L'AUTORITÀ REGOLATORIA LA REGISTRAZIONE DEL FARMACO LA FARMACOVIGILANZA

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1 L'AUTORITÀ REGOLATORIA LA REGISTRAZIONE DEL FARMACO LA FARMACOVIGILANZA UN CASE STUDY ESPLICATIVO Domenico Di Giorgio, AIFA Milano 24 gennaio 2017

2 Dichiarazione di trasparenza/interessi* Le opinioni espresse in questa presentazione sono personali e non impegnano in alcun modo l AIFA Interessi nell industria farmaceutica NO Attualmente INTERESSI DIRETTI: 1.1 Impiego per una società: Ruolo esecutivo in una società farmaceutica X 1.2 Impiego per una società: Ruolo guida nello sviluppo di un prodotto farmaceutico X 1.3 Impiego per una società: altre attività X 2. Consulenza per una società X 3. Consulente strategico per una società X 4. Interessi finanziari X 5. Titolarità di un brevetto X INTERESSI INDIRETTI: 6. Sperimentatore principale X 7. Sperimentatore X 8. Sovvenzioni o altri fondi finanziari X 9. Interessi Familiari X Da 0 a 3 anni precedenti oltre 3 anni precedenti *Domenico Di Giorgio, secondo il regolamento sul Conflitto di Interessi approvato dal CdA AIFA in data e pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del in accordo con la policy EMA /626261/2014 sulla gestione del conflitto di interessi dei membri dei Comitati Scientifici e degli esperti. N.B. Per questo intervento non ricevo alcun compenso

3 furti di medicinali in italia Il contesto I furti di medicinali in Italia (negli ospedali e sul territorio, come ad esempio quelli avvenuti nelle farmacie o durante le fasi di trasporto) hanno registrato un forte aumento a partire dal In particolare, il numero di furti negli ospedali ha raggiunto cifre tali da diventare una emergenza mediatica, attirando l attenzione della stampa generalista e dei ricercatori di ambito universitario ( Transcrime: the thefts of medicines from Italian hospitals ).

4 Furti di medicinali in Italia Ipotesi e indicatori Ipotesi sulle possibili destinazioni 1. Mercato illegale sul territorio 2. Mercato illegale sul web 3. Forniture agli ospedali Distribuzione nazionale tramite canali clandestini Distribuzione specializzata su internet Mero danno finanziario 4. Mercato illegale in Stati Membri e non Nei quali i medicinali costano meno o sono meno accessibili. Esportazione (clandestina) nei paesi dell Est Europa. 5. Infiltrazione nella filiera legale in Italia Distribuzione tramite la catena legale nazionale. 6. Infiltrazione nella filiera legale europea Esportazione verso i paesi del Nord Europa Definizione di indicatori e strumenti 1. Mercato illegale sul territorio 2. Mercato illegale sul web 3. Forniture agli ospedali Liste nere e formazione (attività di polizia) Inverno 2013 Attività di IT intelligence (AIFA, privati) Inverno 2013 Valutazione dei dati (scarsamente disponibili) 4. Mercato illegale in Stati Membri e non Liste nere e formazione (dogane) Gennaio Infiltrazione nella filiera legale in Italia Valutazione dei dati, liste nere e formazione (attività di polizia) Inverno Infiltrazione nella filiera legale europea Watchlist per i Paesi Membri e definizione di procedure di allerta (Database e segnalazioni) Inverno 2013

5 Il quadro La segnalazione Il 31 Marzo 2014 AIFA ha ricevuto da un grossista inglese una segnalazione riguardante le anomalie riscontrate su alcune confezioni del medicinale Herceptin 150 mg, a base di trastuzumab, indicato per il trattamento del carcinoma mammario e gastrico, di cui è titolare AIC la Roche Registration Limited. Le fiale oggetto della segnalazione, che presentavano un confezionamento in lingua italiana, erano destinate ad un operatore tedesco. A seguito di un primo controllo è stata rilevata la corrispondenza di alcuni numeri di lotto oggetto della segnalazione con quelli riportati nella Banca Dati Furti AIFA.

6 Il quadro Rapid Alert In data 2 aprile il Paul-Ehrlich Institute (Germania) ha diffuso il primo RA avente ad oggetto le anomalie riscontrate su Herceptin di seguito riportate: discrepanza dei numeri di lotto tra confezionamento primario e secondario; presenza di una sostanza liquida nelle fiale invece della polvere; presenza di residui del prodotto sull esterno della fiala.

7 Il quadro Le indagini I In cooperazione con le autorità di Germania e Regno Unito, sono state avviate una serie di verifiche sulla rete distributiva coinvolta nelle transazioni tra Italia-UK-Germania a seguito delle quali è stata acquisita la documentazione attestante le transazioni commerciali, riconducibili all operatore italiano Farmaceutica Internazionale, e relative ad ulteriori due prodotti (ALIMTA e REMICADE) di sospetta origine.

8 Il quadro Le indagini II Le ragioni dei sospetti erano riconducibili a due considerazioni: la classificazione dei medicinali coinvolti come Ospedalieri, che generava dubbi circa la disponibilità di questi presso operatori autorizzati alla distribuzione all ingrosso (vedi comunicazioni Roche del 17 aprile e 6 maggio 2014, formalizzate nel NUI AIFA del 28 maggio 2014); la corrispondenza tra alcuni numeri di lotto indicati nelle bolle e quelli riconducibili a farmaci rubati in Italia, in larga parte negli ospedali, nel periodo

9 Il quadro Le indagini III AIFA, Comando Carabinieri NAS e Ministero hanno avviato ulteriori indagini, sia sull operatore Farmaceutica Internazionale che sui flussi relativi ai farmaci interessati, nel corso delle quali sono state oggetto di verifica, in particolare, le esportazioni, le forniture agli operatori che avevano esportato, e le altre movimentazioni relative ai farmaci sospetti oggetto di esportazione.

10 Il quadro Le indagini IV Questi approfondimenti, unitamente alle comunicazioni inviate dalle autorità estere, hanno consentito di chiarire la natura e l entità del problema, ovvero l esistenza di un traffico illegale di farmaci (non limitato solo al medicinale Herceptin), attraverso il quale operatori esteri non autorizzati al commercio all ingrosso di farmaci vendevano medicinali a grossisti italiani (in possesso di autorizzazione per l attività all ingrosso) che a loro volta li rivendevano ad altri operatori autorizzati, italiani ed esteri.

11 Il Quadro Il modello di distribuzione A) L operatore illegale vende ad un operatore italiano che a sua volta vende ad un operatore tedesco. B) L operatore illegale vende ad un operatore italiano che vende ad un operatore in un altro paese membro che in seguito rivende ad un operatore tedesco.

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13 Definizione di Falsificato D.Lgs 24 aprile 2006, n. 219 s.m.i (nn-bis) medicinale falsificato: fatta eccezione per i prodotti con difetti di qualità non intenzionali e delle violazioni dei diritti di proprietà intellettuale, qualsiasi medicinale che comporta una falsa rappresentazione rispetto a: 1. la sua identità, compresi l imballaggio e l etichettatura, la denominazione o la composizione, in relazione a uno qualsiasi dei componenti, compresi gli eccipienti, e il relativo dosaggio; 2. la sua origine, compresi il produttore, il paese di produzione, il paese di origine e il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio; 3. la sua tracciabilità, compresi i registri e i documenti relativi ai canali di distribuzione utilizzati;)

14 I rischi per la salute I I medicinali interessati dal caso sono per lo più medicinali indicati per il trattamento di patologie gravi e che possono mettere in serio pericolo la vita dei pazienti. Alcuni dei medicinali coinvolti contengono principi attivi che in generale richiedono particolari condizioni di conservazione, al fine di preservarne la corretta struttura molecolare avente efficacia farmacologica (Herceptin, ad esempio, deve essere conservato in frigorifero a 2 C - 8 C, non congelato, e protetto dalla luce; una volta tolto dal frigorifero, deve essere somministrato entro 6 ore e conservato a una temperatura non superiore ai 30 C); la conservazione di un farmaco in condizioni inadeguate può determinarne l inattivazione e/o l accumulo di prodotti di degradazione virtualmente nocivi, soprattutto quando il principio attivo è particolarmente suscettibile alle variazioni termiche o è fotodegradabile.

15 I rischi per la salute II L eventualità di una possibile manipolazione illecita del prodotto, effettivamente constatata, comporta ulteriori rischi dal punto di vista della salute del paziente, inclusa la contaminazione del prodotto con agenti patogeni e/o sostanze esogene al medicinale. Nei pazienti per cui questi farmaci sono indicati, è elevata la probabilità che il mancato effetto terapeutico o gli importanti effetti indesiderati derivanti dall impiego di farmaci di qualità, sicurezza ed efficacia non garantite, possano provocare un peggioramento drammatico delle loro già precarie condizioni.

16 Il quadro Le azioni di AIFA Non potendo provvedere a un Rapid Alert che contenesse indicazioni specifiche utili all individuazione dei prodotti, in ragione del fatto che solo alcune confezioni di determinati lotti erano riconducibili a traffici illeciti, AIFA ha richiesto alle autorità europee di mettere in temporanea quarantena i prodotti acquistati dagli operatori indicati e di inviare la relativa documentazione commerciale (copia delle fatture ecc.) al fine di poter verificare la legittimità dei prodotti; a seguito dei controlli da parte di AIFA, e sulla base dei relativi esiti, per i prodotti sarebbe stato confermato o meno lo stato di quarantena.

17 Il quadro La cooperazione internazionale La ricostruzione completa del percorso lungo la filiera di distribuzione, dall operatore non autorizzato al destinatario finale, per tutte le confezioni coinvolte, si è dimostrata alquanto complessa ed ha comportato tempi abbastanza lunghi, anche in considerazione della necessità di ripetute ispezioni condotte dai Carabinieri NAS presso tutti gli operatori italiani coinvolti, e il coordinamento da parte dell Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) nella raccolta e analisi dei dati provenienti dai vari Stati membri europei interessati, poiché la maggior parte dei medicinali coinvolti sono stati esportati verso gli stati UE.

18 Gestione del caso RAs RAs issued by AIFA August 8th, 2014 IT - Italian Medicines Agency (AIFA). AIFA triggered a wide recall of illegally medicines through a list of verified trades where the primary source was a bogus wholesaler. The document was updated on August 14th, September 1st 2014, January 29th 2015 and on July 2nd 2015.

19 Attività Rapid Alert April 2nd, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) The document was updated on August 12th. April 8th, 2014 FI - Finnish Medicines Agency (FIMEA) April 11th, 2014 European Medicines Agency (EMA) April 17th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) May 23th, 2014 CZ - State Institute for Drug Control (SUKL) The document was updated on June 26th. July 1st, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) July 28th, 2014 DE - Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) July 28th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 4th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 6th, 2014 DE - Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) August 8th, 2014 N Norwegian Medicines Agency The document was updated on August 11th. August 14th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 14th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 19th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 19th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 19th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 26th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 26th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 26th, 2014 DE - Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) August 26th, 2014 DE - Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) August 26th, 2014 DE - Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) August 27th, 2014 DE - Paul-Ehrlich-Institut (PEI) August 29th, 2014 DE - Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) September 9th, 2014 DK - Danish Health and Medicines Authority (SST) September 25th, 2014 FI - Finnish Medicines Agency (FIMEA) November 5th, 2014 UK - Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) The document was updated on November 6th. May 18th, 2015 DE Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) May 18th, 2015 DE Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM)

20 Lista degli operatori NUI 14/05/2014

21 la normativa D.Lgs 24 aprile 2006, n. 219 Art. 142-bis [...] 4. Se si ritiene che il medicinale di cui al comma 3 [...] abbia già raggiunto i pazienti, entro 24 ore dalla notifica di allerta rapida sono diramati d urgenza comunicati pubblici per raggiungere i pazienti medesimi e procedere al ritiro del medicinale presso il loro domicilio. Tali comunicati contengono brevi informazioni sul difetto di qualità o sulla falsificazione, nonché sui rischi connessi per la salute dei pazienti. [...]

22 RAPID ALERT Un esempio IMPORTANT DELIVER IMMEDIATELY Rapid Alert Notification of a Quality Defect / Recall Prot. AIFA/PQ/85684/P/- 08/08/2014 Ref. IT/II/13/01 AIFA Italian Medicines Agency 1. To: All Human Medicinal Product Competent Authorities in the European Economic Area (EEA) and Switzerland 3. Falsification / Fraud (specify)* Falsification of the origin of the 2. Product Recall Class of Defect: I or II CLASS II products in the attached Annex has been identified by Italian authorities 5. Marketing Authorisation Number: * 4. Product: A number of products have been For use in humans: A number of products have affected and are listed in the attached Annex been affected and are listed in the attached Annex 6. Brand/Trade Name: As per annex 7. INN or Generic Name: 8. Dosage Form: As per annex 9. Strength: As per annex 10. Batch number (and bulk, if different): As per annex 12. Pack size and Presentation: As per annex 11. Expiry Date: As per annex 13. Date Manufactured: NA 14. Marketing Authorisation Holder: *Multiple - NA 15. Manufacturer : Multiple - NA 16. Recalling Firm (if different): Contact Person: Telephone: 17. Recall Number Assigned (if available): Ref. IT/II/13/01

23 i numeri La gestione del caso in Italia Oltre 2000 confezioni di farmaci coinvolte Oltre 100 diversi farmaci coinvolti 17 paesi coinvolti

24 Contatti: Domenico Di Giorgio Direttore Ufficio Qualità dei Prodotti e Contrasto al Crimine Farmaceutico d.digiorgio@aifa.gov.it medicrime@aifa.gov.it