L IPERTERMIA (HT) NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI MALIGNI S. Maluta Unità Operativa di Radioterapia Oncologica, Ospedale-Università di Verona, Italia

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1 L IPERTERMIA (HT) NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI MALIGNI S. Maluta Unità Operativa di Radioterapia Oncologica, Ospedale-Università di Verona, Italia INTRODUZIONE Che cos è l ipertermia? Ipertermia significa alta temperatura e si riferisce all uso del calore per curare il cancro. L ipertermia crea febbre, che è il meccanismo naturale del corpo per combattere le malattie. L ipertermia è il processo per cedere energia ed elevare la temperatura delle cellule cancerogene allo scopo di distruggere o danneggiare il tumore. Le alte temperature possono distruggere un tumore maligno senza riscaldare e danneggiare i tessuti sani vicini. L idea che il calore possa distruggere il tumore non è nuova e risale al 1800, quando un medico si accorse che un paziente con febbre molto elevata a seguito di erisipela aveva avuto una remissione della sua malattia tumorale. Sino a pochi anni fa non esisteva la possibilità di aumentare la temperatura del paziente senza creargli rischi. Oggi, con le apparecchiature avanzate e le nuove conoscenze è possibile riscaldare il tumore senza determinare effetti collaterali importanti e con pochissimo rischio. L ipertermia può aumentare l efficacia delle terapie in uso quali la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia e le terapie biologiche. In alcuni casi si può raddoppiare l efficacia della radioterapia e della chemioterapia, riducendo contemporaneamente gli effetti collaterali della cura. Come funziona l ipertermia? L energia prodotta dalle microonde o dalle onde di radiofrequenza scalda il tumore sino ad una temperatura di circa 42.5 C. Il calore colpisce più le cellule cancerose che quelle sane. La maggior parte delle cellule tumorali ha un ridotto sistema vascolare e non riesce a dissipare il calore in eccesso; le cellule normali sono invece ben irrorate dal sangue e possono facilmente eliminare il calore in più ricevuto. L ipertermia uccide le cellule tumorali in una fase diversa rispetto a quanto avviene con le altre terapie antitumorali e pertanto essa agisce dove le altre terapie non sono efficaci. L ipertermia produce effetti collaterali? L ipertermia non causa tossicità. Non sono stati segnalati effetti collaterali a distanza di tempo e solo nel 10% dei casi può insorgere una specie di febbre. Pochi pazienti hanno riferito qualche bruciatura o qualche dolore nella sede dove l ipertermia viene concentrata. In pochi casi si è segnalata una ulcerazione a seguito della troppo rapida regressione del tumore. Tutti gli effetti collaterali sono trattabili e scompaiono una volta che il trattamento si è concluso. Perché l ipertermia è usualmente combinata con la radioterapia e la chemioterapia?

2 Il vantaggio dell ipertermia è che essa può aumentare gli effetti di queste terapie e ridurne gli effetti collaterali. Studi clinici hanno dimostrato che l aggiunta della ipertermia a queste terapie può raddoppiarne l effetto, senza aumentare i danni ai tessuti normali. La radioterapia di solito è efficace nel colpire le cellule del tumore ben ossigenate, mentre è meno efficace nel caso delle cellule poco ossigenate. L inverso avviene per l ipertermia, per cui sommando la radioterapia all ipertermia si uccidono un maggior numero di cellule neoplastiche. Inoltre l ipertermia impedisce alle cellule tumorali irradiate di recuperare il danno prodotto dalle radiazioni e di ripararlo. Se il paziente riceve contemporaneamente ipertermia e radioterapia, le cellule tumorali, che normalmente sono in grado di riparare parzialmente il danno subito dall irradiazione, non riescono più a recuperare e vanno incontro a morte. Diversi studi clinici hanno inoltre dimostrato che basse dosi di radiazioni combinate con ipertermia possono essere efficaci contro il cancro come le alte dosi da sole. Ecco quindi che combinando il calore con le radiazioni si possono effettuare trattamenti efficaci riducendo gli effetti collaterali delle alte dosi e migliorare la qualità di vita dei pazienti. Alcuni tumori vengono trattati con la triplice combinazione della ipertermia, chemioterapia e radioterapia.

3 Elenco dei principali centri attivi nel campo dell ipertermia: EUROPA Rotterdam Amsterdam Utrecht Erlanger Berlino (ipertermia con MRI dedicata per termometria non invasiva) Dusseldorf (oncologia pediatrica) Monaco di Baviera (terapia dei sarcomi con terapia combinata chemioterapia-ht) Bochum Hannover Graz Budapest Gliwice Bergen Praga Kiev Mosca Aristotle Univ-Thessaloniki Nancy Italia Roma Univ. La Sapienza e Tor Vergata Venezia Padova Verona Torino Empoli USA Duke Univ. Of North Carolina Washigton univ- St. Louis, Missouri Catholic Univ of Leuven Southern California University Valley Cancer Inst, LA-CA NWMemorial Hospital of Chicago ASIA Niigata Univ Seoul Osaka Nagoya Tokio Alcuni centri indiani Alcuni centri cinesi (Singapore) 1 centro tailandese

4 Livelli di evidenza (evidence based medicine) Per la medicina basata sull evidenza (Evidence Based Medicine) esistono in ipertermia i seguenti vari livelli: Esiste evidenza di livello I (massima evidenza ) per i seguenti tumori quando la ipertermia viene associata alla radioterapia: 1. tumori superficiali, 2. tumori del capo-collo, 3. tumori dell esofago, 4. melanoma, 5. tumori della mammella, 6. tumori cerebrali ad alto grado, 7. tumori della vescica, 8. tumori del collo uterino, 9. tumori del retto. Se associata a chemioterapia: l ipertermia dimostra una comprovata efficacia di livello I per: 1. tumori della vescica, 2. tumori dei polmoni, 3. tumori della vulva e vagina, 4. tumore dell esofago. Evidenza di livello II viene segnalata per il mesotelioma e per i tumori pediatrici a cellule germinali, quando l ipertermia viene associata a radioterapia. Tossicità della HT L ipertermia non ha particolari effetti collaterali e non viene segnalata tossicità di grado 3 e 4 in nessun tipo di applicazione, naturalmente se il trattamento è effettuato seguendo le linee-guida europee e nord-americane relative alla HT profonda e superficiale. Inoltre essa consente di ridurre la dose di radiazioni ionizzanti richiedendosi nelle terapie combinate un minor dosaggio di radioterapia per ottenere gli stessi benefici. Essa può essere vista quindi

5 come un mezzo per ridurre l impatto delle radiazioni ionizzanti sulla popolazione neoplastica ed è quindi in linea con il DL 187 del 26 maggio 2000 per la radioprotezione del paziente e più in generale con il concetto di ottimizzazione del trattamento radiante. Lavori pubblicati Su internet alla voce hyperthermic treatment risultano 2073 lavori. Attività dell Unità Operativa (UO) di Radioterapia Oncologica dell Ospedale- Università di Verona nell ambito dell ipertermia. L UO è all interno del network of excellence EUROTHERM coordinato dal prof. Rolf Issels di Monaco, quale training center. Il network raccoglie tutti i più importanti centri europei che si occupano di ipertermia oncologica. Fa parte inoltre del gruppo COST ACTION, organizzazione europea che coordina e indirizza fondi per l organizzazione di gruppi di lavoro in questo ambito (v. allegato). Ha organizzato a Verona nel 2001 un congresso europeo (ESHO 2001) all interno della EUROPEAN SOCIETY of HYPERTHERMIC ONCOLOGY e un congresso mondiale a Venezia nel Verona ha fondato e coordina dal 16 Giugno 2005 il gruppo di studio italiano sull ipertermia all interno della Società Italiana di Radioterapia Oncologica (AIRO). Ha effettuato ricerche in campo biologico- sperimentale con l Istituto di Tossicologia del CNR della Casaccia di Roma utilizzando liposomi termosensibili e farmaci della famiglia dei taxani in sarcomi trapiantati su ratti. Il centro ha presentato lavori ai vari congressi europei e mondiali di ipertermia oncologica: Berlino 1997 Nancy 1998 Venezia 1998 Rotterdam 1999 Seoul 2000 Verona 2001 Bergen 2002 Monaco 2003 Herlangen 2003 St. Louis 2004 Graz 2005 Monaco 2006 Praga 2007 Monaco 2008 Nel 2005 a Verona, nella persona del sottoscritto, è stato attribuito il premio ESHO-BSD Award per la ricerca in questo settore. Più recentemente nel 2008, Verona è entrata a far parte del gruppo di studio e ricerca sull ipertermia oncologica denominato Atzelsberg Circle che si riunisce periodicamente ad Erlangen sotto la presidenza del prof. Sauer, per stabilire linee di studio, protocolli e ricerche nel campo dell ipertermia.

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