Con la collaborazione di Paola Galozzi

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1 Leonardo Punzi - Luca Cantarini - Francesco Caso - Paolo Sfriso UOC di Reumatologia, AOU di Padova e UOC di Reumatologia, AOU Senese Siena LIBRETTO INFORMATIVO PER PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE Con la collaborazione di Paola Galozzi

2 Gentile signora/signore, è probabile che lei o qualcuno della sua famiglia siate affetti da alcune manifestazioni che sono state diagnosticate dal medico come causate da una malattia autoinfiammatoria. Come potrete leggere nel libretto, queste malattie, pur presenti nell uomo da molti anni-forse secoli o millenni-, sono state inquadrate solo di recente. La definizione di malattie autoinfiammatorie si deve all inglese McDermott, che ha proposto questo termine nel suo articolo pubblicato nel 1999, in cui riportava la scoperta del gene responsabile della malattia TRAPS. Il termine malattie auto-infiammatorie è stato scelto per contrapposizione alle più note e più frequenti malattie auto-immuni, caratterizzate da un difetto del sistema immunitario, con conseguente alterazione dei linfociti e produzione di auto-anticorpi. Invece, nelle malattie auto-infiammatorie ad essere alterata è la risposta infiammatoria, un meccanismo di difesa naturale del nostro organismo, che in questi pazienti è stimolato in maniera impropria. In analogia con le malattie auto-immuni, anche le malattie autoinfiammatorie possono colpire vari organi e per questo vengono dette sistemiche (malattie autoinfiammatorie sistemiche) In passato alcune fra le malattie autoinfiammatorie, in particolare quelle caratterizzate da febbri ricorrenti, erano classificate come febbri periodiche ereditarie. Il termine auto-infiammatorio è preferibile, anche perché non tutti i pazienti presentano manifestazioni febbrili ed inoltre, non sempre vi è dimostrazione di ereditarietà. Queste malattie insorgono soprattutto, ma non esclusivamente, nell infanzia e la bella notizia è che, assieme alla scoperta dei geni responsabili, sono stati identificati anche i meccanismi, portando a possibilità terapeutiche estremamente efficaci. Purtroppo però, queste malattie risultano ancora poco conosciute, anche nell ambito medico, con ritardi diagnostici spesso irrimediabili. Lo scopo principale di questo libretto è di fornire ai pazienti ed ai loro parenti alcune informazioni essenziali sulle malattie autoinfiammatorie, in modo che una maggiore informazione e un adeguata conoscenza possano migliorare la condivisione del programma terapeutico Leonardo Punzi

3 Le malattie autoinfiammatorie sistemiche (MAIS) sono un gruppo di affezioni caratterizzate da ricorrenti episodi di infiammazione apparentemente primitiva causati da uno sregolamento del sistema dell immunità innata, senza un coinvolgimento dei T-linfociti o di (auto)anticorpi specifici tipici delle malattie autoimmuni

4 NON SOLO FEBBRE Rispetto alla vecchia denominazione di febbri periodiche ereditarie, quella di malattie autoinfiammatorie sistemiche è considerata più appropriata in quanto: a) Non tutte queste malattie sono caratterizzate da febbre b) Alcune (forme sporadiche) non riconoscono storia familiare c) I caratteri che accumunano maggiormente queste forme sono riferibili più ai meccanismi infiammatori che a quelli genetici

5 EZIOPATOGENESI La patogenesi delle malattie autoinfiammatorie è riconducibile a mutazioni a carico di geni codificanti* per proteine coinvolte nella regolazione del sistema immunitario innato, che è quello più coinvolto nella risposta infiammatoria. Si associano frequentemente eventi scatenanti definiti trigger che innescano la risposta infiammatoria atipica con manifestazioni sistemiche e/o complicanze d organo. *I geni codificanti sono geni che portano informazioni necessarie per la sintesi di una proteina. Quindi i geni (DNA) vengono trascritti in RNA che a sua volta viene tradotto in sequenze di aminoacidi che compongono lo scheletro della proteina finale

6 CARATTERISTICHE CLINICHE GENERALI Durante la reazione infiammatoria o febbrile (detta Fase Acuta) vengono prodotte alcune proteine dal fegato dette Proteine della Fase Acuta, le più note delle quali sono la Proteina C Reattiva e la sostanza A (SAA) dell amiloide. La persistenza di alti livelli di SAA può portare all amiloidosi, con conseguente possibile danno ad altri organi, soprattutto ai reni

7 BREVI CENNI DI BIOLOGIA DELL INFIAMMAZIONE L infiammazione è un meccanismo fisiologico di difesa dell organismo, finalizzato al ripristino dei tessuti o degli organi alla loro normalità Può essere conseguente a cause lesive di vario tipo: fisiche (ad esempio una scottatura), chimiche (ad esempio sostanze repellenti), batteriche, immunitarie L infiammazione diventa patologica (malattia) se è esagerata nell intensità e nella durata L infiammazione può essere localizzata (ad es. una scottatura) o generalizzata (ad es.febbre, artrite diffusa, pleurite). In quest ultimo caso si definisce infiammazione sistemica o reazione della fase acuta Gli elementi maggiormente responsabili dell infiammazione sono alcune cellule (globuli bianchi) ed alcune proteine generalmente rilasciate dalle cellule e che permettono a queste di comunicare fra di loro, (citochine o interleuchine). Le più note sono il tumor necrosis factor (TNF), l interleuchina (IL)-1 e l IL-6

8 BREVI CENNI DI GENETICA - I Glossario dei termini genetici presenti nel testo Gene Sequenza di DNA che porta le informazioni necessarie (codifica) per la sintesi di una proteina. Rappresenta l unità fondamentale del DNA che trasmette le informazioni genetiche da una generazione alla successiva. - Allele una delle diverse forme che può assumere un gene. - Esoni Segmenti di un gene che costituiscono l mrna maturo, cioè il template deputato alla sintesi (codifica) della proteina. - Introni Segmenti genici che intervallano i diversi esoni nello stesso gene. Generalmente identificati come materiale non codificante, gli introni non costituiscono l mrna maturo - Nucleotidi Unità base che compone la sequenza di DNA (due catene di nucleotidi avvolti a formare una spirale). Adenina (A), Citosina (C), Guanina (G) e Timina (T) sono i 4 nucleotidi.

9 BREVI CENNI DI GENETICA - II Glossario dei termini inerenti la genetica presenti nel testo Mutazione Cambiamento nella sequenza di DNA di una cellula, stabile ereditabile e dovuto al caso o all esposizione ai cosiddetti agenti mutageni (radiazioni o sostanze chimiche tossiche). Per convenzione, sono così considerate solo le variazioni con frequenza nella popolazione in esame < 1%. - Si dividono in mutazioni in omozigosi quando la variazione è presente in entrambi gli alleli del gene in esame e in eterozigosi quando la variazione è presente in uno dei due alleli. - Si identificano con tecniche di sequenziamento, che consentono nel determinare l ordine dei nucleotidi Polimorfismo Variazioni di sequenza di DNA. Per convenzione, si considerano solo le forme con frequenza nella popolazione in esame > 1%. Si identificano anch essi con tecniche di sequenziamento. Penetranza Frequenza con cui, dato un certo contesto genetico (genotipo), si manifestano i caratteri fisici (fenotipo) corrispondenti, ad esempio una malattia. - Le mutazioni ad alta penetranza sono in grado da sole di provocare la malattia, mentre quelle a bassa penetranza conferiscono un maggior rischio di ammalarsi, ma sono incapaci da sole di provocare la malattia.

10 BREVI CENNI DI GENETICA - III Glossario dei termini inerenti la genetica presenti nel testo Malattia autosomica dominante Causata dalla mutazione di un singolo gene, costituito da due alleli: un allele lo ereditiamo dalla madre, l'altro dal padre. Affinché la malattia si manifesti, è necessario che il figlio erediti un solo allele mutato da uno dei due genitori (definito portatore) Malattia autosomica recessiva Causate dalla mutazione di un singolo gene. Affinché la malattia si manifesti, è necessario che il figlio erediti l'allele mutato da entrambi i genitori (definito allele recessivo). Malattia poligenica multifattoriale L insorgenza dipende sia da fattori genetici (molti geni risultano coinvolti) che ambientali.

11 LE PRINCIPALI MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE MALATTIE MONOGENICHE Febbre Mediterranea Familiare (FMF) Sindrome TRAPS Deficit di Mevalonato Chinasi (MKD) Criopirinopatie [FCAS; MWS; NOMID] Sindrome di Blau Sindrome DIRA Sindrome DITRA Sindrome Majeed Sindrome PAPA MALATTIE POLIGENICHE MULTIFATTORIALI Sindrome di Behçet Sindrome PFAPA Morbo di Still dell adulto (AOSD) Artrite giovanile sistemica idiopatica (SOJIA)

12 Frequenza nella popolazione (prevalenza), geni responsabili e principali manifestazioni cliniche delle malattie autoinfiammatorie Malattia Prevalenza* Gene Sintomi principali FMF 1-5/10000 MEFV Febbre, sierosite, artralgie, eritema erisipeloide TRAPS (5,6/10milioni/anno) TNFRSF1A Febbre, dolore addominale, artromialgie, rash, edema periorbitario MKD (200/mondo/anno) MVK Febbre, artralgie, linfoadenopatie, aftosi, rash, diarrea FCAS 1-9/ NLRP3 Febbre, orticaria da freddo, artralgie MWS sconosciuta NLRP3 Orticaria, ipoacusia neurosensoriale NOMID <1/ NLRP3 Orticaria, meningite asettica BS <1/ NOD2 Artrite granulomatosa, uveite, rash PFAPA <1/ ? Febbre, aftosi orale, faringite, linfoadenopatia cervicale PAPA <1/ PSTPIP1 Pioderma gangrenoso, artrite piogenica, acne DIRA <1/ IL1RN Osteomielite sterile multifocale, dermatite pustolosa, periostite DITRA 1-9/ IL36RN Febbre, psoriasi pustolosa generalizzata * Tra parentesi è riportata l incidenza nei casi in cui i dati di prevalenza non sono disponibili.

13 Febbre Mediterranea Familiare (FMF) La Febbre Mediterranea Familiare (FMF) è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata da episodi ricorrenti acuti di febbre, polisierosite, artrite e manifestazioni cutanee erisipeloidi. Esordio prevalentemente prima dei 30 anni. Rapporto maschi/femmine è 1,5-2 a 1. Circa il 50% ha anamnesi familiare negativa. Episodi febbrili ricorrenti durata di 1-3 giorni febbre solitamente elevata (38,5-40 C) gravità e frequenza variabile tra episodi nell intervallo tra gli episodi il paziente è in genere asintomatico, tranne che per i sintomi addominali. durante l episodio acuto, aumentano gli indici di infiammazione (VES, PCR) Amiloidosi rappresenta una possibile complicanza a lungo termine della FMF, legata al tipo di organo coinvolto e alla velocità di produzione e deposito di SAA a livello tessutale.

14 Febbre Mediterranea Familiare (FMF) Altre manifestazioni addominali (95%) Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea e/o stipsi. Spesso concomitanza di versamento peritoneale sterile. articolari (75%) Artralgie (dolori articolari). Artrite (anca, ginocchio, caviglia e polso) cutaneo (30-40%) Eritema simil-erisipeloide di diametro medio di circa 10 cm. Presenza in particolar modo sulla superficie anteriore delle gambe, tra anca e ginocchio e dorso del piede. toracico (45%) Dolore dovuto a mialgie dei muscoli della gabbia toracica e/o a pleurite e/o pericardite. Diagnosi La diagnosi di FMF è prevalentemente clinica. La presenza di mutazioni nel gene MEFV, associato alla malattia, è una conferma importante, ma l assenza non preclude la diagnosi che è posta dal medico sulla base di vari criteri, internazionalmente stabiliti

15 Febbre Mediterranea Familiare (FMF) Terapia Dato il carattere di intensa infiammazione, bisogna cercare di intervenire su questa nel modo più energico possibile. I principali farmaci disponibili a tal scopo sono: Colchicina Si tratta di un farmaco antico, ma tuttora efficace, estratto dalla pianta detta Colchicum autunnale. È conveniente poiché generalmente efficace e ben tollerata. Anakinra Farmaco biologico che blocca i recettori di un messaggero chimico importante nell infiammazione, l interleuchina-1. Viene utilizzato nei casi refrattari a Colchicina. Canakinumab Farmaco biologico specifico nel riconoscere l interleuchina-1. Utile nei casi refrattari a Colchicina. Altri farmaci La FMF risponde raramente al cortisone e/o ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)

16 Sindrome TRAPS La sindrome febbrile periodica associata al recettore del TNF (TRAPS) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante, causata da mutazioni del gene per il recettore del TNF. Esordio prevalentemente infantile e giovanile, ma può presentarsi anche dopo i 60 anni Episodi febbrili ricorrenti Durata variabile da 1-2 giorni a diverse settimane Frequenza di almeno 2-6 volte all anno con risoluzione spontanea con febbre elevata (> 38.5 C) Nei periodi intercritici vi è un pieno benessere clinico, anche se nell età adulta può venir meno l aspetto tipico delle malattie autoinfiammatorie (caratterizzato da riaccensioni e spontanee remissioni) a favore di un decorso cronico o subcronico. Quadro laboratoristico Aumento del numero di globuli bianchi (leucociti) nel sangue Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR, SAA, fibrinogeno e ferritina) Aumento delle immunoglobuline sieriche (IgA e IgD) Circa il 15-25% dei pazienti va incontro ad Amiloidosi secondaria come complicanza a lungo termine.

17 Altre manifestazioni Sindrome TRAPS Addominali (92%) Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea e/o stipsi sono i sintomi d esordio più frequenti. Toraciche Dolore toracico e/o retrosternale in presenza di sierositi a livello pleurico e pericardico. Articolari (75%) Artralgie periferiche, tenosinoviti, mono- o oligoartriti a mani, ginocchia, polsi, gomiti e spalle Cutanee Rash cutaneo eritematoso serpiginoso, con macule eritematose migranti associate a dolore locale Muscolari Fascite cronica, frequenti crampi muscolari e mialgie associate ad edema e tumefazione muscolare a carico di un solo gruppo muscolare Oculari Segno caratteristico è l edema periorbitale associato ad eritema monolaterale, congiutivite e dolore oculare

18 Sindrome TRAPS Diagnosi: Genetica e clinica Per la diagnosi di TRAPS, l analisi genetica è determinante, in particolare lo studio degli esoni 2, 4 e 6 del gene TNFRSF1A Le mutazioni ad alta penetranza sono caratterizzate da un esordio precoce della malattia e più gravi manifestazioni cliniche. Le mutazioni a bassa penetranza tendono ad essere associate con l'insorgenza di malattia in età adulta e presentano caratteristiche cliniche meno pronunciate E stato segnalato anche qualche caso di TRAPS E stato segnalato anche qualche caso di TRAPS senza evidenza genetica, sulla base di osservazioni cliniche, ma tali casi necessitano ulteriori conferme

19 Sindrome TRAPS Terapia La terapia con farmaci biologici risulta ad oggi la via migliore per i pazienti affetti da TRAPS. FANS e Corticosteroidi Possono essere utili durante le fasi acute, ma non riducono la frequenza degli attacchi. Inoltre, i FANS sono scarsamente attivi e il cortisone efficace solo in una minoranza di casi a dosi medio-basse. Alcuni soggetti rispondono solo a dosi molto elevate di cortisone, improponibili per una terapia di lunga durata Anti Interleuchina-1 Il più usato è l anakinra, che previene l amiloidosi e riduce la frequenza, durata e intensità di attacchi acuti. In casi particolari può essere impiegato il canakinumab, che ha una più lunga durata di azione. Anti TNF-α I due farmaci maggiormente impiegati sono l etanercept e l infliximab, che riducono l intensità e durata degli attacchi ma con perdita di risposta nel tempo Anti Interleuchina-6 Nei casi refrattari ad altre terapie, si può ricorrere al tocilizumab.

20 Deficit di Mevalonato Chinasi (MKD) Il deficit di Mevalonato Chinasi (MKD), definito anche Sindrome da IperIgD (HIDS), è una malattia genetica autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene codificante per la mevalonato chinasi, enzima chiave della via metabolica del colesterolo. La casistica maggiore proviene dal Nord Europa L esordio è tipicamente infantile, ma la diagnosi è possibile anche in età adulta Episodi febbrili ricorrenti Durata di 3-7 giorni che ricorrono ogni 4-6 settimane con risoluzione spontanea Febbre elevata >38,5 C Gli attacchi acuti sembrano essere scatenati o innescati da infezioni, vaccinazioni, stress fisici ed emotivi La frequenza degli attacchi è elevata nell infanzia e adolescenza, ma se non adeguatamente trattata la malattia persiste in età adulta in oltre il 50% dei pazienti

21 Deficit da Mevalonato Chinasi (MKD) Quadro laboratoristico Aumento del numero di globuli bianchi nel sangue Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR) I livelli di IgD non sempre sono aumentati La concentrazione urinaria di acido mevalonico può aumentare durante l attacco acuto L amiloidosi è molto rara Altre manifestazioni Addominali Dolori addominali, nausea, vomito, diarrea e/o stipsi. Apparato Linfatico (90%) Ingrossamento dei linfonodi (linfoadenopatia) doloroso generalizzato ed in particolare cervicale laterale. Ingrossamento della milza (splenomegalia) Articolari Artralgie e poliartriti non erosive simmetriche a ginocchia e caviglie Cutanee Rash maculo-papulare o più raramente orticarioide, eritematoso o purpurico Alle mucose Aftosi ed ulcerazioni orali e genitali

22 Deficit da Mevalonato Chinasi (MKD) Genetica La maggior parte dei pazienti MKD è eterozigote per mutazioni nel gene MVK, identificate a seguito di sequenziamento Diagnosi La diagnosi può essere tardiva a causa dell aspecificità delle caratteristiche cliniche. L insorgenza in età pediatrica e la ricorrenza degli attacchi indirizzano verso il sospetto diagnostico. L analisi genetica può in seguito darne conferma. Terapia FANS e Corticosteroidi Hanno un effetto parziale nel ridurre l intensità degli attacchi, ma possono essere sufficienti nelle forme più lievi Farmaci anti Interleuchina-1 Canakinumab e anakinra riducono la frequenza, intensità e durata degli attacchi e consentono di prevenire l artrite. Farmaci anti TNF-α Una buona risposta clinica è stata osservata con Etanercept.

23 Criopirinopatie (CAPS) Gruppo di rare malattie autoinfiammatorie a trasmissione autosomica dominante, dovute a mutazioni del gene CIAS1, noto anche come NLRP3, codificante la proteina criopirina. La criopirina è un essenziale componente dell'inflammasoma, un complesso proteico con un ruolo primario nel controllare l infiammazione e l attivazione dell interleuchina-1 beta, citochina in grado di regolare la risposta immunitaria.

24 Criopirinopatie (CAPS) Interessano per lo più la popolazione infantile Sono rappresentate da tre entità cliniche: 1- Sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS) 2- Sindrome di Muckle-Wells (MWS) 3- Disordine infiammatorio multi-sistemico ad insorgenza neonatale (NOMID), noto anche come sindrome cronica infantile neurologica cutanea articolare (CINCA)

25 Criopirinopatie 1- Sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS) Descritta per la prima volta nel 1940 Esordio nei primi mesi di vita Episodi febbrili ricorrenti Breve durata degli attacchi (1-2 ore fino ad un massimo di 24 ore) con risoluzione spontanea I sintomi solitamente compaiono in seguito all esposizione alle basse temperature o a cambiamenti rapidi di temperatura, con peggioramenti serali. Quadro laboratoristico Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR, e fibrinogeno) durante gli episodi acuti Non si associa ad amiloidosi e sordità, a differenza delle altre criopirinopatie Altre manifestazioni Articolari Stanchezza (astenia), artralgie e/o artriti associate a rigidità articolare. Cutanee Rash cutaneo papulare simil-orticarioide migrante. Oculari Infiammazione oculare con congiuntivite.

26 Criopirinopatie 2- Sindrome di Muckle-Wells (MWS) Esordio in età infantile (nei primi mesi di vita) Può non presentarsi con febbre Episodi febbrili ricorrenti Attacchi acuti di breve durata (massimo 24 ore) in seguito ad esposizione a basse temperature o rapidi cambi climatici, con peggioramento serale Possono essere favoriti da stress fisico, emotivo e processi infettivi Quadro laboratoristico Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR) Nel 25% dei pazienti si sviluppa amiloidosi Altre manifestazioni Cutanee Lesioni simil-orticarioidi migranti ed evanescenti Oculari Congiuntivite, atrofia del nervo ottico che può portare alla cecità Articolari Artralgie e/o poliartrite non erosiva Uditive Alla malattia si associa sordità neuro-sensoriale nel 70% dei pazienti con insorgenza sia durante l infanzia che in età adulta.

27 Criopirinopatie 3- Disordine infiammatorio multi-sistemico ad insorgenza neonatale (NOMID) Rappresenta il fenotipo più grave delle CAPS Esordio fin dalle prime settimane di vita Quadro laboratoristico Leucocitosi, anemia cronica Aumento dei livelli sierici di proteine della fase acuta e VES Altre manifestazioni Cutanee (75%) Rash cutaneo cronico simil-orticarioide, non pruriginoso Oculari Uveite anteriore cronica, atrofia del nervo ottico con riduzione della vista fino alla cecità Muscolo-scheletriche Atropatia ipertrofica a carico di mani, ginocchia e piedi, con prematura ossificazione; poliartrite cronica erosiva; dismorfismo del viso Sistema nervoso centrale Meningite asettica cronica, atrofia celebrale

28 Criopirinopatie (CAPS) Genetica FCAS e Sindrome di Muckle-Wells hanno carattere familiare mentre NOMID è sporadica. In circa il 30% dei pazienti non si riscontrano mutazioni nel gene associato NLRP3 (o CIAS1) Terapia I farmaci che bloccano l interleuchina-1 sono in grado di controllare i sintomi acuti e prevenire gli episodi febbrili nelle tre forme CAPS. Canakinumab Farmaco biologico specifico nel riconoscere l interleuchina-1 beta. Controlla sin dalle prime somministrazioni i sintomi acuti e riduce la frequenza degli episodi nelle tre forme. È inoltre efficace nel migliorare l udito in NOMID Anakinra Farmaco biologico specifico nel riconoscere l interleuchina-1 beta. Controlla sin dalle prime somministrazioni i sintomi acuti e riduce la frequenza degli episodi nelle tre forme.

29 Sindrome di Blau La Sindrome di Blau è una rara malattia granulomatosa autosomica dominante, caratterizzata principalmente da artrite, rash cutaneo e uveite. Esordio nella prima infanzia e solitamente in età superiori ai 5 anni di vita. All esordio, risulta caratterizzata da sintomi articolari e cutanei; i sintomi oculari sono più tardivi e compaiono tra i 7 e i 12 anni. Quadro clinico Artrite granulomatosa Prevalentemente poliarticolare simmetrica, a carico di polsi, mani, caviglie, piedi e gomiti. Rash cutaneo papulo-nodulare color rosso-marrone, intermittente e con possibile esito cicatriziale. Manifestazioni oculari Gravi, con uveite anteriore o panuveite granulomatosa. L infiammazione può interessare qualsiasi struttura oculare, determinando cataratta, glaucoma, distacco della retina e talvolta cecità completa. Altre manifestazioni Febbre persistente o intermittente; insufficienza epatica e renale; interessamento del sistema nervoso.

30 Sindrome di Blau Genetica Il sequenziamento dell esone 4 consente di individuare le maggiori mutazioni del gene CARD15/NOD2 associate alla Sindrome di Blau. Terapia Non vi è ancora un trattamento ottimale per i pazienti con sindrome di Blau Nella fase quiescente di malattia, basse dosi di cortisonici sono efficaci, mentre in fase acuta vanno considerati più alti dosaggi. In caso di inefficacia dei glucorticoidi, i farmaci biologici (infliximab, anakinra) possono rappresentare una valida alternativa.

31 Sindrome DIRA La malattia da deficit dell antagonista recettoriale dell interleuchina 1 (DIRA) è una malattia a trasmissione autosomica recessiva, causata da mutazioni nel gene IL1RN. Esordio già dal primo anno di vita Quadro clinico e laboratoristico Caratterizzata da un processo infettivo che interessa simultaneamente le ossa ed il midollo osseo (osteomielite) e da pustolosi. Coinvolgimento osseo caratterizzato da lesioni osteolitiche e rigonfiamento delle due estremità tondeggianti (epifisi) delle ossa lunghe. Coinvolgimento cutaneo con lesioni pustolose di dimensioni variabili Indici di infiammazione persistentemente elevati Genetica Il gene associato alla malattia (IL1RN) esprime la proteina antagonista del recettore dell interleuchina 1, inibitore dell attività dell interleuchina 1 nel legare il suo specifico recettore IL1R Terapia Efficace l uso del farmaco biologico anti interleuchina-1 (Anakinra)

32 Sindrome di Majeed La Sindroma di Majeed è una rara malattia a trasmissione autosomica recessiva causata da mutazioni del gene LPIN2. Esordio nei primi 2 anni di vita Quadro clinico Episodi acuti ricorrenti di breve durata con altrettanto brevi fasi di remissione Osteomielite sterile cronica ricorrente multifocale Anemia Dermatosi infiammatoria neutrofilica Genetica Il gene associato alla malattia (LPIN22) esprime la proteina Phosphatidate phosphatase LPIN2, che gioca un ruolo importante nel controllare il metabolismo degli acidi grassi. Terapia Corticosteroidi FANS

33 Sindrome DITRA Il Deficit dell antagonista recettoriale dell interleuchina 36 (DITRA) è una malattia a trasmissione autosomica recessiva, causata da mutazioni del gene IL36RN Esordio in età infantile Quadro clinico e laboratoristico Episodi acuti febbrili ricorrenti Rash eritematoso e pustoloso Astenia Leucocitosi ed aumento degli indici di infiammazione Genetica Il gene associato alla malattia (IL36RN) esprime la proteina antagonista del recettore dell inteleuchina 36, inibitore dell attivazione di NF-κB, componente chiave dei processi infiammatori cellulari Terapia Corticosteroidi Immunosoppressori Farmaci biologici anti TNF-α Acitretina Farmaco ampiamente utilizzato nel trattamento delle forme gravi di psoriasi, combatte la proliferazione delle cellule

34 Sindrome PAPA L'artrite piogenica sterile (pioderma gangrenoso) con acne (Sindrome PAPA) è una malattia a trasmissione autosomica dominante associata a mutazioni del gene PSTPIP1. Quadro clinico Esordio nella prima infanzia Artrite piogenica sterile che può coinvolgere da una a tre articolazioni ed avere risoluzione spontanea Manifestazioni cutanee: pioderma gangrenoso, lesioni ulcerative a livello degli arti inferiori, acne cistica. Genetica Il gene associato alla malattia (PSTPIP1) esprime la proteina CD2 antigen-binding protein 1, che ha il compito principale di inibire i segnali infiammatori mediati dalla proteina pirina (legata alla Febbre Mediterranea Familiare). Terapia Corticosteroidi Farmaci biologici anti interleuchina-1 (Anakinra) e TNF-α

35 Sindrome di Behçet La sindrome di Behçet è una malattia autoinfiammatoria sistemica cronica, a eziologia sconosciuta, caratterizzata da aftosi orale e genitale ricorrente, artrite e infiammazione oculare Prevalenza nei territori lungo l antica Via della Seta, con un incidenza di 7.5 soggetti affetti su in Europa. Esordio raro dopo i 55 anni Prevalenza nei maschi delle forme più sintomatiche Quadro clinico Andamento temporale (episodi ricorrenti e periodi di remissione spontanea) Infiammazione sistemica Possibili associazioni con polimorfismi dei geni MEFV etnfrsf1a, caratteristici della FMF e della TRAPS. Quadro laboratoristico Nota l associazione con HLA-B51 Assenza di iper-reattività delle cellule B o T Aumento degli indici di infiammazione e medio incremento di globuli bianchi Incremento delle IgG e IgM

36 Sindrome di Behçet Altre manifestazioni Manifestazioni mucocutanee Afte orali (98%) e genitali (60-65%) dolorose, isolate o raggruppate, che guariscono in 1-2 settimane senza lasciare esiti cicatriziali Manifestazioni oculari (70%) Manifestazioni articolari (50%) Manifestazioni vascolari La vasculite è l aspetto istologico principale. Manifestazioni neurologiche Manifestazioni polmonari Manifestazioni gastrointestinali Manifestazioni linfatiche Diagnosi Criterio essenziale per la diagnosi è l aftosi orale ricorrente, associata alla presenza di almeno due manifestazioni cutanee e/o oculari Terapia Il trattamento varia a seconda dell estensione e della gravità della forma. Corticosteroidi come trattamento cardine Farmaci immunosoppressori di affiancamento Nei casi più severi, farmaci biologici anti-tnf e anti-interleuchina 1 Colchicina efficace per le lesioni mucocutanee

37 La Febbre periodica con stomatite aftosa, faringite, adenite cervicale (PFAPA) è una malattia tipica dell età pediatrica, caratterizzata da episodi febbrili ricorrenti e stomatiti aftose Esordio tipico dell età pediatrica, al di sotto dei 5 anni. Ruolo determinante nell insorgenza lo rivestono i fattori ambientali e la predisposizione genetica. Quadro clinico Sindrome PFAPA Episodi febbrili (>38,5-40 C) con insorgenza ogni 4-6 settimane e periodi tra gli episodi variabili e caratterizzati da sintomaticità. Stomatite aftosa e faringite Ingrossamento dei linfonodi (linfoadenopatia) a livello cervicale Genetica Variazioni nel gene PSTPIP2 sono state associate alla malattia Diagnosi La diagnosi è prevalentemente di esclusione di altre patologie quali le immunodeficienze primarie e le altre febbri periodiche. Terapia Basse dosi di corticosteroidi durante le fasi acute

38 Morbo di Still dell adulto (AOSD) Il Morbo di Still dell adulto o Adult Onset Still Disease (AOSD) è una malattia autoinfiammatoria multifattoriale rara di origine sconosciuta, caratterizzata da alti picchi febbrili, artriti, rash cutaneo e aumento del numero di globuli bianchi nel sangue (leucocitosi neutrofila). Malattia rara con incidenza 0.16 per abitanti Picchi di insorgenza a anni e anni Quadro clinico Febbre transitoria di durata < 4ore 1-2 picchi febbrili >39 C giornalieri Rash cutaneo Maculo-papulare, evanescente e talvolta pruriginoso a livello dell estremità prossimale di arti, tronco. L andamento segue gli episodi febbrili. Artralgie ed artriti Coinvolgimento oligo/poliarticolare, solitamente bilaterale, ed interessamento di ginocchia, polsi e caviglie. Mialgie Sierositi (pleuriti e pericarditi) Ingrossamento dei linfonodi e della milza (linfo/splenomegalia)

39 Morbo di Still dell adulto (AOSD) Quadro laboratoristico Marcato aumento dei globuli bianchi (leucocitosi) e delle piastrine (trombocitosi) Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR, SAA e fibrinogeno) L aumento dell SAA può causare amiloidosi secondaria Diagnosi I sintomi e i segni dell AOSD possono confondersi con quelli di altre malattie, anche gravi. Per questo è necessaria la valutazione reumatologica il più precocemente possibile. Esitono dei criteri internazionali per inquadrare opportunamente questi pazienti Terapia Corticosteroidi ad alti dosaggi Metotrexato di fondo Anti interleuchina-1 Anakinra e Canakinumab controllano fin dalle prime somministrazioni il rash cutaneo, la febbre e l artrite nei casi refrattari ad altre terapie Anti interleuchina-6 Tocilizumab controlla l intensità e la gravità delle manifestazioni artro-cutanee e previene le recidive nei casi refrattari ad altre terapie

40 Artrite giovanile sistemica idiopatica (SOJIA) Le artriti idiopatiche giovani sono un gruppo eterogeneo di malattie articolari infiammatorie ad eziologia sconosciuta che insorgono prima del 16 anno d età. La forma sistemica è nota anche come Morbo di Still Malattia rara, con frequenza di 4-17% tra tutte le artriti giovanili idiopatiche Insorge entro i 16 anni, con un picco attorno ai 2 anni e un rapporto 1:1 tra maschi e femmine Quadro clinico Febbre elevata della durata di almeno 2 settimane con picchi >39 C e quotidiana per almeno 3 giorni consecutivi. Rash cutaneo Maculo-papulare, evanescente e talvolta pruriginoso a livello dell estremità prossimale di arti, tronco. Artralgie ed artriti Coinvolgimento poliarticolare, solitamente bilaterale, delle grandi e piccole articolazioni degli arti, la colonna cervicale e le articolazioni temporo-mandibolari. Sierositi (pleuriti e pericarditi) Ingrossamento dei linfonodi e della milza Rare complicanze: Oculari, ritardo della crescita

41 Artrite giovanile sistemica idiopatica (SOJIA) Quadro laboratoristico Marcato incremento di globuli bianchi (fino a cellule/mm 3 ) Aumento degli indici di flogosi (VES, PCR), piastrinosi e anemia Fattore reumatoide e anticorpi anti-nucleo ANA generalmente negativi Aumento elevato della ferritina sierica Diagnosi L esclusione dei criteri sotto elencati portano alla certezza di diagnosi. Psoriasi o storia familiare di psoriasi in un parente di I grado Artrite HLA B27- positiva con esordio in soggetti di sesso maschile dopo i 6 anni Storia di spondiloartrite e sacroileite, uveite anteriore acuta in un familiare di I grado Positività del fattore reumatoide IgM in almeno due determinazioni

42 Terapia Artrite giovanile sistemica idiopatica (SOJIA) Prevede l uso di FANS e cortisonici, utili per il controllo di febbre e artralgie Nei casi gravi, indicato l uso di farmaci immunosoppressivi quali metotrexato, ciclosporina o l associazione tra i due. Nei casi resistenti, si possono utilizzare farmaci biologici inibitori dell interleuchina- 1 (anakinra, canakinumab),del TNF-α (etanercept, adalimumab) o dell interleuchina- 6 (tocilizumab).

43 Si ringrazia: Basso Daniela (Padova) Luisa Costa (Napoli) Ennio Lubrano (Campobasso) Renzo Marcolongo (Padova) Maddalena Marconato (Padova) Erika Pigatto (Padova) HEALTH AND MOTION VENICE ASSOCIATION Associazione per la ricerca sulle malattie muscolo-scheletriche e disabilità correlate