LA GESTIONE DEL BAMBINO CON TESTICOLO RITENUTO: DALLA PRATICA CLINICA ALL APPLICAZIONE DELLE LINEE GUIDA RAPPORTO FINALE.

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1 LA GESTIONE DEL BAMBINO CON TESTICOLO RITENUTO: DALLA PRATICA CLINICA ALL APPLICAZIONE DELLE LINEE GUIDA RAPPORTO FINALE Settembre 2009 A cura di: Associazione Culturale Pediatri Clinica Pediatrica e Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste Clinica Pediatrica, Università di Chieti 1

2 SOMMARIO Pag 1. RAZIONALE DELLO STUDIO 3 2. OBIETTIVI MATERIALI E METODI GRUPPO DI LAVORO COORDINAMENTO DELLO STUDIO BIBLIOGRAFIA.. 6 Appendice 1, 2, RISULTATI 7.1 CARATTERISTICHE DEI PEDIATRI CARATTERISTICHE DEI BAMBINI CON CRIPTORCHIDISMO MISURE DI ESITO Dati complessivi Terapia ormonale ed età media della chirurgia per Regione Analisi di tutta la popolazione arruolata Analisi della popolazione con vero testicolo ritenuto Analisi della popolazione con testicolo retrattile MESSAGGI CHIAVE GRUPPO DI COORDINAMENTO E PEDIATRI PARTECIPANTI 23 2

3 1. RAZIONALE DELLO STUDIO Il testicolo ritenuto (testicolo criptorchide) è presente alla nascita in percentuali variabili dal 2% all 8% (1) (Appendice 1); in Italia la stima della prevalenza è del 3,5% (2). Il suo trattamento ottimale è stato oggetto di dibattito per decenni. La difficoltà nel raggiungere un consenso nella comunità scientifica dipende in gran parte dall avere un lungo follow-up dalla diagnosi (e trattamento) nel neonato o nella prima infanzia, sino al raggiungimento della piena funzione testicolare in età adulta. Tuttavia negli ultimi anni, grazie soprattutto a ricerche eseguite nei Paesi del Nord Europa, sono disponibili sufficienti informazioni che hanno permesso conclusioni (anche se preliminari) su molte di queste controversie. Recentemente su Acta Paediatrica sono stati pubblicati degli articoli di revisione della letteratura sull argomento (3-5) ed un Consenso sul trattamento del testicolo ritenuto stilato da un gruppo di clinici e ricercatori provenienti da cinque Paesi nordici (Danimarca, Finlandia, Islanda, Norvegia e Svezia) sulla base delle evidenze fino ad ora disponibili (6). La Consensus è stata pubblicata recentemente nella versione italiana riadattata sulla rivista Medico e Bambino (7). Le raccomandazioni riportate nella Consensus, su quando e come trattare il testicolo ritenuto, sono importanti per poter prevenire le conseguenze in età adulta di una mancata discesa testicolare, quali l azoospermia o oligospermia (3,8), l insufficienza endocrina (9,10) e la possibile degenerazione tumorale del testicolo ritenuto (11-13) (Appendice 2). Le raccomandazioni che sono state formulate possono essere così riassunte: a) non viene raccomandata nella stragrande maggioranza dei casi di testicolo ritenuto la terapia ormonale (con hcg e/o LHRH), per gli scarsi risultati immediati e per i possibili eventi avversi a lungo termine sulla spermatogenesi (Appendice 3) b) l intervento di orchidopessi viene consigliato nei casi di testicolo ritenuto non palpabile o palpabile dopo i sei mesi ma che non rimane una volta riposizionato nello scroto, fra il 6 ed il 12 mese di vita o alla diagnosi se questa avviene dopo l anno di età; c) l orchidopessi, prima dei 12 mesi, dovrebbe essere eseguita esclusivamente in centri dotati di una struttura di chirurgia pediatrica o urologia pediatrica e che dispongano di anestesisti pediatri. Alle stesse raccomandazioni sono giunte le linee guida pubblicate da chirurghi svizzeri, basate sempre sulle evidenze prodotte dalla revisione della letteratura (14). A fronte di queste recenti raccomandazioni, le pratiche attuali sulla gestione del testicolo ritenuto risultano essere, almeno in Italia, poco conosciute e verosimilmente molto eterogenee. In uno studio osservazionale (15) condotto negli Stati Uniti l età media all orchidopessi è risultata essere di 4 anni. In Inghilterra tra il 1997 e il 2005, la proporzione dei bambini al di sotto dei 2 anni sottoposti ad intervento di orchidopessi è aumentata di molto poco, dal 15.8% al 28.5% (16). Il pediatra di famiglia (PdF) riveste un ruolo importante nella gestione del bambino criptorchide, in quanto è responsabile della diagnosi corretta, del follow-up e dell invio al chirurgo pediatra nei tempi opportuni. Tenendo in considerazione la rilevanza del problema relativo al trattamento del testicolo ritenuto in merito non solo sulle possibili complicanze in età adulta, ma anche sugli aspetti organizzativi (poco conosciuti) della 3

4 gestione nella realtà italiana, abbiamo ritenuto opportuno eseguire, nell ambito della pediatria di famiglia, uno studio osservazionale retrospettivo che, nella I fase, documenti su una coorte di bambini con testicolo ritenuto le scelte terapeutiche che sono state adottate (uso/non uso della terapia ormonale, tempi dell intervento di orchidopessi). Sulla base dei risultati ottenuti, nel caso in cui si evidenzi una distanza rispetto alle indicazioni riportate dalla Consensus, si provvederà a valutare prospetticamente l impatto della diffusione delle raccomandazioni sui nuovi casi osservati con testicolo ritenuto. 2. OBIETTIVI I fase dello studio: descrivere la gestione del testicolo ritenuto nella realtà italiana, prima dell uscita della Consensus valutando quelli che sono i punti fermi stabiliti dalle stesse (vedi introduzione): Primari - frequenza di uso della terapia ormonale - età media all orchidopessi - frequenza di utilizzo di centri di chirurgia pediatrica per l intervento di orchidopessi Secondari - prevalenza del criptorchidismo nella popolazione pediatrica italiana II fase dello studio: nel caso in cui si evidenzi una difformità di comportamento rispetto alle indicazioni riportate dalla Consensus, rivalutare prospetticamente la gestione del testicolo ritenuto dopo la diffusione della stessa, al fine di definirne la loro applicabilità. 3. MATERIALI E METODI Lo studio è descrittivo e multicentrico e ha richiesto la partecipazione dei PdF appartenenti alla rete dell Associazione Culturale Pediatri (ACP). Il progetto di lavoro è stato presentato a ciascun referente dei Gruppi dell ACP in una riunione operativa. Il protocollo di lavoro è stato inviato a tutti i partecipanti allo studio con discussione in ogni singola realtà territoriale. Sono stati reclutati tutti i bambini con la diagnosi di criptorchidismo (vedi definizioni) osservati presso l ambulatorio del PdF appartenenti alla rete. Per ciascun bambino con la diagnosi di testicolo ritenuto è stata compilata una apposita scheda di rilevazione. Lo studio prevede tre fasi: 1) una fase preliminare di studio pilota condotto dal gruppo di PdF dell ACP di Asolo per la validazione della scheda di rilevazione dati; 2) una Ia fase di sorveglianza retrospettiva sulle modalità di gestione dei casi di criptorchidismo, prima della pubblicazione della Consensus; 3) una IIa fase che rilevi, in caso di difformità della gestione del criptorchidismo dalle indicazioni riportate dalla Consensus, l implementazione in ciascuna realtà territoriale delle indicazioni riportate nella Consensus e la sua verifica prospettica di applicabilità sui nuovi nati con la diagnosi di criptorchidismo. 4

5 3a. Criteri di inclusione. Sono stati inclusi nella Ia fase dello studio tutti i bambini nati fra il 1 gennaio 2004 ed il 1 gennaio 2006 con la diagnosi di testicolo ritenuto (vedi definizioni). Al momento della rilevazione (inizio 2008) i bambini avevano una età compresa fra i 2 e 4 anni di età. 3b. Scheda di valutazione. Per ogni bambino con testicolo ritenuto è stata completata una scheda di rilevazione dati con l indicazione di informazioni riguardanti il PdF partecipante allo studio e il bambino che ha avuto, durante il periodo di sorveglianza considerato, la diagnosi di criptorchidismo ( Le schede sono state compilate su supporto informatico on-line 3c. Variabili di esito La variabile di esito primaria riguarda la definizione delle modalità di gestione dei bambini con testicolo criptorchide, in merito a uso/non uso della terapia ormonale, tempi dell eventuale intervento di orchidopessi, sede in cui l intervento è stato eseguito (uso di un centro di chirurgia pediatrica o meno). Le variabili di esito secondarie sono: - la stima della prevalenza di bambini con criptorchidismo nella popolazione di studio - età media alla diagnosi di criptorchidismo - descrizione delle caratteristiche cliniche della popolazione di studio rispetto al criptorchidismo (mono o bilateralità, posizione del testicolo i.e. sovrascrotale, in ascensore) - prevalenza riferita di successo/fallimento della terapia ormonale - eventuali complicanze dell intervento chirurgico 3d. Definizioni Testicolo sovrascrotale: testicolo non palpabile a livello della borsa scrotale o palpabile a livello inguinale Testicolo retrattile o in ascensore: testicolo palpabile in sede sovrascrotale, che tramite manovre di palpazione può essere riposizionato nello scroto e che vi rimane dopo tale riposizionamento Testicolo ritenuto o criptorchidismo: testicolo non palpabile a livello della borsa scrotale (i.e. testicolo sovrascrotale) o testicolo palpabile in sede sovrascrotale che, dopo i sei mesi di vita, non rimane una volta riposizionato nello scroto. 4. GRUPPO DI LAVORO Lo studio è stato realizzato nell ambito della rete di PdF dell Associazione Culturale Pediatri (ACP), formata da circa 1500 pediatri distribuiti in tutte le regioni italiane. Per maggiori informazioni sulla rete dei PdF appartenenti all ACP vedasi il seguente link: La partecipazione allo studio era aperta anche a PdF non aderenti formalmente all ACP. 5

6 5. COORDINAMENTO DELLO STUDIO Lo studio ha avuto come sede di coordinamento l IRCCS Burlo Garofolo di Trieste, garante della validazione delle schede inviate, dell analisi dei dati, della stesura di rapporti informativi sui dati dello studio e, insieme al Comitato Scientifico, della scrittura di articoli con carattere divulgativo e scientifico. La scheda di rilevazione on-line è stata curata dalla Segreteria scientifica dell ACP. 6. BIBLIOGRAFIA 1. Virtanen HE, Bjerknes R, Cortes D, et al. Cryptorchidism: classification, prevalence and long-term consequences. Acta Paediatr 2007;96(5): Ghirri P, Ciulli C, Vuerich M, et al. Incidence at birth and natural history of cryptorchidism: a study of 10,730 consecutive male infants. J Endocrinol Invest 2002;25(8): Virtanen HE, Cortes D, Rajpert-De Meyts E, et al. Development and descent of the testis in relation to cryptorchidism. Acta Paediatr 2007;96(5): Thorsson AV, Christiansen P, Ritzén M. Efficacy and safety of hormonal treatment of cryptorchidism: current state of the art. Acta Paediatr 2007;96(5): Thorup J, Haugen S, Kollin C, et al. Surgical treatment of undescended testes. Acta Paediatr 2007;96(5): Ritzén EM, Bergh A, Bjerknes R, et al Nordic consensus on treatment of undescended testes. Acta Paediatr 2007;96(5): Conte E, Chiarelli F. Il trattamento dei testicoli ritenuti. Medico e Bambino 2007;26: Lee PA. Fertility after cryptorchidism: epidemiology and other outcome studies. Urology 2005;66: Lee PA, Coughlin MT. Leydig cell function after cryptorchidism: evidence of the beneficial result of early surgery. J Urol 2002;167: Andersson AM, Jørgensen N, Frydelund-Larsen L, Rajpert-De Meyts E, Skakkebaek NE. Impaired Leydig cell function in infertile men: a study of 357 idiopathic infertile men and 318 proven fertile controls. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Giwercman A, Bruun E, Frimodt-Møller C, Skakkebaek NE. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes of men with a history of cryptorchidism. J Urol. 1989;42(4): : discussion Møller H. Epidemiological studies of testicular germ cell cancer. Thames Cancer Registry, Thesis, King s College London, Dieckmann KP, Pichlmeier U. Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors. World J Urol. 2004;22(1): Gapany C, Frey P, Cachat F, et al Management of cryptorchidism in children: guidelines. Swiss Med Wkly. 2008;138(33-34): Barthold JS, González R. The epidemiology of congenital cryptorchidism, testicular ascent and orchiopexy. J Urol. 2003;170(6 Pt 1): McCabe JE, Kenny SE. Orchidopexy for undescended testis in England: is it evidence based? J Pediatr Surg. 2008;43(2):

7 Appendice 1 Prevalenza del criptorchidismo in bambini nati a termine e/o con peso alla nascita 2500 g e neonati in studi di coorte Referenza Periodo dello studio Paese Numero di bambini esaminati alla nascita Criptorchidismo congenito % Nascita 3 mesi 1 anno Buemann Danimarca 2305 (BW > 2500g) 1.8 Scorer s Regno Unito 3312 (BW > 2500g) John Radcliffe Regno Unito 7032 (BW 2500g) Berkowitz USA 6360 (BW 2500g) 6204 (GA 37 sett.) Thong Malesia 882 (BW 2500g) 898 (GA 37 sett.) * Preiksa Lituania 1135 (BW 2500g) 1110 (GA 37 sett.) * 1.3* Ghirri Italia 9438 (BW 2500g) 9343 (GA 37 sett.) * Boisen Danimarca 1006 (BW 2500g) (GA 37 sett.) Finlandia 1426 (BW 2500g) 1394 (GA 37 sett.) BW: peso alla nascita, GA: età gestazionale * basato sul numero di casi esaminati

8 Appendice 2 Rischi del testicolo ritenuto Conta spermatica La conseguenza principale di una mancata discesa testicolare è rappresentata da una inadeguata spermatogenesi. Solitamente un criptorchidismo bilaterale non trattato è causa di infertilità (azoospermia). È dimostrato, invece, che un criptorchisimo monolaterale trattato non è associato a infertilità, sebbene tali pazienti possano presentare un alterata conta spermatica (oligospermia). - Criptorchidismo bilaterale persistente azoospermia dopo orchidopessi: 24-32% conta spermatica normale (> /mL) - Criptorchidismo unilaterale persistente 41-58% conta spermatica normale dopo orchidopessi: 68-74% conta spermatica normale (nessuna riduzione del tasso di paternità) Taskinen S, et al. Early treatment of cryptorchidism, semen quality and testicular endocrinology. J Urol 1996; 156: Thorsson AV, et al.. Efficacy and safety of hormonal treatment of cryptorchidism: current state of art. Acta Pediatr 2007;96: La qualità del liquido seminale in età adulta è condizionata dall età di esecuzione dell orchidopessi, in quanto la perdita di cellule germinali è maggiormente pronunciata quanto più tardivo è l intervento chirurgico. Orchidopessi tra 10 m- 4 aa in criptorchidismo bilaterale 50-93% conta spermatica normale Orchidopessi tra 4-14 anni in criptorchidismo bilaterale 9-51% conta spermatica normale Orchidopessi tra 10 m-6 aa in criptorchidismo unilaterale 68-81% conta spermatica normale Orchidopessi tra 9-12 aa in criptorchidismo unilaterale 61-80% conta spermatica normale Ormoni sessuali Una alterazione della spermatogenesi nell adulto può essere dimostrata da elevati livelli di FSH e bassi livelli di inibina B. Pare che ci sia anche una compromissione delle cellule di Leydig (sebbene non sia ancora chiaro). Storia di criptorchidismo bassi livelli di inibina B e alti livelli di FSH (marker della funzionalità delle cellule del Sertoli infertilità) Andersson AM, et al. Serum inhibin B and follicle-stimulating hormone levels as tools in the evaluation of infertile men: significance of adequate reference values from proven fertile men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Orchidopessi tardiva effetto avverso anche sulle cellule di Leydig Lee PA, et al Leydig cell function after cryptorchidism: evidence of the beneficial result of early surgery. J Urol 2002; 167: Orchidopessi prima dei 2 anni livelli più alti di inibina B Coughlin MT, et al. Age at unilateral orchiopexy: effect on hormone levels and sperm count in adulthood. Urol 1999; 162: Cancro testicolare Il criptorchidismo è associato con un aumento di 4-5 volte del rischio di carcinoma testicolare. La questione del cancro riassume la questione del testicolo ritenuto come di un organo costituzionalmente displasico, danneggiato ulteriormente dall effetto ritenzione. il 5% dei casi di cancro al testicolo è attribuibile a pregresso criptorchidismo Møller H. Epidemiological studies of testicular germ cell cancer. Thames Cancer Registry, Thesis, King s College London il rischio relativo di tumore nei criptorchidi operati è uguale a 2,23; nei criptorchidi non operati o operati dopo 15 anni è 5,40 Petterson A, et al, Age of surgery of undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med 2007; 356: il rischio in caso di criptorchidismo bilaterale è maggiore rispetto all unilaterale Møller H. Epidemiological studies of testicular germ cell cancer. Thames Cancer Registry, Thesis, King s College London nel criptorchidismo unilaterale la maggior parte dei tumori interessa il testicolo affetto, ma nell 8-15% dei casi riguarda il testicolo controlaterale Giwercman A, et al. Testicular cancer risk in boys with maldescended testis: a cohort study. J Urol 1987; 138: ) 8

9 Appendice 3 il criptorchidismo operato precocemente o la discesa spontanea non sono associati con un rischio maggiore di cancro testicolare Møller H. Epidemiological studies of testicular germ cell cancer. Thames Cancer Registry, Thesis, King s College London Herrinton LJ, et al. Management of cryptorchism and risk of testicular cancer. Am J Epidemiol 2003; 157: Pottern LM, et al. Testicular cancer risk among young men: role of cryptorchidism and inguinal hernia. J Natl Cancer Inst 1985; 74: i gonociti neonatali si trasformano in spermatogoni di tipo A a 3-12 mesi, e questo step è interrotto nei testicoli ritenuti fenotipo comune con le cellule del carcinoma testicolare in situ (CIS) degenerazione temperatura-dipendente lo sviluppo della neoplasia si ha nell età giovane-adulta quando le cellule CIS cominciano a proliferrare rapidamente dopo lo sviluppo puberale la prevalenza di CIS in maschi adulti con storia di criptorchidismo è del 2.9% ( ) Rørth M, et al. Carcinoma in situ in the testis. Scand J Urol Nephrol 2000; 34 (Suppl 205): Eventi avversi a lungo termine della terapia ormonale L efficacia complessiva riportata per il trattamento con hcg o LHRH è di circa il 20%, ma la percentuale si riduce se i testicoli retrattili vengono esclusi dalla casistica. Inoltre l efficacia sembra dipendere dalla posizione iniziale dei testicoli: più bassa è la posizione del testicolo e maggiore è la percentuale di discesa testicolare. Tuttavia, dopo il trattamento ormonale fino al 25% dei testicoli trattati con terapia ormonale torna in posizione soprascrotale successivamente. Sembrerebbe che il trattamento ormonale associato al trattamento chirurgico possa migliorare la conta spermatica, ma questi dati devono essere confermati. Il problema prinicipale, però, resta quello degli eventi avversi correlati alla terapia ormonale. Generalmente si considerava che gli effetti collaterali del trattamento ormonale fossero pochi e transitori (erezioni, crescita del pene, peli pubici, dolore nella regione genitale e nel sito di iniezione, disturbi comportamentali), ma è stato dimostrato che: il trattamento con hcg prima dell orchidopessi in ragazzi prepuberi induce cambiamenti apoptotici nelle cellule germinali e cambiamenti infiammatori nei testicoli, non visibili in chi viene sottoposto a chirurgia direttamente senza trattamento con hcg. Heiskanen P, et al. Apoptotic cell death in the normal and cryptorchid human testis: the effect of human chorionic gonadotropin on testicular cell survival. Pediatr Res 1996; 40: Kaleva M. Cryptorchidism: an indicator of testicular dysgenesis? Cell Tissue Res 2005; 322: Il trattamento con hcg è seguito da un aumento nell apoptosi delle cellule germinali; il grado di apoptosi è inversamente proporzionale al volume testicolare e direttamente proporzionale ai livelli sierici di FSH 20 anni dopo la terapia, nell età adulta Dunkel L, et al Germ cell apoptosis after treatment of cryptorchidism with human chorionic gonadotropin is associated with impaired reproductive function in the adult. J Clin Invest 1997; 100: Il trattamento con hcg o GnRH in bambini tra 1 e 3 anni riduce il numero di cellule germinali, se comparato con chi viene sottoposto alla sola terapia chirurgica Cortes D, et al. Hormonal treatment may harm the germ cells in 1 to 3-year-old boys with cryptorchidism. J Urol 2000; 163: Recentemente in uno studio caso-controllo è stato segnalato che la terapia con hcg causa un significativo aumento della massa del ventricolo sx dovuto agli alti livelli di testosterone Pirgon O et al. Treatment with human chorionic gonadotropin induces left ventricular mass in cryptorchid boys. J Pediatr Endocrinol Metab. 2009;22(5): Gli effetti collaterali del trattamento ormonale possono essere dipendenti dall età, manifestandosi più frequentemente nei bambini di 1-3 anni. 9

10 7. RISULTATI DELLO STUDIO 7.1 Caratteristiche dei pediatri Hanno aderito al protocollo di ricerca 162 pediatri di famiglia (PdF), di cui 140 (86%) hanno effettivamente partecipato alla rilevazione. Il numero medio di assistiti per pediatra è pari a 895 (DS 148). Il 63% è di sesso femminile. La provenienza per gruppo ACP e per Regione è descritta nelle Figure 1 e 2. Figura 1. Numero di pediatri aderenti per gruppo ACP di appartenenza Figura 2. Numero di pediatri aderenti per Regione Gruppo ACP ACP ASOLO ACP CAGLIARI ACP CAMPANIA ACP CENTRO SICILIA ACP DEL SALENTO ACP FERRARA ACP J. DA PONTE ACP L. CORNER ACP LAZIO ACP MARCHE ACP MILANO ACP MOLISE ACP OVEST ACP PUGLIA BASILICAT ACP ROMAGNA ACP STRETTO CALABRIA ACP STRETTO MESSINA ACP TRINACRIA ACP UMBRIA ACP VERSILIA APCP VERONA APeL ARP VICENZA Pediatri singoli REGIONE ABRUZZO BASILICATA CALABRIA CAMPANIA EMILIA ROMAGNA FRIULI V.G. LAZIO LIGURIA LOMBARDIA MARCHE MOLISE PIEMONTE PUGLIA SARDEGNA SICILIA TOSCANA UMBRIA VENETO Numero pediatri partecipanti Numero pediatri partecipanti 83/140 pediatri (59%) seguivano soggetti con testicolo ritenuto nel periodo definito dal protocollo di ricerca, per un totale di 177 bambini reclutati. Il 45% dei pediatri (n=38) aveva in carico nel periodo di osservazione 1 caso, il 28% (n=23) 2 casi, il 16% (n=13) 3 casi, e l'11% (n=9) 4 o più casi (Figura 3). 10

11 Figura 3. Distribuzione dei pediatri per numero di bambini seguiti con criptorchidismo 11% 16% 45% 28% 1 caso 2 casi 3 casi 4 o più casi Dopo l'esclusione di 3 casi per non rispondenza ai criteri di inclusione (data di nascita > ) e di 5 casi a risoluzione spontanea nei primi 6 mesi di vita e quindi non rientranti nella definizione di criptorchidismo, sono stati considerati per l'analisi finale i dati relativi a 169 bambini Caratteristiche dei bambini con criptorchidismo (n=169) Il peso medio alla nascita di 169 soggetti considerati all'analisi finale era di 3248 g (DS 609), l'età gestazionale media di 39 settimane (DS 2,1), con l'85% dei soggetti nati tra 37 e 41 settimane, il 14% di 36 settimane o meno e l'1% di 42 settimane o più. Il 5% della madri era fumatrice in gravidanza; il 2% aveva presentato diabete in gravidanza. Va segnalato che per queste due ultime variabili il dato non era conosciuto dal pediatra rispettivamente nel 12 e nel 4% dei casi. In Tabella 1 vengono presentate le principali caratteristiche cliniche dei soggetti arruolati rispetto alla patologia oggetto dello studio. 11

12 Età media alla diagnosi in anni (dm=1) 0,8 (DS 1,1, range 0-4,4) Tabella 1 Età alla diagnosi, categorie: - < 6 mesi - tra 6 e 11 mesi - tra 12 e 23 mesi - 24 mesi o più - soggetti con diagnosi alla nascita - dato non conosciuto dal pediatra Criptorchidismo - destro - sinistro - bilaterale Esame obiettivo al momento della diagnosi (dm=1) - Testicolo soprascrotale inguinale - Testicolo soprascrotale non palpabile - Testicolo retrattile Presenza di patologie o sindromi associate 104 (62%) 19 (11%) 21 (13%) 24 (14%) 95 (56%) 14 (8%) 62 (37%) 62 (37%) 45 (26%) 72 (43%) 55 (33%) 41 (24%) 27 (16%) (vedi tabella successiva per dettaglio) Età media all'ultimo follow up in anni (dm=6) 3 (DS 1,1, range 0,4-5,2) dm=numero di soggetti con dati mancanti Il dettaglio delle sindromi e delle patologie clinicamente rilevanti associate (dato specificato in=16/27 casi) è riportato nella Tabella 2 Tabella 2 Patologia associata Frequenza Ipospadia 2 Sindrome di Down 1 Distrofia muscolare congenita 1 Associazione VACTER 1 Sindrome di Costello 1 Sindrome dotto Muller persistente 1 Cisti orletto pupillare bilaterale 1 Deformità delle dita dei piedi 1 Difetto interventricolare 1 Idrocefalo congenito derivato 1 Microcefalia, encefalopatia di ndd 1 Mielomeningocele 1 Pineal pits e idrocele bilaterale 1 Reflusso vescico uretereale e ectasia pelvi bilaterale 1 Valvola aortica bicuspide con lembi displasici 1 12

13 Criptorchidismo bilaterale era presente in 11/27 casi (41%) in cui il pediatra ha segnalato la presenza di sindrome o di patologia clinicamente rilevante associata, e in 9/16 casi (56%) in cui era riportato il dettaglio della sindrome o patologia associata (rispetto al 26% della popolazione generale) 7.3. MISURE DI ESITO Dati complessivi Nella Tabella 3 sono riportati i principali dati di esito. Viene descritta in particolare la percentuale dei bambini che ha avuto una risoluzione spontanea del problema (discesa del testicolo), l utilizzo della terapia ormonale (variabile di esito primaria) e la percentuale di quelli che hanno avuto successivamente una discesa del testicolo, il numero dei bambini sottoposti ad intervento chirurgico e l età dell intervento (variabile di esito primaria). Risoluzione spontanea - Età media della risoluzione spontanea in anni - Età di risoluzione spontanea, categorie: tra 6 e 11 mesi completi tra 12 e 23 mesi completi 24 mesi o più Trattamento ormonale pre-chirurgia - hcg - LHRH Età media all'inizio di terapia ormonale in anni (dm=1) - Età media all'inizio di hcg in anni (dm=1) - Età media all'inizio di LHRH (anni) Discesa del testicolo dopo trattamento ormonale - nei soggetti con criptorchidismo vero - nei soggetti con testicolo retrattile - età media in 8 soggetti con risoluzione in anni Trattamento chirurgico - Età media alla chirurgia in anni (dm=1) - Età alla chirurgia, categorie (dm=1): < 6 mesi tra 6 e 11 mesi completi tra 12 e 23 mesi completi 24 mesi o più - Realizzato presso una chirurgia pediatrica - Realizzato nella regione di residenza (dm=4) - Trattamento chirurgico in programma Esito della chirurgia - Testicolo disceso - Necessità di secondo intervento - Anorchia e posizionamento di protesi - Esito non chiaro/non specificato 27/169 (16%) 2,1 (DS 1, range 0,5-3,9) 6 (22%) 8 (30%) 13 (48%) 33/169 (20%) 18/33 (55%) 15/33 (45%) 1,8 (DS 1, range 0,5-4,2) 2,1 (DS 1, range 0,5-4,2) 1,5 (DS 1, range 0,5-3,5) 8/32 (25%)* 7/28 (25%) 1/4 (25%) 2,8 (DS 1, range 1,1-4,2) 99/167 (59%)** 1,9 (DS 0,9, range 0,1-4,7) 3 (3%) 10 (10%) 49 (50%) 36 (37%) 88/99 (89%) 83/95 (87%) 11/167 (7%) 90/99 (91%) 3/99 (2%) 1/99 (1%) 5/99 (5%) 13

14 Trattamento ormonale post-chirurgia - hcg - LHRH * 1 soggetto perso al follow up dal pediatra dopo avvio al trattamento ** 1 soggetto perso al follow up dopo avvio alla chirurgia 17 soggetti dopo trattamento ormonale; 82 sottoposti a chirurgia in prima battuta Tabella Utilizzo della terapia ormonale ed età media della chirurgia per Regione 11/167 (7%) 10/11 (91%) 1/11 (9%) Sono stati analizzati i dati delle 5 regioni con il maggior numero di bambini arruolati in modo da consentire una valutazione comparativa dei dati, in riferimento all utilizzo della terapia ormonale (Tabella 4) e all età media alla chirurgia (sia come primo intervento, che in generale) (Tabella 5 e 6) Tabella 4. Terapia ormonale utilizzata per Regione Regione Numero di soggetti Utilizzo di terapia ormonale Non utilizzo di terapia ormonale Friuli-Venezia Giulia 16 2 (12,5%) 14 (87,5%) Lombardia 26 7 (26,9%) 19 (73,1%) Sicilia 22 8 (36,4%) 14 (63,6%) Umbria 18 8 (44,4%) 10 (55,6%) Veneto 38 9 (23,7%) 29 (76,3%) Tabella 5. Età media della chirurgia per Regione in tutti i soggetti sottoposti all'intervento Regione Numero Media in anni DS Range di soggetti Friuli-Venezia Giulia 13 1,76 0,60 1,0-3,1 Lombardia 15 1,77 0,88 0,7-3,6 Sicilia 7 2,08 0,55 1,3-3,1 Umbria 8 2,09 1,48 0,1-4,2 Veneto 24 2,13 0,98 0,7-4,2 Tabella 6. Età media della chirurgia per Regione nei soggetti sottoposti all'intervento in prima battuta Regione Numero Media in anni DS Range di soggetti Friuli-Venezia Giulia 12 1,65 0,47 1,0-2,3 Lombardia 10 1,80 0,96 0,7-3,6 Sicilia 3 1,80 0,41 1,3-2,1 Umbria 5 2,00 1,87 0,1-4,2 Veneto 23 2,12 1,00 0,7-4,2 14

15 Analisi di tutta la popolazione arruolata (Flow chart 1) 177 bambini inseriti in DB bambini 3 esclusi per non rispondenza ai criteri di inclusione (data di nascita > ); 5 esclusi per risoluzione spontanea nei primi 6 mesi di vita 27 risoluzione spontanea 14 retrattile 7 soprascrotale inguinale 6 soprascrotale non palpabile 1 perso al follow up 18 HCG 15 LHRH 33 terapia ormonale prechirurgica 1 perso al follow up 82 chirurgia 8 chirurgia in programma 18 NO chirurgia in attesa 8 testicolo disceso (6 con HCG) 24 testicolo non disceso 74 testicolo disceso 5 altro 3 necessità di 2 intervento 17 chirurgia 3 chirurgia in programma 4 in attesa 9 terapia ormonale postchirurgia 1 terapia ormonale postchirurgia 16 testicolo disceso 1 altro 1 terapia ormonale postchirurgia 15

16 Quindi: - In 27/169 bambini considerati per l'analisi (16%) vi è stata una discesa spontanea del testicolo ritenuto, senza necessità di intervento (età media 2,1 anni, DS 1, range 0,5-3,9 anni) - I restanti 142 soggetti (84%) hanno avuto la seguente storia: a. Terapia ormonale in prima battuta: E stata eseguita in 33 casi (20% se riferita a tutta la popolazione (n=169); 23% se riferita alla popolazione che non ha avuto una discesa spontanea (n=142)), di cui 18 trattati con HCG (età media 2,1 anni, DS 1, range 0,5-4,2 anni) e 15 trattati con LHRH (età media 1,5 anni, DS 1, range 0,5-3,5 anni). 1 soggetto è stato perso al follow up dopo l'avvio della terapia ormonale. Il trattamento ha portato a risoluzione del problema in 8/32 casi (25%), di cui 6/17 (35%) trattati con HCG e 2/15 (13%) trattati con LHRH. b. Chirurgia in prima battuta: 1 soggetto è stato perso al follow up dopo essere stato avviato alla chirurgia. 82 soggetti sono stati sottoposti a chirurgia senza ricevere un precedente trattamento ormonale. L età media dell intervento è stata di 1,9 anni (DS 1, range 0,1-4,7 anni; dm=1). Solo 11/81 soggetti (14%) sono stati sottoposti a chirurgia entro il primo anno di vita (<1 anno). In 74 casi la chirurgia ha portato a risoluzione del problema, in 3 casi è stato necessario un secondo intervento, in 1 caso l'intervento ha rilevato anorchia e in 4 casi l'esito non era chiaramente riportato. 8 bambini risultano avere la chirurgia programmata c. Chirurgia dopo tentativo con terapia ormonale: Tra i 24 casi che non hanno risolto il problema dopo terapia ormonale in prima battuta, 17 sono stati sottoposti a successivo intervento chirurgico (età media 2 anni, DS 0,8, range 0,7-3,1 anni) con discesa del testicolo in 16 casi, 3 hanno l'intervento programmato, 4 sono stati definiti in attesa. 2/17 bambini (12%) sono stati sottoposti a chirurgia nel primo anno di vita (<1 anno) d. Attesa: 18 soggetti non risultano aver ricevuto alcun trattamento al momento della rilevazione (età media di follow up 3,7 anni, DS 1, range 1,7-5,2 anni). 16

17 Summary point Complessivamente sono stati sottoposti a trattamento con ormoni 43 bambini/169 (25%), di cui 32 solo pre-chirurgia, 10 solo post-chirurgia e 1 sia pre che post-chirurgia L età media dell intervento è stata di 21 mesi. Solo il 14% dei bambini è stato sottoposto a chirurgia entro il primo anno di vita (<1 anno), secondo quelle che sono le correnti raccomandazioni. Il 37% dei bambini ha eseguito l intervento oltre i 2 anni di età Sembra esserci una certa variabilità tra le regioni in merito all utilizzo della terapia ormonale ed all età media in cui viene eseguito l intervento di orchidopessi Nell 89% dei casi l intervento di orchidopessi è stato realizzato presso un centro di chirurgia pediatrica Nell 87% dei casi in un centro chirurgico della regione

18 Analisi della popolazione con vero testicolo ritenuto (testicolo soprascrotale inguinale o soprascrotale non palpabile) (Flow chart 2) risoluzione spontanea 114 bambini 29 terapia ormonale prechirurgica 16 HCG 13 LHRH 72 chirurgia 5 chirurgia in programma 8 NO chirurgia in attesa 1 perso al follow up 7 testicolo disceso (5 con HCG) 21 testicolo non disceso 65 testicolo disceso 5 altro 2 necessità di 2 intervento 16 chirurgia 2 chirurgia in programma 3 in attesa 9 terapia ormonale postchirurgia 1 terapia ormonale postchirurgia 15 testicolo disceso 1 altro 1 terapia ormonale postchirurgia 18

19 Quindi: - In 13/127 (10%) bambini con testicolo soprascrotale inguinale o soprascrotale non palpabile, il problema si è risolto spontaneamente e senza necessità di intervento (età media 1,8 anni, DS 0,9, range 0,8-3,4 anni) - I restanti 114 soggetti (90%) hanno presentato la seguente storia: a. Terapia ormonale in prima battuta: 29 casi, di cui 16 trattati con HCG (età media 2 anni, DS 1,1, range 0,5-4,2 anni; dm=1) e 13 trattati con LHRH (età media 1,3 anni, DS 0,9, range 0,5-3,5 anni). 1 soggetto è stato perso al follow up dopo l'avvio della terapia ormonale. Il trattamento ha portato a risoluzione del problema in 7/28 casi (25%), di cui 5/15 (33%) trattati con HCG e 2/13 (15%) trattati con LHRH. b. Chirurgia in prima battuta: 72 soggetti sono stati sottoposti a chirurgia senza ricevere un precedente trattamento ormonale (età media 1,8 anni, DS 1, range 0,1-4,7 anni; dm=1). In 65 casi la chirurgia ha portato a risoluzione del problema, in 2 casi è stato necessario un secondo intervento, in 1 caso l'intervento ha rilevato anorchia e in 4 casi l'esito non era chiaramente riportato. Solo 10/71 soggetti (14%, dm=1) sono stati sottoposti a chirurgia nel primo anno di vita (<1 anno). 5 bambini risultano avere la chirurgia programmata c. Chirurgia dopo tentativo con terapia ormonale: Tra i 21 casi che non hanno risolto il problema dopo terapia ormonale in prima battuta, 16 sono stati sottoposti a successivo intervento chirurgico (età media 2 anni, DS 0,7, range 0,7-3,1 anni) con discesa del testicolo in 15 casi, 2 hanno la chirurgia in programma, 3 sono stati definiti "In attesa". 2/16 bambini (13%) sono stati sottoposti a chirurgia nel primo anno di vita (<1 anno) d. Attesa: 8 soggetti non risultano aver ricevuto alcun trattamento al momento della rilevazione (età media di follow up 3,3 anni, DS 1,2, range 1,7-4,7 anni). 19

20 Analisi della popolazione con testicolo retrattile (Flow chart 3) risoluzione spontanea 27 bambini 2 HCG 2 LHRH 4 terapia ormonale prechirurgica 1 perso al follow up 9 chirurgia 3 chirurgia in programma 10 NO chirurgia in attesa 1 testicolo disceso (con HCG) 3 testicolo non disceso 9 testicolo disceso 1 chirurgia 1 chirurgia in programma 1 in attesa 1 testicolo disceso NB: nelle due flow chart di analisi della popolazione sulla base del tipo di testicolo (criptorchide vero vs retrattile) manca 1 soggetto di cui non abbiamo l'informazione circa l'esame obiettivo (vedi anche tabella "Caratteristiche soggetti analizzati")

21 8. MESSAGGI CHIAVE Cosa conoscevamo sull argomento Esiste molto controversia in letteratura sulle indicazioni in merito al corretto trattamento del bambino affetto da testicolo ritenuto, sia per quanto riguarda l utilizzo o meno della terapia ormonale, sia per quanto riguarda la tempistica dell intervento di orchidopessi Un recente documento di Consenso pubblicato nel 2007, prodotto in 5 Paesi del Nord Europa (e ripreso su molte riviste che si occupano del problema del criptorchidismo) ha come razionale il presupposto che l accordo sull applicabilità, nella pratica, su quando e come trattare il testicolo ritenuto sono importanti per poter prevenire le conseguenze in età adulta, quali l azoospermia o oligospermia, l insufficienza endocrina e la possibile degenerazione tumorale del testicolo ritenuto. Le raccomandazioni prodotte nella Consensus non prevedono nella stragrande maggioranza dei casi di testicolo ritenuto la terapia ormonale; l intervento di orchidopessi viene consigliato fra il 6 ed il 12 mese di vita; l orchidopessi, prima dei 12 mesi, dovrebbe essere eseguita esclusivamente in centri dotati di una struttura di chirurgia o urologia pediatrica e che dispongano di anestesisti pediatri. Non è noto quanto queste raccomandazioni siano adottate nella corrente pratica assistenziale italiana Cosa aggiunge questo lavoro In Italia la terapia ormonale (prevalentemente con gonadotropina corionica) è utilizzata in circa 1 bambino su 4 affetto da criptorchidismo, prevalentemente prima dell intervento chirurgico, con delle percentuali di successo riportate molto simili a quelle che si ricavano dai lavori di metanalisi dei RCT (intorno al 20%). L età media dell intervento è risultata molto più alta (21 mesi) di quella riportata come raccomandazione nel documento di Consenso, mentre solo il 14% dei bambini è stato sottoposto a chirurgia entro il 1 anno di vita. Al contrario il 37% dei bambini ha eseguito l intervento oltre i 2 anni di età Sembra esserci una certa variabilità tra le regioni in merito all utilizzo della terapia ormonale ed all età media in cui viene eseguito l intervento di orchidopessi Nella stragrande maggioranza dei casi l intervento di orchidopessi è stato realizzato presso un centro di chirurgia pediatrica della regione di residenza La trasferibilità delle raccomandazioni nella pratica corrente italiana è una priorità che vede coinvolti i pediatri di famiglia, gli endocrinologi ed i chirurghi pediatri 21

22 9. GRUPPO DI COORDINAMENTO E PEDIATRI PARTECIPANTI ALLO STUDIO Responsabili del Progetto Marchetti Federico 1, Ronfani Luca 1, Piras Gianni 2, Jenny Bua 1, Gianluca Tornese 1, Giacomo Toffol 2 Comitato Scientifico Francesco Chiarelli 3, Michele Gangemi 2, Jurgen Schleef 2, Giorgio Tamburlini 2, Alessandro Ventura 2. 1 Clinica Pediatrica, Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, Dipartimento di Chirurgia, Direzione Scientifica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste; 2 Associazione Culturale Pediatri; 3 Clinica Pediatrica, Università di Chieti Indirizzo per corrispondenza: Federico Marchetti marchetti@burlo.trieste.it; Luca Ronfani: ronfani@burlo.trieste.it Pediatri di famiglia che hanno partecipato allo studio (n=140) ACP Asolo: Bologna Barbara, Callegari Miriana, De Santi Marilena, Dell'Antonia Fabio, Gaiotti Patrizia, Matteoli Giuseppe, Toffol Giacomo, Zini Alessandro, Zuccolo M.Luisa. ACP Cagliari: Cera Melania, Concas Laura, Lixia Giuseppe, Madeddu Elena, Marongiu Francesca, Masala Paola ACP CAMPANIA: Manetti Stefania ACP CENTRO SICILIA: Speciale Sergio ACP DEL SALENTO: Cavallo Rosario, Innocente Maria ACP FERRARA: Cafaro Carla ACP J. DA PONTE: Bonin Patrizia, Scala Renata ACP LAZIO: Coltura Eliana, Falasconi Anna Maria, Marolla Federico, Marolla Luisa, Nardini Paolo, Oliviero Lucia, Rafele Innocenza, Reali Laura, Valente Michele ACP L. CORNER: Frison Ezio, Semenzato Flavio ACP MARCHE: Amadio Carolina, Angelini Paola, Bollettini Stefano, Liberati Marina, Olimpi Laura Maria ACP MILANO: Aimini Elenateresa, Basilico Elena, Biolchini Angela, Cajani Mariarita, Casiraghi Ezio Maria, Clerici Schoeller Mariangela, Corbetta Daniela, Del Bono Gian Piero, Di Francesco Chiara, Di Pietro Maria Elisabetta, Gussoni Carla, Lambiase Roberto, Mantegazza Monica, Narducci Mario, Primi Ambrogina, Rimoldi Rosanna, Rogari Patrizia, Tulipano Carla, Zanetto Federica ACP MOLISE: Zarrilli Sergio ACP OVEST: Garrone Giovanni 22

23 ACP PUGLIA BASILICATA: Abadessa Annagrazia, Dell'Edera Laura, Lisi Vito, Martoccia Michele, Rella Filippo ACP ROMAGNA: Alberti Arturo, Casalboni Rita, Ciambra Roberta, Degi Angeli Mila, Donati Daniela, Faberi Paolo, Faedi Clara Maria, Gorini Stefano, Lucchi Elide, Mazzini Franco, Poggioli Barbara, Stazzoni Antonella ACP STRETTO CALABRIA: Capomolla Domenico, Gurnari Antonio Salvatore, Profiti Vittoria ACP STRETTO MESSINA: Bontempo Francesca, Cambria Rosaria, Cammarota Maria Stella, Conti Nibali Sergio, Crupi Isodiana, Siracusano Maria Francesca ACP TRINACRIA: Aloisio Anna, Amoroso Biagio, Belvedere Letizia, Lo Cascio Antonina, Portera Giuseppe, Primavera Giuseppe, Rinaudo Benedetto ACP UMBRIA: Auriti Leila, Berardi Carla, Bianchi Sandro, Sonaglia Franca ACP J. DA PONTE: Mirella Finco ACP VERSILIA: Neri Patrizia APCP VERONA: Accordini Giorgio, Borghesani Marisa, Brutti Paolo, Gangemi Michele, Lonardi Stella, Martinati Laura, Raimo Francesco, Tommasi Mara, Zanini Silvia APeL: Conforti Giorgio ARP VICENZA: Andreotti Maria Francesca, Fusco Fabrizio, Pasinato Angela, Salvadori Riccardo, Sambugaro Daniela, Spanevello Valter, Stocchero Lorenzo Pediatri singoli: Besoli Giancarlo, Binni Ornella, Brusadin Laura, Budassi Roberto, Canfora Giovanna, Cappellani Elena, Cazzuffi Maria Angela, De Angelis Riccardo, Francano Brenilde, Gaeta Giuliana, Girotto Silvia, Lazzerini Umberto, Lepre Giorgio, Longaretti Alessandra, Lorenzon Maria, Martello Cecilia, Materassi Paola, Mittiga Sergio, Molino Ornella, Muzzolini Carmen, Nicoloso Flavia, Rosi Antonella, Scornavacca Giuseppina, Servello Raffaella, Vivaldi Aldo. 23