Facciamo il punto su Immunoterapia nel carcinoma mammario I criteri di Risposta: usiamo sempre gli stressi? Alessandra Fabi Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IFO) Roma
Pratica clinica fino a pochi anni fa Pratica Clinica nel 2010 Target Therapy Chemioterapia +/- Anti-angiogenetici A. Fabi
La rivoluzione di oggi Pratica Clinica Oggi in Oncologia Chemioterapia +/- Anti-angiogenetici Target Therapy I mmunoterapia A. Fabi
Immunotherapy excitement in BC Trial ongoing with immunechekpoint inhibitors No use in Clinical Practice 41 67 trials 38 TNBC 12 ER+/HER2-6 HER2+ 10 trials 77 66 trials of combinations Only breast cancer Multiple solid Phase I or II Phase III Marketed ClinicalTrialsGov (updated 15-01-2018)
Cosa L Oncologo deve comunicare al Radiologo? Dalla Chemioterapia a.. Terapie Biologiche Armamentario Terapeutico Immunoterapie alone Combinazioni Chemioterapie e T. Biologiche Combinazioni T. Biologiche e Immunoterapie Combinazioni Chemioterapie e Immunoterapia Combinazioni Chemioterapie e Radioterpia
Perché avere dei Criteri? Criteri di risposta Gruppo di regole atte ad identificare il comportamento di una neoplasia durante un trattamento Linguaggio comune standardizzato per la misurazione della risposta dei tumori al trattamento Mirano a garantire l obiettività ed a ridurre la variabilità tra osservatori Indispensabili per comparare risultati di studi differenti
? Which are aims of imaging for the oncologist? To define and to improve staging of the cancer To address treatment, to guide radioterapic planning To improve prognosis To define the efficacy of the drug To improve evaluation of response To provide follow up evaluations To address new end-points for clinical studies A. Fabi Alonzi and Hoskin, Clin Oncol 2006
CRONOLOGIA DEI CRITERI DI VALUTAZIONE 1979 2000 2009 2009/2013 2017 WHO RECIST RECIST 1.1 irrc irrecist irecist A. Fabi
oplastiche Radiologo -> Oncologo <- VIAGGIANO SULLO STESSO BINARIO?
Limitazioni dei criteri RECIST Limiti dei Criteri RECIST I criteri RECIST considerano solo le dimensioni dei tumori Le variazioni di dimensioni di un tumore non sempre corrispondono alla reale risposta alla terapia Necessità di criteri semplici, facilmente riproducibili, di rapida elaborazione che tengano in considerazione anche delle caratteristiche fisiologiche e funzionali del tessuto neoplastico per poter valutare in maniera standardizzata la risposta alla terapia oncologica A. Fabi
A. Fabi
Si chiede al Radiologo di diventare più ORGANO-SPECIFICI mrecist
Focus On. Immunoterapia nel carcinoma della mammella A. Fabi
Immunoterapia e risposta al trattamento Cosa è Importante Sapere! Il tempo di risposta può essere più lungo con l immunoterapia Ci può essere una risposta dopo una iniziale pseudoprogressione La sospensione del trattamento in caso di progressione può essere inappropriata se questa non viene riconfermata a distanza (minimo un mese) Una progressione clinicamente non significativa, anche in presenza di nuove lesioni, specie se c è risposta su altre lesioni, non va considerata Le lunghe stabilità di malattia sono un segno di efficacia del trattamento
UNA POSSIBILE SPIEGAZIONE DELLA PSEUDOPROGRESSIONE (..non solo per l immunoterapia [RT+CT]) 1. Richiamo dei linfociti T citotossici all interno del tumore dopo trattamenti immunoterapici. La massiva infiltrazione del tumore da linfociti T è dimostrata da varie osservazioni Tumeh PC et al. Nature 2014
2. Aumento del milieu infiammatorio 3. tumorale, Progressione che può transitoria: essere indotto Tumori dai in linfociti rapida T crescita, attivati che contro possono le cellule aumentare tumorali, che la loro a loro massa volta possono fino ad una indurre chiara un allargamento progressione durante transitorio l'intervallo della massa tra tumorale l'inizio con del trattamento conseguente ed pseudoprogressione il suo effetto biologico Tumeh PC PC et et al. al. Nature 2014 Pre-treatment During treatment (3 weeks) Post-treatment (1 year)
Principi base irrc irrc (Clin Cancer Res 2009) E ancora più importante fare i Si basano sui criteri WHO confronti sull indagine Basale più Minore importanza delle lesioni target, maggiore considerazione del carico totale di malattia Total Tumor Burden (TTB) che sull esame immediatamente precedente precedente Ogni riposta, diversa dalla stabilità di malattia richiede di essere confermata con un altro accertamento radiologico ad almeno 1 mese di distanza Le nuove lesioni non necessariamente rappresentano una progressione. Queste vanno incluse nel calcolo del TTB ed il loro significato è subordinato alla successiva conferma radiologica
accurate identification of true progression
Side Effects or Progression? F, 44 anni Melanoma Ipilimumab + Nivolumab IMMUNOTERAPIA: Criteri di risposta Effetti collaterali Gastro-intestinale 10/2016 01/2017 02/2017 Polmonare Endocrino Cutaneo. Diagnosi differenziale con PD TNBC patients treated with Pembrulizumab (Clinical Trial)
Limitazioni irrc Gli irrc sono basati su dati estrapolati fondamentalmente dal melanoma, dubbia applicabilità per gli altri tumori Non viene specificato come misurare le lesioni linfonodali Una possibile soluzione adattare gli irrc ai criteri RECIST 1.1 Una possibile soluzione adattare gli irrc ai La misurazione bidimensionale delle lesioni ed il numero elevato consentito, limita la riproducibilità criteri ed aumenta RECIST il tempo speso 1.1dall operatore rispetto alla misurazione unidimensionale dei criteri RECIST 1.1 Nascita degli irrecist Nascita degli irrecist Wolchok JD, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009;15:7412 20. Nishino M et al. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: Immune-Related Response Criteria using unidimensional measurements. Clin Cancer Res. 2013;19:3936 43. Bohnsack O et al. Adaptation of the immune-related response criteria: irrecist. Ann Oncol 2014;25 (suppl 4):iv361 iv372. Hodi FS et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab. J Clin Oncol 2016;34:1510 7. Chiou VL et al. Pseudoprogression and Immune-Related Response in Solid Tumors. J Clin Oncol 2015;33:3541 3543
IMMUNOTERAPIA: irecist vs RECIST1.1 Unchanged Changed http://www.eortc.org/recist/irecist/
irrecist: Imaging and Treatment after 1st Radiologic Evidence of PD or SD, CR or PR (from Keynote 119 protocol)
Limitazioni irrecist Sono stati sviluppati basandosi solo su dati provenienti da pazienti trattati con anti CTLA-4 ed anti PD-1/PDL-1, dubbia applicabilità per i nuovi trattamenti immunoterapici (IDO inhibitors, agonist mabs targeting CD137) e le associazioni chemioterapia-immunoterapia Dubbia riproducibilità, accuratezza, applicabilità su tutte le neoplasie Necessita di ulteriori studi, non sono standard per FDA e EMA La maggioranza dei trials clinici continua ad usare i RECIST1.1 anche per l immunoterapia, in alcuni casi vengono usate varianti diverse degli irrecist e spesso la valutazione della risposta immunocorrelata è un end-point secondario
Suggerimenti pratici Come l Oncologo può aiutare il Radiologo? Quali suggerimenti pratici suggerire al Radiologo? Importanza di un attenta valutazione clinica del paziente in progressione alla prima TC La TC di conferma va sempre fatta dopo almeno 4 settimane Se dopo una iniziale PD sopravviene una PR od SD, anche la seconda PD necessita di conferma radiologica (Stesse regole) La PD è confermata sia se le precedenti lesioni in PD continuano ad aumentare di diametro (>5 mm), sia se le lesioni precedentemente in SD vanno in PD RECIST, sia se c è una inequivocabile PD sulle lesioni non target
accurate identification of true progression
accurate identification of true progression the Radiologist point of view One of the questions raised from our review would be whether there is an ideal imaging method for the evaluation of tumor burden in cancer patients treated with immunotherapy. At the moment, we have no clear information in this regard Courtesly by A.Vidiri inflammatory response might be achieved by novel approaches including diffusion, perfusion, and metabolic imaging
Metastasi Cerebrali Perchè i RECIST/iRECIST non sono adeguati? Considerazioni: tipo di misurazione (unidimensionale, bidimensionale o volumetrica), grado di cambiamento del tumore necessario per la risposta e la progressione, requisiti per scansioni confermative, inclusione dell'uso di corticosteroidi e sintomi neurologici e considerazione dello stato della malattia extracranica.
Open issue Pochi pazienti con meta cerebrali inclusi in studi clinici Trial Subcategory by CNS criteria Allowance with CNS Tx is most common criterion across all subcategories Trial Phase Across all trials: 14% of trials excluded pts with any history of BMs 41% allowed pts after Tx 26% permitted untreated BMs 19% did not define BMs enrollment criteria Location Category Odds Ratio (95% CI) P-value Industry vs University 2.262 (1.063-4.808) 0.0342 32 MINI29.07 - CNS Disease Enrollment Criteria for NSCLC Drug Trials- C McCoach
Open issue Methodologia di assessment della risposta Author (year) Regimen Assessment of CNS response Chargari (2011) Trastuzumab + WBRT WHO Bachelot (2013) Lapatinib/capecitabine CNS composite criteria Costa (2015) Crizotinib RECIST 1.1 Long (2012) Dabrafenib RECIST 1.1 RANO-BM Imaging Target lesion Maximum no. of CNS target lesion Measurament technique Shrinkage required for PR Confirmatory scans Steroids Neurological symptoms Extracranial disease MRI 10 mm 5 Unidimensional 30% Required in nonrandomized trials where response is the primary endpoint Stable or decreased compared with time of baseline scan Stable to improved clinically Included Lin et al., Lancet Oncol 2015
RECIST 1.1 vs RANO Of the 39 patients with measurable CNS disease by both RECIST and RANO-HGG, only three (8%) had CNS progression according to one criteria but not the other (92% concordance rate) Ghandi et al, Eur J Cancer 2017
accurate identification of true progression breast metastasis niaugc Perfusion MR Ktrans Ve CT-PET radionecrosis
Pseudoprogressione in corso di immunoterapia Basaline after 8 weeks after 16 weeks TNBC patients
HER2!Imaging:! Biomarkers: Radiomic 2.6!Biomarkers:!Radiomics' Trastuzumab' Zirconium 89' G'positron'emiN ng'isotope'#'pet' G'compa$ble'physical'characteris$c'' '(HalfGlife'78.4'h)' ' Courtesy%of%Geraldine%Gebhart% Courtesly by Azambuya
The!ZEPHIR!Trial:!Study!Design! Pax erns!of! 89 ZrKtrastuzumab!PET/CT!confronted!with!FDGKPET/CT! FDG! HER2! FDG! HER2! A B FDG! All!lesions!:high! 89 ZrKT!uptake!!! HER2! HER2!IMAGING!METHODOLOGY! FDG! Majority!of!the!tumour!load:!high! 89 ZrKT!!! HER2! C Majority!of!the!tumour!load:!! low/no! 89 ZrKT!uptake! D All!lesions:!low/no! 89 ZrKT!uptake!!!! Gebhart%G%et%al,%Ann%Oncol%2016%
Conclusioni Adeguarsi ai criteri sulla base del tipo della molecola d uso e della sede di malattia Accordo e alleanza con il radiologo dal baseline Identificare l end point (Risposta vs PFS) Le metastasi cerebrali e immunoterapia : non ancora uno standard sull imaging
Grazie