Quando trattare oltre la progressione?

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1 Roma 2-3 Febbraio 2017 SPECIAL. CA.RE.: SPECIAListi nel CArcinoma REnale Edizione 2017 Quando trattare oltre la progressione? I TUMORI DELLA VESCICA Luca Galli U.O. Oncologia Medica 2 Universitaria Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana Istituto Toscano Tumori

2 E una valida strategia trattare oltre la progressione?

3 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Quello che i pazienti vorrebbero è un nuovo farmaco per una nuova speranza 2) Per le stesse ragioni questo vale anche per il medico! 3) Può essere biologicamente ragionevole cambiare terapia quando il nuovo farmaco inibisce i target collegati alla resistenza e alla progressione alla terapia precedente

4 Per esempio.. Cabozantinib è un inibitore tirosinkinasico di MET, VEGFr e AXL. L aumentata espressione di MET e AXL sembra essere associata con una prognosi peggiore e con resistenza ai VEGFR inibitori

5 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Quello che i pazienti vorrebbero è un nuovo farmaco per una nuova speranza 2) Per le stesse ragioni questo vale anche per il medico! 3) Può essere biologicamente ragionevole e promettente quando il nuovo farmaco inibisce i target collegati alla resistenza e alla progressione alla terapia precedente 4) E allettante cambiare farmaco se abbiamo studi attivi!! 5) Cambiare farmaco è supportato dalle linee guida!!

6 Linee guida

7 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Quello che i pazienti vorrebbero è un nuovo farmaco per una nuova speranza 2) Per le stesse ragioni questo vale anche per il medico! 3) Può essere biologicamente ragionevole e promettente quando il nuovo farmaco inibisce i target collegati alla resistenza e alla progressione alla terapia precedente 4) E allettante cambiare farmaco se abbiamo studi attivi!! 5) Cambiare farmaco è supportato dalle linee guida!! 6) In caso di rapida progressione!!!

8 Un esempio : nefrosurrenalectomia destra per adenocarcinoma a cellule renali tipo cellule chiare G3, pt2bn : progressione polmonare per cui inizia trattamento con Sutent. A confronto TC di novembre 2016 e gennaio 2017

9 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Evidenze contrarie???

10 Nessuno studio include un braccio di trattamento con il farmaco proseguito oltre la progressione

11 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Evidenze contrarie??? 2) I criteri RECIST sono veramente e sempre indicativi di una progressione???

12 Storicamente Criteri Recist

13 Criteri Recist e targeted therapy-criticità 1. Si basa sulle risposte agli agenti antitumorali citotossici 2. Non si misurano le necrosi tumorali 1. Potrebbe non essere appropriato per valutare la risposta alle targeted therapies (differente meccanismo d azione) 2. Le targeted therapies possono determinare necrosi tumorale piuttosto che tumor shrinkage

14 Sarebbero meglio i Criteri CHOI

15 Un esempio

16 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Evidenze contrarie??? 2) I criteri RECIST sono veramente e sempre indicativi di una progressione??? 3) I RECIST ci dicono che è PD ma questa progressione deve necessariamente tradursi in un cambio di terapia?

17 la letteratura come ci aiuta?

18 la letteratura come ci aiuta? Sunitinib riduce il tasso di crescita del tumore più efficacemente di IFN-alpha Questa riduzione è correlata con una migliore PFS e OS Il trattamento con Sunitinib è associato con una prolungata stabilità del tasso di crescita. È stato valutato il tasso di crescita nel tempo in 234 pazienti che avevano evidenza di progressione tumorale : Il tasso di crescita tumorale è rimasto stabile nella maggioranza dei pazienti

19 la letteratura come ci aiuta? Utilizzando le costanti di velocità di crescita e tasso di regressione stimata mediana, sono state disegnate curve teoriche che descrivono la quantità di tumore nel corso del tempo La linea blu permette di stimare la frazione del tumore in un dato punto nel tempo che è ancora sensibile alla terapia Una PFS di 7.3 mesi potrebbe essere una valida opzione terapeutica in seconda linea

20 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Evidenze contrarie??? 2) I criteri RECIST sono veramente e sempre indicativi di una progressione??? 3) I RECIST: ci dicono che è PD ma questa progressione deve necessariamente tradursi in un cambio di terapia? 4) Ragioni cliniche: buone condizioni generali con riduzione sintomatologia (dolore per esempio) 5) Risposte miste

21 Risposte miste La biologia di questo fenomeno è poco conosciuta! Pseudoprogressioni? Eterogeneità intratumorale? Differenti risposte in diverse sedi? Per esempio eccellente risposta per le metastasi pancreatiche e bassa risposta per le metastasi polmonari! La gestione clinica di un paziente con risposta mista diventa più complicata! A questo punto, perchè non mantenere un trattamento che controlla effettivamente la maggior parte delle metastasi stabili o in risposta e aggiungere un trattamento locale per quelle metastasi in progressione??

22 I trattamenti locoregionali Aggiungere un trattamento locale e mantenere il trattamento sistemico: particolarmente utile in caso di malattia extracerebrale stabile e metastasi cerebrali di nuova diagnosi Il grado di penetrazione di sunitinib attraverso la BEE è molto basso (< 5%) Controllo di metastasi encefaliche con trattamenti locali

23 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Evidenze contrarie??? 2) I criteri RECIST sono veramente e sempre indicativi di una progressione??? 3) I RECIST: ci dicono che è PD ma questa progressione deve necessariamente tradursi in un cambio di terapia? 4) Ragioni cliniche 5) Risposte miste 6) Superare la resistenza è possibile

24 Mantenere il Trattamento e superare la resistenza Strategia dell aumento di dose: Evidenze scientifiche ci dicono che la resistenza può essere superata da dose escalation al momento in cui si ha la progressione della malattia una Bergers G and Hanahan D: Nat Rec Cancer Pili J Clin Oncol 2013

25 Strategia dell aumento di dose

26 Strategia dell aumento di dose

27 Un esempio : nefrosurrenalectomia sinistra, biopsia epatica. IE: carcinoma renale a cellule chiare, pt3n0m1 (metastasi epatica) : Proleukin 3 milioni sc x2/die per 5 giorni a settimana per 6 settimane : progressione su L3 trattata con vertebrectomia L3 e trattamento radioterapico a livello di L3. inizia trattamento con Sunitinib 50mg/die 4 settimane on, 2 settimane off : progressione Epatica trattata con HIFU, progosegue Sutent : per astenia moderata, diarrea G1, anoressia moderata, tossicità cutanea G1 passa a SUTENT 25mg/die 2 settimane on/1 settimana off

28 Un esempio Luglio 2011: progressione linfonodale di malattia. Riprende SUTENT 50mg/die 4 settimane on/2 settimane off

29 Un esempio : TC total body: Stabile la linfoadenomegalia (dimensioni assiali: 24x28 mm) in sede peripancreatica interposta tra porta, cava, aorta e tripode celiaco, con contiguo linfonodo centimetrico; Ridotta la linfoadenomegalia preaoartica (dimensioni assiali: 8x20mm ex 16x26 mm), subito cranialmente al decorso del duodeno trasverso.; Stabile linfonodo intercavoaaortico (dimensioni assiali: 15x15 mm), Ridotto il linfonodo in sede mediastinica paratracheale superiore a sn (dimensioni assiali:10x16 ex 12x18 mm) Continua SUTENT 37.5mg/die 2 settimane on/1 settimana off Il per PD Passa a everolimus 10mg/die

30 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Evidenze contrarie??? 2) I criteri RECIST sono veramente e sempre indicativi di una progressione??? 3) I RECIST: ci dicono che è PD ma questa progressione deve necessariamente tradursi in un cambio di terapia? 4) Ragioni cliniche 5) Risposte miste 6) Superare la resistenza è possibile 7) Pseudoprogressioni con immunoterapia!!!!

31 Pseudoprogressioni.Un capitolo a parte!!!

32 Nivolumab Nivolumab

33 Checkmate 025 CheckMate 025 Secondary endpoint: PFS, RR, QOL

34 CheckMateOS 025- Sopravvivenza globale 27% di riduzione del rischio di morte

35 PFS CheckMate 025- PFS

36 La valutazione della risposta La definizione di progressione di malattia secondo i criteri RECIST potrebbe essere confondente quando applicata all immunoterapia!!! Avremmo bisogno di capire: -Quanti pz hanno proseguito il trattamento -Quanti hanno beneficiato del proseguo!

37 Meccanismo di flare associato all immunoterapia

38 Necessari Criteri di risposta immuno correlati

39 Analisi sottogruppo trattato oltre la progressione Checkmate 025 Pts with advanced RCC with clear-cell component, KPS 70%, 1-2 previous antiangiogenic agents, progression 6 mos before enrollment (N = 803) Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W (n = 406) Everolimus 10 mg PO QD (n = 397) Progressed (n = 316) Did not progress (n = 90) Progressed (n = 320) Did not progress (n = 77) Primary endpoint: OS Secondary endpoints: ORR, safety Subgroup analyses: efficacy, safety from baseline to first progression, at and after first progression Treated beyond progression (n = 153) Treated briefly beyond progression (n = 18) Not treated beyond progression (n = 145) Treated beyond progression (n = 65) Treated briefly beyond progression (n = 111) Not treated beyond progression (n = 144) Escudier BJ, et al. ASCO Abstract 4509

40 Caratteristiche dei pazienti Disease Characteristics at First Progression TBP (n = 153) NTBP (n = 145) Median age, yrs (range) 62 (29-85) 63 (23-85) Male, % Quality of life score (FKSI-DRS),* median (range) 31.0 ( ) 27.0 ( ) KPS: 90/70 or 80/< 70, % 73/27/1 48/50/2 Change in KPS: deterioration/improvement, % 17/16 27/8 Target lesion status at progression, % Increase in target lesions Appearance of new lesions Both of above Site of new lesions : lung/node/bone/liver, % 14/10/5/5 12/10/14/8 Change in tumor burden, % Bulky to small Small to bulky *TBP, n = 135; NTBP, n = % increase in smallest SOD of target lesions. Based on all pts treated and not treated beyond progression. Bulky: 13 cm; small: < 13 cm. Escudier BJ, et al. ASCO Abstract 4509.

41 Analisi sottogruppo trattato oltre la progressione OS Probabililty of OS Nivolumab appears to improve OS in pts treated beyond progression Median OS, mos (95% CI) Treated beyond progression Not treated beyond progression HR: 0.41 (95% CI: ) Treated beyond progression 28.1 (23.2-NE) 15.0 ( ) Not treated beyond progression Pts at Risk, n Mos TBP NTBP Escudier BJ, et al. ASCO Abstract Reproduced with permission.

42 Analisi sottogruppo trattato oltre la progressione Eventi avversi Treatment-Related AEs ( 10% Pts Treated With Nivolumab), % From Randomization to First Progression Any Grade TBP (n = 153) Grade 3 Any Grade NTBP (n = 145) Grade 3 Post Progression Any Grade TBP (n = 153) Total pts with event Fatigue Diarrhea Pruritus Nausea Decreased appetite Grade 3 Escudier BJ, et al. ASCO Abstract 4509.

43 Analisi sottogruppo trattato oltre la progressione Conclusioni Nivolumab beyond first progression reduced tumor burden in approximately 50% of pts with advanced RCC 14% achieved 30% reduction Pts treated post progression generally had more favorable disease characteristics In pts receiving nivolumab post progression, any-grade AEs occurred less frequently after progression vs before Investigators conclude: Some pts with advanced RCC can benefit from postprogression nivolumab treatment AEs may occur earlier in treatment course Escudier BJ, et al. ASCO Abstract 4509.

44 Qualche esempio

45 E una valida strategia trattare oltre la progressione? 1) Evidenze contrarie??? 2) I criteri RECIST sono veramente e sempre indicativi di una progressione??? 3) I RECIST: ci dicono che è PD ma questa progressione deve necessariamente tradursi in un cambio di terapia? 4) Ragioni cliniche 5) Risposte miste 6) Superare la resistenza è possibile 7) Pseudoprogressioni 8) La disponibilità dei farmaci non è uguale in tutto il mondo!

46 Disponibilità Axitinib e Nivolumab

47 In conclusione il trattamento oltre la progressione è una valida strategia Può essere giustificato se: trattamento ben tollerato! beneficio clinico lenta progressione di malattia risposta mista (se fattibile trattamento locale sulle sedi di nuova insorgenza) possibilità di dose escalation progressione dopo l interruzione del trattamento sospetto di pseudoprogressione ridotta disponibilità di ulteriori farmaci nessuno studio clinico disponibile