IL PARTO PRETERMINE. Ginecologia, 16 aprile 2003 h dott.essa Anna Locatelli sbob. Elisabetta Schiavello

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1 Ginecologia, 16 aprile 2003 h dott.essa Anna Locatelli sbob. Elisabetta Schiavello IL PARTO PRETERMINE Si definisce pp ogni parto che avvenga prima della 37^ settimana completa a partire dal giorno dell'ultima mestruazione. Il limite inferiore è tutto sommato arbitrario perchè è difficile definire il limite che si deve porre fra il concetto di aborto (cioè l'interruzione della gravidanza senza una possibilità di sopravvivenza per il bambino) e di pp, anche perchè non in tutte le realtà assistenziali e sanitarie la sopravvivenza si colloca negli stessi termini, molto dipende anche dalla probabilità che ha il feto di sopravvivere. Possiamo distinguere due categorie di pp: 1) Spontaneo: si verifica perchè il travaglio si scatena in modo inappropriato in una fase della gravidanza che non è il termine. Tenete presente che come non sappiamo ultimamente come e perchè avvenga il meccanismo del parto a termine, così non conosciamo il perchè un parto debba avvenire anticipatamente rispetto al termine; tutto ciò è ancora oggetto di studio. Questo tipo di pp ricopre il 70-80% dei casi. 2) Iatrogeno( indotto): in questo caso è il medico che decide di concludere la gravidanza anticipatamente perchè ci sono dei fattori materni e/o fetali che ne condizionano la prosecuzione. EPIDEMIOLOGIA: E' la maggior causa di mortalità e morbilità neonatale. In particolare rende conto del 75-90% di tutte le morti di neonati non malformati. L'incidenza è, nelle diverse popolazioni, intorno al 10%. Non è, quindi, un evento raro ed è molto rilevante dal punto di vista della salute del nascituro; per questi motivi c'è uno scatenarsi enorme della ricerca sia applicata all'eziologia sia alla terapia. Nonostante ciò l'incidenza è rimasta sostanzialmente immodificata negli ultimi 25 anni, anzi, negli USA e in Canada si è osservato un lieve aumento di questo fenomeno; probabilmente una quota di questo aumento è riconducibile ad una maggiore frequenza di gravidanze gemellari legate ovviamente all'incremento nell'uso delle tecniche di fecondazione assistita. In Francia si è invece rilevato un lieve decremento perchè sin dagli anni '70 è stata messa in atto una politica sanitaria di tentativo di prevenzione del pp attraverso l'individuazione di categorie a rischio e l'attuazione di piani assistenziali per questa categoria di donne. Teniamo conto che in questo Paese c'è un approccio molto liberale all'interruzione di gravidanza, per es. la scelta della donna di concludere volontariamente la storia del suo bambino è possibile fino ad epoche molto avanzate, non c'è un limite temporale. Quindi non si può escludere che una quota di bambini che non siano stati considerati dal pdv epidemiologico nei casi di pp rientrino nei dati degli aborti(in modo non possibile per es. in Italia perchè per la nostra legge, oltre una certa data, quel neonato è neonato a tutti gli effetti). Domanda: il fatto che l'incidenza sia rimasta immutata tiene conto che negli ultimi anni il limite tra aborto e pp si è abbassato sempre più fino ad arrivare alla 24^ settimana? 1

2 No, il cut off considerato è sempre lo stesso, cioè la 24^, altrimenti questi studi epidemiologici( iniziati nel 1981) perderebbero di significato. Tenete presente che per la legge 194 c'è la possibilità di interrompere la gravidanza fino alla 25^, epoca in cui attualmente noi consideriamo il neonato come tale a tutti gli effetti e passibile di un'assistenza intensiva...però cmq l'incidenza immodificata o addirittura aumentata prevede di aver usato lo stesso limite almeno concettualmente. SOPRAVVIVENZA: E' strettamente dipendente dall'epoca gestazionale. Il limite di una possibilità di sopravvivenza con percentuali elevate si colloca dopo la 24^, secondo dati statunitensi. In Italia,invece, la probabilità di sopravvivenza è inferiore: alla 23^ è episodica e non del 50% come in USA, alla 24^ è del 10-15%, a partire dalla 25^ i dati si avvicinano a quelli statatunitensi; poi di settimana in settimana, direi quasi di gg in gg c'è un aumento percentuale delle possibilità di sopravvivenza. Alla 33^-34^ la vitalità si approssima al 100%(non è mai il 100% perchè non lo è neanche a termine di gravidanza). QUALI ESITI PER IL NEONATO? Il pp è la maggior causa di quei danni che lasciano conseguenze al neonato, a parte le malformazioni. Fondamentalmente il neonato pretermine ha tutto l'organismo immaturo e quindi inadeguato all'adattamento nella vita postnatale. I distretti sicuramente più colpiti sono: - l'apparato respiratorio: la patologia correlata è il distress respiratorio, - il snc: le complicanze sono le emorragie intraventricolari e i danni alla sostanza bianca( leucomalacia periventricolare). Poi abbiamo complicanze oculari come la retinopatia, metaboliche, cardiovascolari( in particolare l'adattamento del circolo alla vita postnatale), gastrointestinali e le complicanze infettive. La probabilità di un neonato alla 24^, sopravvissuto al pp, di non avere esiti neurologici è del 25-30% e si aggira intorno al 50% per il neonato alla 26^. FATTORI DI RISCHIO: - razza nera 18,3% vs razza bianca 8,5%; - basso peso fetale; - bassa condizione socioeconomica; - stato maritale anomalo( es. donne non sposate...) - malnutrizione; - fattori infettivi tra cui infezioni sessualmente trasmesse come la clamydia e il trichomonas e le infezioni delle vie urinarie; - abuso di sostanze e il fumo; - anomalie anatomiche dell'utero e della cervice; - sovradistensione uterina( tipicamente dovuta a gemellarità o polidramnios); - precedente parto pretermine. CAUSE PROSSIME DI pp: - travaglio spontaneo è causa del 30-50% dei pp; - complicanze legate alla gravidanza multipla 12-30%; - rottura prematura delle membrane 6-40%; - disordini ipertensivi( causa del pp iatrogeno) 12%; - ritardo di crescita intrauterino 2-4%; - emorragie ante-partum 6-9%; 2

3 - incompetenza cervicale e anomalie uterine. EZIOLOGIA INFETTIVA DEL pp E VIA FINALE COMUNE: Per spiegare l'eziologia di tutti i pp usiamo un modello che è sicuramente accertato sperimentalmente in una quota di pp. Perchè avviene il pp? Sicuramente c'è un punto cruciale che chiamiamo attivazione coriondeciduale che è alla base del meccanismo del pp. Tre sono i punti fondamentali che, da una parte, mantengono la gravidanza e, d'altra parte, se sono alterati, portano all'espletamento del parto: - integrità cervice, - integrità sacco amniotico, - quiescenza dell'utero(cioè lo stato di non contrazione). Ma perchè questo meccanismo avviene in un momento che non è quello del termine della gravidanza? Sicuramente una quota di pp riconoscono un'eziologia infettiva. Sappiamo che la vagina è un ambiente non sterile, in cui però la normale flora non altera questa situazione di quiescenza; ma per motivi vari, di interazione anomala tra l'ospite e il germe, di presenza di germi anomali o per altri fattori concomitanti, questi batteri risalgono e diventano patogeni andando a colonizzare lo spazio coriondeciduale. A ciò consegue un'attivazione infiammatoria con un infiltrato di neutrofili, produzione di endotossine da parte dei germi e di citochine da parte delle cellule infiammatorie e tutta una serie di meccanismi che vanno ad agire sui tre fattori citati prima in grado di mantenere la gravidanza. Abbiamo fondamentalmente una produzione di: - prostaglandine che vanno a stimolare la contrattilità uterina, - enzimi litici come le metalloproteasi, le collagenasi, le elastasi che vanno a rompere le membrane, - sostanze che degradano la matrice extracellulare che sono più implicate nella modificazione della cervice uterina(tra cui anche le prostaglandine). Quindi cervice, membrane e viscere uterino sono tutti attivati in conseguenza di questo stimolo infiammatorio. Come è implicato il versante del feto in tutto questo processo? Sicuramente le diverse tossine prodotte inducono una risposta fetale mediata dagli ormoni dello stress che inducono il meccanismo del pp(noi già sappiamo che l'acth contribuisce al determinismo del parto a termine). Però almeno nel pp ad eziologia infettiva, il feto non è interessato solo nel determinare il meccanismo del parto, ma purtroppo anche da quegli stessi fenomeni infettivi che hanno portato l'innescarsi di questo meccanismo e quindi può accadere una colonizzazione che in ordine coinvolgerà la decidua, le membrane, la cavità amniotica e poi il feto(attraverso la cavità amniotica o direttamente dal cordone). Questo è un modello sperimentale accertato tra gli anni '80-'90 che ha portato ad un interessante sviluppo della ricerca in questo senso, purtroppo non ancora corrisposto da risultati validi ed efficaci dal pdv dell'approccio terapeutico. INFEZIONE e pp: Quali sono le prove che documentano che l'eziologia del pp è infettiva in una quota di casi? Nel 35% dei casi di pp si è osservata un'infiammazione acuta placentare; si è dimostrata invasione microbica in liquido amniotico di donne con minaccia di pp o con pp in atto; iniettando batteri in cavità amniotiche di animali si induce pp; sono stati inoltre ritrovat,i nella vagina di donne con pp, batteri simili a quelli presenti nel piatto coriale; infine nel tratto vaginale di queste donne si è rilevata un'anomala colonizzazione batterica da parte di germi come lo streptococco ßemolitico, l'e.coli, il mycoplasma ed una maggiore 3

4 probabilità di avere una vaginosi batterica(cioè un'alterazione della normale flora vaginale che porta ad uno squilibrio con carenza di lactobacillo e prevalenza di anaerobi...dovreste averlo già studiato!). Queste sono alcune delle prove biologiche a favore della veridicità della relazione tra pp e infezione. Ma l'infezione non è l'unico meccanismo, infatti ci sono altri meccanismi che portano a quest'attivazione coriondeciduale che è la via finale comune,tra cui: -ischemia uteroplacentare: su questo argomento torneremo a proposito della preeclampsia(un'anomalia dell'adattamento vascolare tra la madre e il feto al momento della placentazione) che può portare ad un danno vascolare placentare e che ha una maggior probabilità di esitare in un pp. A prova di ciò abbiamo che 1/3 delle placente di pp studiati presentano lesioni ischemiche vascolari dei villi, inoltre si riscontra una maggior prevalenza di iposviluppo fetale rispetto all'atteso per quell'epoca gestazionale, infine possiamo ritrovare quantità aumentate di angiogenina( marcatore di neovascolarizzazione e ischemia). - anomalie cervicali( spt incontinenze), - stress psico-fisico, - sovradistensione uterina, - distacco di placenta, - allergia uterina. Clinicamente possiamo avere tre diversi scenari: la minaccia di pp, il pp inevitabile e il caso in cui la donna ha sintomi non riconducibili nè al primo nè al secondo caso. DIAGNOSI DI MINACCIA DI pp: E' utile per poter attuare le scelte terapeutiche ottimali per procrastinare il termine della gravidanza. E' una diagnosi difficile perchè si presenta con segni e sintomi che hanno una prevalenza altissima; infatti non c'è donna che non lamenti contrazioni uterine o pollachiuria in gravidanza, ma questi sono anche sintomi del pp. Si tratta quindi di una diagnosi difficile tranne in caso di fase avanzata. I criteri classici per fare diagnosi di minaccia di pp a membrane integre(perchè la rottura delle membrane fa fare diagnosi da sola) sono ancora quelli proposti nel 1983 da Creasi: - contrazioni uterine documentate con la cardiotopografia(il topografo è un rilevatore di pressione che permette di registrare su carta la contrattilità uterina a cui si associa la rilevazione del battito cardiaco fetale mediante ultrasuoni), - dilatazione cervicale documentata(raccorciamento dell' 80%, dilatazione >2cm). Sintomi cardine: contrazioni uterine(ricordo che nella normalità sono non ritmiche, non dolorose, non ripetitive), dolore addominale-lombare, senso di peso pelvico, crampi simil mestruali, sanguinamento vaginale, perdite vaginali anomale rosate o aumentate, pollachiuria, diarrea. L'anomalia delle perdite vaginali può essere fisiologica della gravidanza oppure può sottendere due fenomeni: un'infezione(che sappiamo già essere un fattore di rischio per il pp) o il rilascio di sostanze di produzione cervicale per modificazioni del diametro cervicale e rilascio precoce del tappo mucoso. METODO PER MIGLIORARE L'ACCURATEZZA DIAGNOSTICA: In questi anni si sono cercati dei marcatori in grado di discriminare tra ciò che è vera minaccia di pp e ciò che non lo è. Si tratta delle donne che arrivano in pronto soccorso per l'insorgenza di segni e sintomi compatibili, in verità queste stesse tecniche sono state applicate anche alla popolazione ad alto rischio che afferisce agli ambulatori. Possiamo utilizzare 4 approcci: 4

5 - la valutazione del collo dell' utero: infatti si è osservato che spesso le sue modificazioni precedono una condizione di minaccia di pp. Viceversa, se una donna si reca in p.s. per la comparsa di attività contrattile ma non ha modificazioni della cervice, più facilmente non ci troviamo in una situazione di vero rischio. Nel tempo si è imparato ad utilizzare, oltre alla tecnica classica digitale di valutazione della cervice, l'ecografia transvaginale; sembra infatti essere un marcatore abbastanza importante di pp. In particolare si è osservato che la parte che si dilata precocemente non è l'orifizio uterino esterno, ma l'orifizio interno che non è apprezzabile clinicamente ma solo con l'ecografia. - la fibronectina: è un marcatore dell' attivazione coriondeciduale che può essere dosata nelle secrezioni vaginali, - altri marcatori biochimici dosabili nel sangue materno( sono poco utilizzati), - gli esami colturali: infatti abbiamo detto che una quota di pp è legata ad un'infezione, allora potrà essere utile, in condizioni di rischio attuali o anamnestiche, capire com'è la colonizzazione vaginale da parte di patogeni che sappiamo essere in relazione col pp. CONDUZIONE CLINICA DELLA MINACCIA DI pp: Devo considerare se ho strumenti per procrastinare il parto e se ho delle condizioni di rischio materno-fetali che mi controindichino questo tentativo. Per es. se sono nella condizione estrema della colonizzazione batterica anche del feto non ha nessun senso prolungare la gravidanza perchè sono già in una situazione grave. Quindi le scelte cliniche sono innanzitutto di riconoscere la minaccia dalla falsa minaccia, poi la messa in atto delle procedure adatte soppesando i rischi e i benefici nel continuare la gravidanza piuttosto che farla evolvere in pp Cosa può aiutarci in questa discriminazione? I parametri vitali materni: la pressione, il polso, la temperatura e alcuni esami ematochimici( per es. emocromo, elettroliti, glicemia, funzionalità epatica e renale, parametri infiammatori come la PCR, e gli esami delle urine). L'altro versante da tenere in considerazione è il feto: la sua vitalità e il suo benessere sono parametri fondamentali per decidere eventuali condizioni di attesa. Contemporaneamente si approccia anche un tentativo eziologico, quindi una valutazione microbiologica e l'amniocentesi. Esistono delle controindicazioni assolute alle condizioni conservative: - morte del feto, - presenza di una malformazione letale, - concomitanza di una preeclampsia severa, - severa emorragia in atto, - distacco di placenta grave, - infezione che coinvolga anche il feto( corionamniosite). TERAPIA MINACCIA DI pp: Ho fondamentalmente due strumenti per modificare la storia naturale del pp: 1) farmaci per cercare di rendere più maturo quel feto e quindi per ridurre la probabilità di complicanze severe nel postpartum. Queste sono le conclusioni di una Consensus Conference che si è svolta nel '94 negli USA e che ha concluso i suoi lavori dicendo che somministrando corticosteroidi alla mamma di un feto che nascerà prematuro(in particolare ßmetasone o desametasone) fa sì che il neonato avrà una minore probabilità di avere complicanze severe. In particolare questa terapia riduce la mortalità, il distress respiratorio e l'emorragia intraventricolare.e' una delle poche certezze che esistono nell'ambito della nostra gestione clinica. Quindi ogni sforzo dovrebbe essere fatto perchè ogni neonato pretermine nasca dopo aver avuto una somministrazione di steroidi(con pretermine si intende non oltre la 34^ compiuta, infatti è l'epoca in cui lo sviluppo polmonare fetale è 5

6 almeno funzionalmente concluso, cioè c'è un'adeguata produzione di surfactante da parte dei pneumociti di II tipo tale da permettere una funzione respiratoria autonoma). Come agiscono gli steroidi? Non si sa con certezza, dal '72 si stanno facendo degli studi sperimentali e figuratevi che la dose di steroidi che si usa adesso è la stessa che si usava nel '72 ed è stata scelta in modo totalmente empirico; quindi il medico che ha avuto l'intuizione dell'uso degli steroidi ha scelto la terapia che si usa anche oggi e in particolare si usano 12 mg di ßmetasone intramuscolo ripetuti a distanza di 24h. L'efficacia è massima da 24h dopo la conclusione della terapia fino a 7 gg, non ha effetto infinito. Quali sono le categorie di donne candidate alla terapia? Tutte le donne con minaccia di pp tra la 24^ e la 34^ e le donne con condizioni di alto rischio concomitante. A tutt' oggi, invece, nessuno studio clinico controllato ha dimostrato che cicli ripetuti di steroidi portino più benefici di un ciclo solo; viceversa sembra che l'uso ripetuto di steroidi nella vita intrauterina possa essere potenzialmente dannoso. Può essere utilizzato anche il desametasone( anche se risulta migliore il ßmetasone); questi due steroidi sono gli unici che attraversano la placenta nella forma attiva e, siccome l'obiettivo della nostra terapia è il feto e non la mamma, usiamo questi farmaci perchè non sono metabolizzati a livello placentare come invece il metilprednisolone e il prednisone che verranno utilizzati come farmaci di scelta per la mamma. Le controindicazioni assolute all'uso degli steroidi sono: - la corionamniosite clinica( quindi una documentata condizione settica che necessita l'espletamento del parto), - la tbc materna. 2) farmaci per bloccare le contrazioni uterine: in questo senso la ricerca si è lanciata con l'introduzione di farmaci sempre nuovi e la verifica dell'efficacia di quelli disponibili. Va fatta una premessa: a tutt'oggi non c'è assoluta evidenza che il trattamento con farmaci tocolitici di donne con minaccia di pp migliori la prognosi. Se noi osserviamo in studi randomizzati che hanno dato ad una donna il placebo e all'altra un tocolitico(cioè in farmaco che blocca le contrazioni),vediamo che in questo secondo braccio si osserva un ritardo del parto di pochi giorni, ma senza riuscire ad osservare un miglioramento negli esiti perinatali; ciò avviene forse perchè la categoria di donne nello studio è troppo spuria dal momento che noi facciamo tocolisi inutilmente a moltissime donne e quindi non riusciamo a cogliere gli effetti della tocolisi. Comunque ci è utile ritardare il parto, sia per somministrare gli steroidi, sia perchè guadagnamo in epoca gestazionale che è la maggior discriminante in sopravvivenza. I farmaci più utilizzati sono: - ßmimetici(sono spt ß 2 agonisti, cercando di ridurre al minimo gli effetti sui ß 1 anche se nessun farmaco riesce ad essere assolutamente selettivo); agiscono diminuendo il passaggio di calcio intracellulare. Di solito usiamo la terbutalina ev. - Solfato di magnesio ev: agisce sui canali del calcio rendendo la membrana meno irritabile. - Ca ++ antagonisti per os, tra cui la nifedipina(è un farmaco emergente, è più maneggevole, ha meno effetti collaterali ed un'efficacia paragonabile a quella dei ßmimetici, ma in Italia è poco usato anche perchè negli studi sono state randomizzate meno di mille donne). - Indometacina, cioè gli inibitori delle prostaglandine. - Inibitori dell'ossitocina, tra cui l'atosiban: è un farmaco molto recente, molto costoso e ci sono ancora pochi studi su di esso. Effetti collaterali: 1) Solfato di Mg: dà rilassamento muscolare. Se supera il range terapeutico ha effetti a livello respiratorio, cardiologico, obnubilamento del sensorio e diminuzione dei riflessi; 6

7 quindi un progressivo effetto neuromuscolare che può essere anche molto grave, ovviamente a dosaggi molto elevati. E' quasi totalmente escreto a livello renale e questo èun parametro da tenere in considerazione. 2) I ßagonisti hanno tutti gli effetti ß 1 : tachicardia, ipocalcemia, iperglicemia, ipotensione, aritmie fino all'arresto cardiaco, l'edema polmonare ed eccezionalmente la morte materna. 3) L' indometacina non dà particolari effetti collaterali sulla madre, ma purtroppo tutti gli inibitori delle prostaglandine danno alterazioni sull'apparato urinario e quindi diminuzione del liquido amniotico, e modificazioni vascolari a carico spt del dotto arterioso di Botallo. Terapie aggiuntive: - Antibioticoterapia: non ci sono studi sull'efficacia in donne con pp a membrane integre, invece, se le membrane sono rotte, ha un utile ruolo nel prolungare la gravidanza e nel migliorare gli esiti sui neonati. - Cerchiaggio cervicale(in casi selezionati): è un intervento chirurgico che consiste nel mettere una fascetta sul collo dell'utero per chiuderlo, poi il parto avviene per via vaginale dopo aver rimosso il cerchiaggio(se si fa in tempo, se no si lacera il collo...). Aggiungo un'ultima cosa dato che l'ho accennata più volte: la corionamniosite clinica è una condizione di grave rischio materno e fetale caratterizzata da una probabilità elevata di danni anche permanenti; consta di almeno due di questi segni o sintomi: febbre materna> 37,8 C, tachicardia fetale, dolorabilità uterina dovuta all'infezione, leucocitosi materna> e leucorrea maleodorante se le membrane sono rotte. Richiede l'immediato espletamento del parto e la messa in atto di antibioticotp ad ampio spettro per prevenire la sepsi materna. Sono controindicate tocolisi e tp steroidea; l'unica tp è concludere la gravidanza. Ricordo che non c'è evidenza che per un neonato pretermine sia meglio nascere da parto cesareo che non da un parto vaginale, a meno che la presentazione sia podalica(ma questo vale anche per il feto a termine). In caso di parto cesareo, per ridurre al minimo il possibile traumatismo sul feto, può essere importante utilizzare una tecnica di ampia incisione sul viscere uterino o addirittura un'incisione longitudinale sul segmento uterino inferiore. E' inoltre sempre controindicato l'uso della ventosa ostetrica. Se il neonato pretermine ha un maggior rischio di complicanze emorragiche allora può essere che il parto sia un ulteriore fattore di rischio? Questo è un punto molto dibattuto in letteratura ma si è visto che non c'è evidenza che il parto modifichi la prognosi di un neonato pretermine con una normale presentazione, viceversa se è podalico ha maggior probabilità di avere traumi da parto come intrappolamento della testa e prolasso di funicolo, per questo motivo è sicuramente meglio il cesareo. Che ruolo ha l'amniocentesi in una donna con minaccia di pp? (Questa è una fissa del nostro primario...ve lo dico così almeno siete pronti!) Sia in donne con membrane integre sia rotte possiamo ottenere due osservazioni: - dosando il contenuto di lecitina e di sfingomielina e valutandone il rapporto possiamo avere un'indicazione importante sul grado di maturazione polmonare: se L/S >2 abbiamo una probabilità> del 97% che il bambino non abbia un distress repiratorio. Tutto è ovviamente correlato all'età gestazionale; se per es. sono in una fascia di donne tra la 32^ e la 34^ e sono incerto sull'indispensabilità di somministrare lo steroide, è sicuramente utile valutare questo rapporto L/S. 7

8 - si possono dosare i fattori dell'infiammazione e dell'ischemia(quindi chemochine, citochine...oltre agli esami microbiologici) che possono essere utili dal pdv eziologico e terapeutico. Bisogna dire che l'amniocentesi in questi ultimi anni ha perso la sua valenza perchè dal pdv diagnostico non aggiunge un granchè e dal pdv della somministrazione degli steroidi si ritiene sia sempre utile che un bambino nato pretermine ne abbia fatta almeno una dose. La prof.ssa aveva intenzione di spiegare anche la prom, ma non ha fatto in tempo. Mi ha detto che in seguito ci farà avere le copie cartacee dei lucidi che avrebbe voluto proiettare. 8