Carcinoma della mammella

Транскрипт

1 Carcinoma della mammella Giulio Metro S.C. Oncologia Medica Ospedale Santa Maria della Misericordia, Azienda Ospedaliera di Perugia Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico 8 Marzo 2016, Perugia

2 Incidenza e mortalità cancro-correlata Siegel et al., 2014

3 Sixty-five year trend in cancer death rates for women

4 Fattori di rischio del carcinoma mammario Menarca precoce Menopausa tardiva Età avanzata della prima gravidanza e nulliparità Obesità Assunzione di alcool Fumo Uso di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva in menopausa Radiazioni ionizzanti (soprattutto in età giovanile) Storia familiare

5 Oncogeni ed oncosoppressori nel carcinoma mammario Circa il 10% dei tumori della mammella sono dovuti a mutazioni geniche Sindr. Li-Fraumeni mutazioni del gene p53 Sind. di Cowed mutazione di PTEN Sind. Atassia-teleangectasia mutazione del gene AT Mutazioni di BRCA1 e BRCA2

6 Mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 Le donne che ereditano un allele mutato di BRCA1, identificato al locus 17q21, hanno una probabilità del 60 80% di sviluppare nel corso del propria vita un tumore della mammella e di circa il 33% di sviluppare una neoplasia del ovaio. Anche le mutazioni di BRCA-2, localizzato sul cromosoma 13q12, sono associate con un aumentato rischio di carcinoma mammario ed ovarico.

7 Diagnosi e screening Lo screening mammografico è consigliato annualmente in donne >40 anni Microcalcificazioni ed addensamenti rappresentazione la principale indicazione ad effettuare una biopsia I noduli mammari maligni sono in genere: - Duri - Non dolenti - Con margini irregolari Altri segni possono essere la retrazione del capezzolo/cute, l edema della cute con aspetto a buccia d arancia, secrezione dal capezzolo (raro)

8 Carcinoma infiltrante della mammella in fase iniziale La chirurgia è il trattamento di scelta - chirurgia conservativa (quadrantectomia) + radioterapia sulla mammella residua - mastectomia

9 La prognosi del carcinoma mammario operabile (stadio I-II) dipende da: Grandezza del tumore primitivo fattore T Coinvolgimento metastatico dei linfonodi (no, si, n. dei linfonodi coinvolti) fattore N Istotipo (lobulare migliore di duttale) Caratteristiche biomolecolari della malattia: - espressione di recettori per estrogeni (ER) - espressione del recettore per progestinici (PgR) - indice proliferativo (Ki-67) - espressione di HER2 - grado (G1, ben differenziato, G2 moderatamente differenziato, G3 scarsamente differenziato)

10 Immunoistochimica: recettore per l estrogeno Circa il 60-70% dei tumori mammari sono positivi per il recettore estrogenico Negativo Positivo

11 Terapie ormonali per il carcinoma mammario

12 La prima terapia ormonale del carcinoma mammario: tamoxifen

13

14 Immunoistochimica: Ki 67 Il Ki-67 è un antigene nucleare presente nelle cellule tumorali in attiva proliferazione ma non in quelle in fase quiescente. I suoi livelli possono predire la sensibilità ad un trattamento chemioterapico

15 Chemioterapia del carcinoma mammario Numerosi farmaci approvati da utilizzare come agenti singoli o in associazione Le antracicline ed i taxani sono consederati i più efficaci Nelle pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo, l associazione con trastuzumab ha cambiato la storia naturale della malattia.

16 HER2 e tumore della mammella Iper-espresso (proteina di membrana e/o amplificato (oncogene) in ca. il 20-25% dei tumori della mammella Quando presente, costituisce un fattore associato con una peggiore sopravvivenza (tumore più aggressivo)

17 L uso dei microarrays ha consentito di identificare 534 geni, costituenti la intrinsec gene list, in base alla quale è stato possibile definire diversi sottotipi molecolari di carcinoma mammario Profili di espressione genica

18 Eterogeneità del carcinoma mammario Prat A, Perou; BCR 2011

19 Sottotipi di carcinoma mammario In base ai profili di espressione genetica il tumore della mammella può essere classificato nei seguenti sottogruppi: 1) Luminal A: alti livelli di estrogeni (ER) e progestinici (PgR), basso grado, basso indice proliferativo (Ki-67), HER2=neg. 2) Luminal B: ER+ ed almeno uno delle seguenti condizioni: alto Ki- 67, alto/medio grado, PgR neg. o poco espresso 3) HER2+: amplificazione del gene HER2 sul cromosoma 17 4) Basal-like: di solito ER-, PgR-, HER2- (triplo neg.) Frequente alto grado ed alto Ki-67. Sottotipo più frequente nelle pazienti con BRCA1/2 mutati.

20 Principi di terapia e prognosi Luminal A: Molto responsivo alla terapia ormonale; Buona prognosi Luminal B: può essere responsivo alla terapia ormonale. La prognosi è peggiore rispetto alle pazienti con malattia luminal A. La maggior parte viene trattata con chemioterapia ed endocrinoterapia. HER-2+: storicamente cattiva prognosi ma l impiego della terapia anti-her2, in associazione a chemio/ormonoterapia, ha portato ad un netto miglioramento della prognosi Basal-like: cattiva prognosi. Nessuna sensibilità a terapia ormonale. Precoce disseminazione viscerale.

21 Terapie sistemiche in base alla biologia tumorale

22 HER2: bersaglio nel tumore della mammella PERTUZUMAB TRASTUZUMAB erb-b1 EGFR HER1 neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4 LAPATINIB = Dominio tirosin-chinasico

23 HER2 Overexpression Leads to Increased Signaling Yarden et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2001

24 IMMUNOISTOCHIMICA Misurazione dell iper-espressione proteica di HER2

25 DAKO Herceptest TM 1. Epitope retrievel solution minutes incubation 2. Peroxidase block 5 minutes incubation 3. Primary antibody application 30 minutes incubation 4. Polymer HRP conjugate application 30 minutes incubation 5. Chromogen application (DAB) 10 minutes incubation

26 DAKO Herceptest TM Intensità di colorazione La colorazione di membrana si osserva in < 10% delle cellule tumorali Una parziale e tenue colorazione di membrana si osserva in > 10% delle cellule tumorali Score 0 Negativo 1+ Una debole-moderata completa colorazione di membrana si osserva in > 10% delle cellule tumorali 2+ Positivo Una moderata-forte completa colorazione di membrana si osserva in > 10% delle cellule tumorali 3+

27 DAKO Herceptest TM Score 0 Score 1+ Score 2+ Score 3+

28 Relazione tra score e trattamento con trastuzumab Score IIC all HERCEPTEST 0 o No Trastuzumab Trastuzumab? Si Trastuzumab Valutazione dell amplificazione genica di HER2 tramite FISH/CISH/SISH

29 IN SITU HYBRIDIZATION: use of probes to identify specific DNA o RNA sequences on tissue specimens

30 In situ hybridization Denatured DNA probes can hybridize specifically to denaturated complementary target DNA Probe T T A C A A G T A T C G DNA Target T G A T G A T T C A G C A T C C G fluorescent/chromogenic label 3 Ibridazione fluorescent/chromogenic label Hybrid T A C T A A G T C G T A T G A T G A T T C A G C A T C C G

31 IN SITU HYBRIDIZATION: FISH IN SITU HYBRIDIZATION: CISH/SISH

32 Algoritmo IIC Wolff et al. Arch Path Lab Med 2007

33 Algoritmo FISH Wolff et al. Arch Path Lab Med 2007

34 Elevata concordanza tra IIC vs. FISH dell HER2 Dowsett et al. J Pathol 2003

35 HER2: da fattore prognostico negativo a fattore predittivo di risposta al trastuzumab 1-yr OS (%) 2-yr OS (%) 5-yr OS (%) HER2+ trastuzumab P = HER HER2+/no trastuzumab Dawood et al. J Clin Oncol 2010

36 Trastuzumab prolunga la sopravvivenza di donne con carcinoma della mammella metastatico H0648g (IHC 3+) M77001 BCIRG 007 US Oncology (IHC 3+) Sopravvivenza mediana (mesi) IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatin Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007

37 Adjuvant Herceptin has an extensive evidence base with >13,000 patients treated in 4 major trials HERA (ex-usa) BCIRG 006 (global) IHC / FISH n=5,090 Observation 1 year 2 years FISH n=3,222 1 year 1 year NCCTG N9831 (USA) NSABP B-31 (USA) IHC / FISH n=3,505 1 year 1 year IHC / FISH n=2,030 1 year Standard CTx Doxorubicin + cyclophosphamide IHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy Docetaxel Docetaxel + carboplatin Herceptin Paclitaxel Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005; Slamon et al 2006

38 Targeting HER 2 + Breast Cancer Cells Old Trastuzumab New Pertuzumab+ Trastuzumab T-DM1 38* Lapatinib Sustaining Proliferative Signaling T-DM1 + Pertuzumab Newer HER 2 TKI (Afinitib, Neratinib) HSP90 Inhibitors

39 What is the current state of HER2-targeted therapy in metastatic disease? Over the past decade, we have seen a nearly doubling of the overall survival for patients with metastatic HER2+ BC Since the pivotal publication of Slamon et al, in 2001, which showed an improvement from a 20- month to 25-month survival with integration of trastuzumab, to an improvement in OS with the addition of pertuzumab with docetaxel in the CLEOPATRA study, which is beyond 45 months. Sunil Verma, 2014

40 Herceptin and pertuzumab bind to distinct epitopes on HER2 extracellular domain Pertuzumab Herceptin Activates antibody-dependent cellular cytotoxicity Inhibits HER2-mediated signalling Inhibits shedding and, thus, formation of new p95 Inhibits HER2-related angiogenesis Activates antibody-dependent cellular cytotoxicity Prevents receptor dimerisation Potent inhibitor of HER2/HER2- and HER2/HER3-mediated signalling pathways Hubbard 2005

41

42

43 This new regimen may be prac cechanging in HER2-posi ve first-line MBC Docetaxel + Trastuzumab or Paclitaxel + Trastuzumab Old Standard of Care Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab New Standard of Care

44 44 Current strategies for overcoming trastuzumab-resistance Sensitivity to anti-her2 therapies remains despite progression to an anti-her2 agent

45 T-DM1

46

47

48 Conclusioni Il carcinoma mammario ha vissuto incredibili avanzamenti di trattamento negli ultimi anni Il principale avanzamemento è costituito dall identificazione di HER2 come bersaglio terapeutico L affinamento di metodiche di genetica molecolare permetterà di assegnare il miglior trattamento possibile a ciascun sottotipo di tumore della mammella