi staminale deve idealmente avere tre caratteristiche essenziali: 1 - Capacità di autorinnovarsi durante tutto l arco di vita di un organismo 2 - Elevata clonogenicità

essenziali: 1 - Capacità di autorinnovarsi durante

15 3 - Capacità di differenziare completamente in tipi cellulari con fenotipo cosidetto maturo, pienamente integrati nei diversi tessuti, con evidenti capacità funzionali. Per fenotipo si intendono tutte le caratteristiche osservabili di una cellula: morfologia, markers di superficie, interazioni con altre cellule e con l ambiente extracellulare, caratteristiche funzionali e metaboliche ( es. secrezione, contrazione, trasmissione sinaptica).

Per fenotipo si intendono tutte le caratteristiche osservabili di una cellula: morfologia, markers di

16 Le cellule staminali adulte sono poco numerose, le loro funzioni principali sono: il mantenimento dell omeostasi cellulare e, se pur limitatamente, la sostituzione di cellule che subiscono danni e muoiono in seguito a patologie varie o semplicemente invecchiano. Popolazione cellulare presente in piccola percentuale rispetto alla totalità delle cellule. Es. cellule satelliti del muscolo scheletrico sono circa il 5%. Nel midollo osseo le cellule staminali emopoietiche sono ancora più rare: 1/ o più.

invecchiano. Popolazione cellulare presente in piccola percentuale rispetto alla totalità delle cellule. Es.

17 Sono sparse nei vari tessuti dell organismo e si comportano diversamente a secondo dell ambiente tissutale in cui sono inserite. Hanno un ciclo cellulare molto lento ma sono molto clonogeniche. Si dividono meno frequentemente della popolazione cellulare intermedia.

18 MORTE CELLULARE S Basso livello di proliferazione Alta clonogenicità TA Ciclo cellulare rapido Bassa clonogenicità TA TA TA TA TA TA TD TD TD TD Proliferazione assente Elevata specificità funzionale

Bassa clonogenicità TA TA TA TA TA TA TD TD TD TD

21 Cellule staminali adulte sono state individuate nei seguenti tessuti: midollo osseo sistema nervoso centrale sangue midollo spinale endotelio muscolo scheletrico epidermide epitelio intestinale cornea retina fegato pancreas tessuto adiposo E evidente che sono presenti in tessuti che derivano da tutti e tre i foglietti embrionali

22 NICCHIA: si può definire come il microambiente tissutale costituito da cellule e componenti extracellulari che sono in grado di alloggiare una o più cellule staminali e di controllarne la capacità di autoreplicarsi e di intraprendere la via del differenziamento.

24 La nicchia orienta le divisioni cellulari, influenzando l orientamento del fuso mitotico. Alcune tra le molecole coinvolte: Dineina-dinactina, PKC-ζ, actina-miosina, integrine, caderine, giunzioni intercellulari.

25 Fattori intrinseci di controllo (intracellulari) Fattori di trascrizione per il controllo dell espressione genica Es. : nell epidermide la β-catenina attiva la trascrizione mediata dai fattori trascrizionali della famiglia Tcf/Lef. E più abbondante nelle cellule staminali che non nella popolazione cellulare di transito. Orologio intracellulare Una volta che la cellula staminale lascia la propria nicchia che cosa determina il numero di divisioni cellulari che compie prima di essere completamente differenziata? Livelli di promotori ed inibitori del ciclo cellulare. Lunghezza dei telomeri. Le cellule staminali hanno un attività telomerasica costitutiva.

26 Fattori esterni di controllo (extracellulari) L insieme dei segnali che intercorrono tra cellule staminali e cellule in via di differenziamento nell ambito della nicchia. Fattori di secrezione : es. TGF-β (differenziamento delle cellule staminali della cresta neurale) e Wnt (differenziamento delle cellule staminali dell epidermide e dell epitelio intestinale). Interazioni tra cellule mediate da proteine integrali di membrana : Es. recettore Notch.

27 Integrine e Matrice extra-cellulare (ECM): Integrina β-1 nell epidermide, altamente espressa nelle cellule staminali. In generale, le integrine hanno la funzione di mantenere la localizzazione delle cellule nei tessuti. Alterazioni nell espressione delle integrine regolano il differenziamento delle cellule staminali presenti in una nicchia.

28 Le proteine della ECM possono modulare l espressione delle integrine e avere quindi un ruolo nel mantenimento della distribuzione delle cellule staminali. ECM può anche modulare la concentrazione locale di fattori di secrezione (es.citochine) a livello di nicchia.

29 Le Cellule staminali pluripotenti indotte, abbreviate comunemente in ipscs (Induced Pluripotent Stem Cells) sono un tipo di cellule staminali pluripotenti, derivate artificialmente da una cellula non-pluripotente, tipicamente una cellula somatica adulta. Si pensa che le cellule staminali pluripotenti indotte abbiano molte proprietà in comune con le ES, come l' espressione di certi geni e proteine, schemi di metilazione della cromatina,, formazione di teratomi, potenziale proliferativo e differenziativo. Comunque, la relazione con le cellule staminali pluripotenti di derivazione embrionale è ancora oggetto di ricerca.

30 Le ipscs si ottengono tipicamente per trasfezione di particolari geni associati alle staminali, all' interno di cellule somatiche, come i fibroblasti. La trasfezione, prevede l utilizzo di vettori virali, come i retrovirus. I geni trasfettati includono regolatori trascrizionali: Oct- 3/4 e Sox2. Dopo 3/4 settimane, piccoli gruppi di cellule trasfettate cominciano a diventare morfologicamente e biochimicamentesimiliallestaminalipluripotenti(es).

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