TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEL REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO (GERD)

Progetto Collaborativo Valutazione dell efficacia di un intervento integrato per la razionalizzazione della prescrizione e il controllo della spesa farmaceutica nel territorio della ASL di Bergamo Newsletter Numero Speciale - 2 Aprile 2008 Presentazione documento INDICAZIONI PER UN USO APPROPRIATO DEGLI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI E DEGLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA NEL GERD E NELLA GASTROPROTEZIONE A cura dei Gruppi di Lavoro su Framaci Anti-infiammatori Non Steroidei (FANS) e Inibitori della Pompa Protonica (IPP) Bergamo: la Città Alta L occasione di questo secondo numero speciale della Newsletter è la stesura di un documento preparato congiuntamente dai due gruppi di lavoro su FANS e su IPP, come sintesi operativa del lavoro svolto all interno del progetto. Il documento in oggetto ha l obiettivo di fornire, coerentemente con le evidenze e le normative vigenti, indicazioni per un corretto uso di FANS e IPP. Sarà presentato in un incontro ad-hoc presso la ASL di Bergamo il prossimo 23 aprile e in successivi incontri con piccoli gruppi di medici. Buona lettura. Trattamento farmacologico Gli antiacidi sono sintomatici al bisogno e quindi non risolvono il sintomo impedendo che compaia, ma lo risolvono quando è già comparso, quindi possono essere considerati una valida alternativa ai PPI solo per sintomi poco frequenti o saltuari (meno di 3 volte la settimana). Per gli H2 antagonisti, valgono oggi considerazioni analoghe: non proteggono dalla GERD (sintomi recidivanti) anche perchè farmaci che per tachifilassi perdono in termini di efficacia inibitoria sulla secrezione acida nel breve - medio periodo. Gli H2 antagonisti pertanto attualmente sono da considerare farmaci sintomatici con gli antiacidi. Terapia di mantenimento TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEL REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO (GERD) I farmaci di scelta nel trattamento iniziale della malattia da reflusso gastro-esofageo con o senza esofagite sono gli inibitori della pompa protonica (PPI), la cui efficacia si è dimostrata superiore agli H2 antagonisti, nonostante secondo alcune linee guida questi ultimi siano considerati i farmaci della terapia di prima linea ed i PPI debbano essere utilizzati solamente in caso di insuccesso. La prevenzione delle recidive cliniche si ottiene esclusivamente con i PPI. La durata raccomandata per il trattamento della fase acuta della GERD con PPI è di 4-8 settimane, dopo le quali i farmaci devono essere sospesi se i sintomi si risolvono. In caso di recidive o di persistenza della sintomatologia, tuttavia, è necessario avviare una terapia di mantenimento, che a seconda della risposta del paziente può avvenire con diverse modalità: Continuativa: una compressa al giorno per un periodo indefinito e riservata ai casi di insuccesso della terapia intermittente o on demand. Intermittente: una compressa al giorno per 2-4 settimane fino alla risoluzione dei sintomi e ripreso alla loro ricomparsa con le stesse modalità. On demand: ovvero al bisogno, alla comparsa dei sintomi una compressa fino alla risoluzione dei sintomi. In caso di terapia di mantenimento il dosaggio ottimale del PPI dovrebbe essere il più basso possibile per garantire la remissione dei sintomi. La dose ottimale può essere stabilita seguendo due tipi di approccio: Step-up: partendo da un dosaggio basso che viene aumentato fino a raggiungere quello che garantisce la soppressione dei sintomi. Step-down: partendo da dosaggi standard, che vengono poi diminuiti gradualmente La durata del trattamento a lungo termine non viene specificata nelle linee guida e gli studi condotti hanno considerato periodi variabili dai 6 ai 18 mesi. 1

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEL REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO (GERD) (continua da pagina 1) L assunzione del PPI deve avvenire di norma al mattino prima della colazione, in modo da inibire l attività della pompa protonica indotta dal cibo. Nel caso in cui sia presente acidità notturna può essere utile assumere i PPI prima di cena e se necessario può essere opportuno assumere i PPI due volte al giorno. La scelta dell inibitore di pompa PPI nel trattamento del GERD dovrebbe tener conto di criteri di economia ed efficacia per il paziente, alla dose minima per controllare i sintomi della malattia. Esistono evidenze clinica che l esomeprazolo, il PPI più costoso, alla dose di 40 mg, sia da utilizzare solo nei pazienti resistenti alle dosi piene degli altri PPI e nel trattamento dell esofagite da reflusso erosiva (dosi equivalenti: rabeprazolo 20mg, pantoprazolo 40mg, lansoprazolo 30mg ed esomeprazolo 20mg, validate da consensus gastroenterologico). La recente introduzione sul mercato del generico dell omeprazolo ha di riflesso portato ad un adeguamento del costo giornaliero di terapia anche per le specialità contenenti pantoprazolo. Il farmaco che presenta il migliore rapporto costo-beneficio rimane attualmente il lansoprazolo. Dosi Standard e basse raccomandate dalle Linee Guida e costi giornalieri dei PPI Dose standard (mg)!/die Dose di mantenimento (mg)!/die Lansoprazolo 30 0.61 15 0.31 Omeprazolo 20 0.81 10 0.37 Pantoprazolo 40 0.80 20 0.44 Rabeprazolo 20 1.32 10 0.72 Esomeprazolo 20 1.32 20 1.32 Esomeprazolo 40* 1.71 20 1.32 Ranitidina 300 0.70 150 0.31 * in caso di esofagite da reflusso erosiva o di sintomatologia resistente alle dosi piene degli altri PPI Fracasso I, Longobardi A, Vaona A. Il reflusso gastroesofageo: evidenze e leggende. Dialogo sui farmaci 2006; 5: 216-223. Armstrond D, Marshall J, Chiba N. Canadian consensus conference on the management of gastroesophageal reflux disease in adults. Can J Gastroenterol 2005;1:15-35 Reflusso gastroesofageo. Clinical evidence 4 2006:48-50. Considerazioni generali Principali indicazioni dei FANS: In campo reumatologico: artrite reumatoide, artrosi, spondiloartriti sieronegative, artrite da cristalli, malattia reumatica, tenosinoviti, artriti in corso di malattie sistemiche. A scopo analgesico: colica renale, dismenorrea, cefalea vasomotoria tensiva, dolore post-traumatico e post-operatorio, dolore neoplastico di grado lieve. Il KETOROLAC nella forma iniettiva è indicato per il trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto postoperatorio e della colica renale, nella forma orale è indicato per il trattamento a breve termine (massimo cinque giorni) del dolore post-operatorio. BREVE GUIDA ALL USO DEI FANS I FANS sono farmaci antinfiammatori non steroidei; essi vengono usati per il trattamento dell artrite, dell artrosi e di altre condizioni dolorose. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) agiscono inibendo l enzima cicloossigenasi (COX) che è necessario per la sintesi delle prostaglandine; di questo enzima esistono due forme isomeriche, la COX-1 e la COX-2; si ritiene che l inibizione della COX-1 sia responsabile degli effetti indesiderati gastrointestinali dei FANS mentre l inibizione della COX-2 sia responsabile dell effetto antinfiammatorio. I FANS non selettivi inibiscono entrambe le cicloossigenasi mentre i Coxib inibiscono selettivamente la COX-2 lasciando immodificata l attività della COX 1. I FANS vanno considerati fra loro equivalenti per efficacia se utilizzati a dosi equivalenti; è possibile che un paziente risponda negativamente ad un FANS e positivamente ad un altro. Va considerato inoltre che l efficacia analgesica del paracetamolo è equivalente a quella dei FANS e che quando il dolore non è di natura flogistica l uso del paracetamolo può essere la prima opzione terapeutica essendo questo farmaco meglio tollerato. Controindicazioni (FANS tradizionale e COXIB) Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione in pazienti precedentemente trattati, storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente. Insufficienza renale ed epatica. Scompenso cardiaco (coxib controindicati negli stati di insufficienza cardiaca classe II-IV NYHA mentre FANS per insufficienza cardiaca grave). Asma in corso di trattamenti precedenti con FANS. Gravidanza oltre il 6 mese. Fonte: Circulation DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.1811424 I COX2 INIBITORI sono controindicati in pazienti con malattia cardiaca ischemica e/o malattia cerebrovascolare (stroke), in pazienti con malattia arteriosa periferica, nelle donne gravide e nelle donne in età fertile. 2

BREVE GUIDA ALL USO DEI FANS (continua da pagina 2) Il KETOROLAC è associato ad un elevato rischio di tossicità gastrointestinale se usato al di fuori delle indicazioni autorizzate e/o per prolungati periodi. Il PIROXICAM può avere un profilo di sicurezza gastrointestinale meno favorevole ed un più alto rischio di reazioni cutanee rispetto ad altri FANS non selettivi. Il comitato scientifico dell EMEA ha rivalutato il profilo di rischio del piroxicam ed ha concluso che non deve essere più usato per il trattamento delle condizioni dolorose ed infiammatorie acute, quali gotta acuta, dismenorrea primaria, dolore post operatorio, dentale, muscolo scheletrico e dolore associato ad infiammazione acuta delle vie respiratorie, restringendone di fatto l utilizzo solamente per il trattamento sintomatico delle osteoartriti, artrite reumatoide e spondilite anchilosante, ma anche in queste condizioni non deve essere considerato come farmaco antiinfiammatorio non stereoideo di prima scelta. Secondo le ultime disposizioni, il trattamento deve inoltre essere rivalutato entro 14 giorni ed il dosaggio giornaliero massimo raccomandato è stato limitato a 20 mg. La NIMESULIDE è stata sottoposta nel maggio del 2007 ad una rivalutazione del profilo di sicurezza presso l EMEA a seguito delle segnalazioni pervenute all agenzia stessa da parte dell Agenzia del Farmaco Irlandese di sei casi di insufficienza epatica grave che hanno richiesto il trapianto di fegato. I dati della Rete Nazionale di Farmacovigilanza italiana confermano la maggior epatotossicità della nimesulide rispetto agli altri FANS, ma ribadiscono anche che le reazioni epatiche sono molto rare. I dati nazionali suggeriscono piuttosto l ipotesi di una reazione idiosincrasica a causa della breve durata del trattamento (1-8 giorni) nei soggetti che hanno avuto reazioni epatiche e suggeriscono infine, per l assunzione concomitante di farmaci in grado di dare reazioni epatiche (paracetamolo, macrolidi e altri FANS), una percezione di innocuità della nimesulide. Il processo di revisione dei medicinali a base di nimesulide si è concluso nel mese di settembre 2007 dopo aver preso visione di tutte le evidenze disponibili e ha concluso che il profilo beneficio/rischio della nimesulide è ancora favorevole. L EMEA ha però ravvisato la necessità di introdurre delle limitazioni d uso del farmaco e di informare medici e pazienti del rischio di possibili eventi avversi a carico del fegato. Al fine di limitare il rischio di reazioni avverse epatiche l EMEA ha quindi deciso di limitare l uso della nimesulide a non più di 15 giorni di trattamento ed ha stabilito che le confezioni non debbano contenere più di 30 compresse o bustine. Precauzioni di uso (FANS tradizionali e Coxib) Pazienti anziani. Pazienti che assumono farmaci che possono aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia gastro-intestinale (corticosteroidi, anticoagulanti, aspirina ed altri antiaggreganti piastrinici,inibitori selettivi del reuptake della serotina). Pazienti ad aumentato rischio cardio-cerebrovascolare con fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione,diabete, iperlipidemia, abitudine al fumo. Pazienti ad aumentato rischio di insufficienza renale (soggetti trattati con diuretici, ACE inibitori o sartani). Pazienti con storia di malattia infiammatoria cronica intestinale (m. di Crohn, colite ulcerosa). Pazienti con reazioni bollose includenti la sindrome di Steven-Johnson e la necrolisi tossica epidermica. Consigli d uso Usare i FANS alla più bassa dose efficace per il più breve tempo possibile per il controllo dei sintomi. Non associare due FANS assieme (compresi Coxib ed Aspirina a dosaggio >500 mgr die). Scegliere i FANS in base al profilo complessivo di sicurezza del singolo prodotto come specificato nelle informazioni del prodotto e secondo i fattori di rischio individuale del pazienti. Evitare di passare da un FANS all altro senza una attenta considerazione del profilo complessivo di sicurezza del prodotto e dei fattori di rischio individuali del paziente, come anche delle preferenze del paziente stesso. Usare la via iniettiva solo in casi selezionati e per un periodo massimo di 3 giorni come specificato nelle informazioni. Informare con chiarezza il paziente su: azione del farmaco, dosaggio giornaliero, durata della terapia, possibili segni e sintomi di effetti collaterali. Fonte: N Engl J Med 2001; 345: 433-42. Comunicato stampa EMEA del 27 giugno 2005: L EMEA conclude l azione regolatoria sui Cox-2 inibitori Elementi chiave per i FANS non selettivi CHMP- riunione de 20/10/2005 Parere del CHMP sul rischio cardiovascolare dei FANS non selettivi 18.10.2006 Committee on Safety Medicines/Medicines Control Agency: Un richiamo sulle regole di buon uso dei FANS 24/10/2006 AIFA- comunicato n.59 del 15 maggio 2007 Comunicato stampa EMEA ottobre 2006 su..la sicurezza cardiovascolare dei FANS 3

UTILIZZO DEI FANS E DEI COXIB IN PAZIENTI A RISCHIO DI EVENTI CARDIO-CEREBROVASCOLARI I dati attualmente disponibili riguardo la sicurezza dei farmaci antinfiammatori non steroidei indicano che i COX-2 selettivi sono associati ad importanti eventi avversi cardiovascolari che includono un aumentato rischio di infarto al miocardio, ictus, scompenso cardiaco ed ipertensione. Il rischio di questi eventi avversi è notevolmente aumentato in pazienti affetti da malattie cardiovascolari o ad alto rischio di insorgenza di patologie cardiache. In questo gruppo di pazienti l utilizzo degli antinfiammatori COX-2 selettivi dovrebbe essere limitato ai pazienti per i quali non vi sono alternative appropriate ed in questi casi solamente a dosaggi ridotti per una durata di trattamento più breve possibile. Nei pazienti con accertata malattia cardiovascolare o a rischio di eventi ischemici è consigliabile utilizzare un approccio a gradini nella gestione dei sintomi muscolo scheletrici, focalizzato sull utilizzo dei farmaci di cui è noto il minor rischio di causare eventi cardiovascolari e passando successivamente, in caso di insuccesso, ad altri principi attivi valutando costantemente il rapporto rischio-beneficio del nuovo approccio terapeutico. Per questi pazienti è consigliabile seguire il seguente approccio: 1. Paracetamolo, ASA, tramadolo o analgesici narcotici, come la codeina e l ossicodone (per il dolore acuto e per brevi periodi) 2. Salicilati non acetilati (es. lisina salicilato) 3. FANS non COX-2 selettivi (es. naprossene) 4. FANS con moderata attività COX-2 selettiva (es. ibuprofene) 5. FANS COX-2 selettivi Secondo questo schema terapeutico si consiglia di iniziare il trattamento con paracetamolo o ASA ai più bassi dosaggi efficaci e per il più breve tempo possibile o con analgesici narcotici per breve tempo. In pazienti intolleranti a questi composti, che necessitano di un trattamento a lungo termine o nei quali questi interventi non risultano efficaci è ragionevole passare all utilizzo di FANS, tenendo presente che esistono differenze sotto il profilo di rischio gastrointestinale e cardiovascolare, a seconda della selettività verso la COX-2. Aumentando la selettività verso questo enzima diminuisce la tossicità gastrointestinale, ma aumenta quella cardiovascolare. Il naprossene sembra essere l agente di prima scelta in virtù della minor selettività verso l enzima COX-2 e del minor rischio di eventi cardiovascolari. Nel caso in cui i sintomi non siano adeguatamente controllati e si volesse utilizzare un altro FANS, è opportuno lasciare i FANS maggiormente COX-2 selettivi come ultima scelta, monitorando regolarmente la pressione sanguinea, la formazione di edemi e la funzionalità renale, soprattutto se vengono utilizzati i coxib e nei soggetti con preesistente ipertensione, alterata funzionalità renale e scompenso cardiaco (nel rispetto delle controindicazioni specifiche di FANS e coxib riportate nel presente documento, soprattutto relative allo scompenso cardiaco). Fonte: Circulation DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.1811424 Nei pazienti con pregressi sanguinamenti gastrointestinali o ad elevato rischio, soprattutto in relazione all utilizzo di ASA e FANS, la terapia dovrebbe iniziare con paracetamolo e nei soggetti in terapia con ASA a basso dosaggio dovrebbe prevedere l utilizzo di un PPI. Nel caso in cui questo approccio non sia possibile è ragionevole considerare l utilizzo di un antinfiammatorio COX-2 selettivo, così come nei pazienti che ben tollerano i FANS non COX-2 selettivi, ma nei quali la risposta è inadeguata. E opportuno inoltre tener presente che l ibuprofene può diminuire l efficacia antiaggregante dell aspirina interferendo con la sua capacità di acetilare irreversibilmente la COX-1 ed è in grado di ridurne in questo modo l effetto cardioprotettivo. Nel caso dunque si rende necessario l utilizzo dell ibuprofene in pazienti che assumono ASA per la prevenzione di eventi cardiovascolari è importante avvisare il paziente di assumere l ibuprofene almeno 30 minuti prima dell ASA o almeno 8 ore dopo per ridurre il rischio di interazione. Antman EM, Bennet JS, Daugherty A. Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Circulation 2007;115:19. 4

fattori individuali antinfiammatorio utilizzato dosaggio e durata della terapia. La prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore dovrebbe essere riservata a malati: - in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei - in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi purchè sussista una di queste condizioni di rischio: Età superiore o uguale ai 65 anni Pregresse ulcere peptiche o serie complicazioni gastrointestinali Utilizzo concomitante di anticoagulanti orali Sulla base dei dati disponibili i migliori agenti gastroprotettori da utilizzare nella profilassi del danno gastrointestinale sono gli inibitori di pompa. Gli anti H2 non dovrebbero essere utilizzati poiché non vi sono evidenze di efficacia nella riduzione dell incidenza di ulcere gastriche indotte da FANS e nella prevenzione di gravi complicazioni gastrointestinali. FANS E GASTROPROTEZIONE E stato stimato che una percentuale variabile tra il 15 ed il 40% dei pazienti in terapia con FANS manifesta dispepsia. Tuttavia oltre la metà dei pazienti con ulcera o gravi complicazioni dal punto di vista clinico non avevano lamentato precedenti sintomi. Il grado di tossicità gastrointestinale legato all utilizzo di FANS è influenzato da: In generale: INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA: numerosi studi hanno dimostrato che nei soggetti trattati con FANS, dosi standard di PPI riducono significativamente l'incidenza di ulcere gastriche e duodenali. Sono il trattamento di scelta nei pazienti positivi all Helicobacter pylori, che necessitano un trattamento antinfiammatorio e che presentano ulcere sanguinanti. Possono inoltre essere impiegati in pazienti con pregresse ulcere peptiche in terapia antiaggregante con ASA a basso dosaggio o FANS. NSAIDs and gastroprotection. National Prescribing Centre 2002;20:1-4. Nota AIFA n 1. Fonte: N Engl J Med I contenuti dei diversi argomenti sono aggiornati al 22 gennaio 2008 COMPONENTI DEI GRUPPI DI LAVORO Gruppo di lavoro FANS: Bulla Claudio (coordinatore), Medico di Medicina Generale (MMG) ASL di Bergamo Rutili Maria Rosaria, MMG ASL di Bergamo Lorini Monia, AO Ospedali Riuniti Bergamo Minetti Bruno, AO Ospedali Riuniti Bergamo* Marina Mangia, AO Ospedali Riuniti Bergamo Alessandro Nobili, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano Luca Pasina, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano * I componenti del Gruppo di lavoro ricordano affettuosamente il Dott. Minetti, recentemente scomparso, per il prezioso contributo Gruppo di lavoro IPP: Salvatore Lucifora (coordinatore), MMG ASL di Bergamo. Michele Jazzetti, MMG ASL di Bergamo. Marzio Mazzoleni, MMG ASL di Bergamo. Paolo Ravelli, AO Bolognini di Seriate. Francesco Negrini, AO Ospedali Riuniti Bergamo. Maria Pia Raffaelli, AO Ospedali Riuniti Bergamo. Angelo Amaglio, Casa di Cura " Istituto Palazzolo", Bergamo. Alessandro Nobili, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano. Luca Pasina, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano. LA PRESCRIZIONE DI FANS E IPP NEL RISPETTO DELL APPROPRIATEZZA E DELLA CONTINUITA TERAPEUTICA OSPEDALE E TERRITORIO PROGRAMMA 23 aprile 2008 - ore 9,30-13,00 ASL di Bergamo Via Gallicciolli, 4 Bergamo Moderatore: Silvio Garattini - Il progetto collaborativo per la continuità terapeutica ospedaleterritorio - La prescrizione dei FANS e IPP: 2003-2005 - Il documento sull uso appropriato di FANS e IPP - Sviluppo e implementazione di raccomandazioni evidence-based nella prescrizione dei farmaci: il caso di FANS e IPP - La prescrizione in ospedale con l attenzione al territorio Discussione 5