L Alzheimer: una malattia di genere? Risultati di uno studio di farmacoepidemiologia nella Asl BT R.M.Paola Antifora, Domenica Ancona Area Gestione Servizio Farmaceutico Territoriale Asl BT La prescrizione a carico del SSN degli inibitori reversibili dell acetilcolinesterasi e dal marzo 2009 della memantina avviene su diagnosi e piano terapeutico rilasciato dalle Unità di Valutazione Alzheimer, secondo quanto indicato dalla nota Aifa 85. Indagare sul loro uso, oltre alla acquisizione di informazioni per come meglio gestire ed allocare le risorse economiche da parte del management sanitario, ci permette di tracciare la prevalenza e l incidenza di tale patologia cronica neurodegenerativa nella popolazione. Tali dati potranno confermare se la demenza di Alzheimer possa essere definita di genere, come suggeriscono recenti studi, che vedrebbero implicazioni anche genetiche nella maggiore esposizione riscontrata nelle donne. Introduzione: Secondo le stime più recenti attualmente in Italia i malati di Alzheimer sono circa 520.000 e i nuovi casi sono stimabili in 80.000 all anno, dato quest ultimo destinato ad aumentare se si considera l invecchiamento progressivo della popolazione. Dopo i 65 anni, la probabilità di essere colpiti da demenza raddoppia circa ogni 5 anni. I valori di prevalenza nei soggetti ultrasessantacinquenni dei paesi più industrializzati sono alquanto variabili dipendendo da fattori di carattere etnico e sociale, aspetti metodologici, diversa gravità e tipo di deficit cognitivo, difficoltà a distinguere i diversi tipi di demenza. Ne consegue l'impossibilità di sovrapporre dati epidemiologici riferiti per fasce di età e tipologia di genere. Da qui nasce l esigenza di condurre una indagine farmacopidemiologica nel territorio della Asl BT che possa condurre all individuazione dei casi di Alzheimer diagnosticati e non istituzionalizzati nella popolazione residente. L indagine demografica, condotta parallelamente, ha mostrato una popolazione BT più giovane nel confronto con Puglia e Italia (graf.1), ma con un maggiore trend di crescita del tasso di variazione dell indice di vecchiaia nell ultimo quinquennio (il 13%, contro l 11% in Puglia e il 4% in Italia). Per il calcolo della prevalenza e dell incidenza della malattia sono state utilizzate tecniche che rientrano nell ambito della cosiddetta Drug tracer methodology, ossia le informazioni sono state desunte dal consumo di farmaci traccianti, la cui indicazione clinica prevede il trattamento esclusivo della DA di grado lieve o moderato e che vengono rimborsati dal SSN secondo quanto indicato dalla nota Aifa 85. Il trattamento farmacologico attualmente in uso prevede l utilizzo di farmaci inibitori delle acetilcolinesterasi, (donepezil, galantamina, rivastigmina) e la memantina, i quali migliorano temporaneamente i sintomi della malattia, i primi mediante un aumento dei livelli cerebrali di acetilcolina e la seconda agendo su di una particolare classe di ricettori del neurotrasmettitore glutammato. L'interesse principale della ricerca è attualmente rivolto alla prevenzione della patologia che è caratterizzata da una lunga fase preclinica che dura fino a 20 30 anni, con l individuazione di fattori di rischio ambientali, sociali, genetici, ecc. (tab.1) Gli stessi fattori che favoriscono le malattie cardiovascolari, comportano anche un maggiore rischio per la malattia di Alzheimer: obesità, colesterolo alto e ipertensione. Riconoscerli e trattarli potrebbe ridurre il rischio di sviluppare la malattia. Materiali e Metodi: E stata eseguita una valutazione epidemiologica retrospettiva delle prescrizioni spedite in regime SSN nel territorio della Asl BT utilizzando il Data warehouse aziendale: i dati sono stati ricavati dall archivio farmaceutica territoriale integrato con l anagrafica assistiti. Il numero di pazienti trattati (utilizzatori) con farmaci per il trattamento della
malattia di Alzheimer è stato identificato come il numero di assistibili che hanno ricevuto almeno una prescrizione, nel corso dell anno solare prescelto, riferita a medicinali appartenenti alle cat ATC N06DA02 (donezepil), N06DA03 (rivastigmina), N06DA04 (galantamina), N06DX01 (memantina). Gli anni di indagine sono stati il 2006, 2007, 2008, 2009, 2010. Sono stati calcolati gli indici di prevalenza (espressi come numero di trattati sulla popolazione esposta) e di incidenza (espressi come numero di nuovi trattati nel periodo di riferimento). I dati demografici provengono dal sito internet dell ISTAT. Risultati: L analisi ha riguardato, nell intero quinquennio, 21.471 prescrizioni spedite dalle farmacie convenzionate insistenti sul territorio BT. Sono stati individuati 506 utilizzatori di farmaci per il trattamento della DA nel 2006, 531 nel 2007, 601 nel 2008, 723 nel 2009 e 830 nel 2010. Gli stessi sono stati stratificati per genere ed età (tab.2). L età media degli utilizzatori è di anni 75±8,8 nel 2006, 76±8,0 nel 2007, 76±8,8 nel 2008, 81±7,3 nel 2009, 77±7,8 nel 2010. La maggiore esposizione è stata registrata nella classe d età 70 79 anni (pari al 43% sugli utilizzatori totali nel 2006, al 47% nel 2007, al 47% nel 2008, al 50% nel 2009, al 47% nel 2010). Rapportando il numero degli utilizzatori con il numero di abitanti è stato possibile calcolare la prevalenza d uso di tali farmaci, pari a 1.3 nel 2006 e cioè 1.3 abitanti ogni 1000 abitanti ha assunto farmaci per il trattamento della malattia di Alzheimer, 1.4 nel 2007, 1.5 nel 2008, 1.8 nel 2009, 2,1 nel 2010. L incidenza di nuovi esposti è di 0,6 nel 2007 e cioè 0.6 nuovi utilizzatori ogni 1000 abitanti, 1.8 nel 2008, 3,1 nel 2009, 2.7 nel 2010 (graf.2). La prevalenza d uso ha mostrato una forte correlazione e dipendenza dal fattore età e genere (graf.3,4). L ulteriore disaggregazione dei dati ha permesso di confrontare il rapporto tra popolazione maschile e popolazione femminile della asl BT con il rapporto tra utilizzatori maschi e utilizzatori femmine dei farmaci nota 85 (tab.3,4). Il rapporto utilizzatori sia come valore medio sia stratificato per le fasce d età più sensibili alla malattia si è rivelato inferiore sensibilmente al rapporto della popolazione BT. Tale rapporto più è inferiore all unità maggiore è il peso in termini quantitativi della componente del genere femminile; ciò propenderebbe a favore di un ipotesi di una alterazione genetica, presente nel cromosoma X, come causa della maggiore esposizione delle donne alla malattia. Conclusioni: I risultati denunciano un crescente impatto in termini socio sanitari della demenza sul territorio della Asl BT e per un fenomeno age related e per una maggiore coscienza e sensibilità collettiva nei confronti della malattia. La dubbia efficacia delle terapie farmacologiche in uso nel ritardare il declino cognitivo e funzionale associato alla demenza di Alzheimer, impone di non considerare più il farmaco come l unico catalizzatore delle risorse economiche. Nel trattare la demenza si dovrà investire in termini di prevenzione, agendo sui fattori di rischio, si dovrà tracciare un percorso condiviso tra medico di famiglia e specialista per poter giungere ad una precoce diagnosi. Dovrà essere ridefinito cosa significhi la presa in carico del paziente sul territorio da parte del SSN, per assicurare un adeguato percorso assistenziale al malato e alla sua famiglia. Andrà considerato, inoltre, per una più attenta programmazione delle politiche sociali, l importante stravolgimento del ruolo della donna nella malattia di Alzheimer: considerata come il caregiver di eccellenza nella gestione del malato in ambito familiare, ora, le è riconosciuto il maggior rischio di ammalarsi.
Legenda: L indice di vecchiaia nella Asl BT nel 2010 risulta pari circa a 94, cioè ci sono 94 anziani ogni 100 giovani, contro una media di 122 anziani ogni 100 giovani in Puglia, 143 anziani in Italia. Graf.1 Indice di vecchiaia Anno 2006/2010 (valori per cento giovani) Italia vs Puglia vs Asl BT Fattori di rischio AD ( *) età fattori trombogenici aterosclerosi Apo E4 stroke omocisteina serica elevata diabete mellito ipertensione fumo ipotensione alcool fibrinogeno levato HDL colesterolo elevato trauma cranico/perdita di coscienza malattie cardiache menopausa emicrania basso grado di istruzione alta viscosità del siero attacchi ischemici depressione alterazione del microcircolo dieta iperlipidica tab.1 Fattori di rischio demenza di Alzheimer ( *) fattori di rischio evidenziati da studi epidemiologici della malattia di Alzheimer negli anziani
anno utiliz M utiliz F % M % F utiliz tot età media dev standard età mediana moda 2006 194 318 38 62 506 (*) 75 8,8 76 (39 94) 80 2007 198 341 37 63 531 (*) 76 8,0 77 (40 93) 77 2008 227 380 38 62 601 (*) 76 8,8 77 (39 91) 77 2009 270 524 37 63 723 (*) 81 7,3 81 (42 94) 78 2010 306 616 37 63 830 (*) 77 7,8 78 (39 94) 79 tab.2 Classificazione utilizzatori per età e genere (*) 6 utilizzatori hanno assunto più di una molecola nel corso del 2006 (*) 8 utilizzatori hanno assunto più di una molecola nel corso del 2007 (*) 6 utilizzatori hanno assunto più di una molecola nel corso del 2008 (*) 71 utilizzatori hanno assunto più di una molecola nel corso del 2009 (*) 92 utilizzatori hanno assunto più di una molecola nel corso del 2010 Legenda: popolazione residente Asl BT (fonte Istat): abitanti 387.997 nel 2006; abitanti 3 88510 nel 2077; abitanti 390.010 nel 2008; abitanti 390.930 nel 2009; abitanti 391.506 nel 2010 Graf.2 Prevalenza e Incidenza d uso di farmaci per il trattamento Malattia di Alzheimer
Graf.3 Prevalenza ( ) d uso di farmaci per il trattamento Malattia di Alzheimer per genere Graf.4 Prevalenza ( ) d uso di farmaci per il trattamento Malattia di Alzheimer per classi d età
anno popolazione BT eimer 2006 0,98 0,60 2007 0,98 0,60 2008 0,97 0,60 2009 0,97 0,50 2010 0,97 0,50 tab.3 Confronto rapporto demografico epidemiologico popolazione BT vs rapporto popolazione affetta da malattia di Alzheimer BT anno < 50 < 50 50 59 50 59 60 69 60 69 70 79 70 79 > =80 >= 80 2006 1,0 1,3 1,0 0,9 0,9 0,7 0,8 0,6 0,6 0,6 2007 1,0 0,5 1,0 0,7 1,0 0,5 0,8 0,6 0,6 0,6 2008 1,0 1,8 1,0 0,6 0,9 0,7 0,8 0,6 0,6 0,5 2009 1,0 0,5 1,0 0,2 1,0 0,7 0,8 0,5 0,6 0,5 2010 1,0 0,2 1,0 0,6 1,0 0,6 0,8 0,5 0,6 0,5 Tab.4 Confronto rapporto demografico epidemiologico popolazione BT vs rapporto popolazione affetta da Malattia di Alzheimer per classi d età Bibliografia Di Carlo A, Baldareschi M, Amaducci L, Lepore V,Bracco L, Maggi S, Bonaiuto S, Perissinotto E, Scarlato G, Farchi G, Inzitari D, for the ILSA Working Group. Incidence of Dementia, Alzheimer S disease e Vascular Dementia in Italy. The ILSA Study, Journal of the American Geriatrics Society 2002; 50:41 48; Note Aifa 2006 2007 per l uso appropriato dei farmaci Determinazione Aifa del 04/01/2007 GU n.7 del 10/01/2007; La prescrizione farmaceutica territoriale nella Asl BAT. Rapporto anno 2008 Antifora RMP, Mazzone A Grafiche Ruvesi, giugno 2009 Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute www.epicentro.iss.it/alzheimer Schroeter ML, Stein T, Maslowski N, Neumann J (2009). Neural Correlates of Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment: A Systematic and Quantitative Meta Analysis involving 1,351 Patients. NeuroImage 47 (4): 1196 1206 How much is dementia care worth? Editorial The Lancet Neurology 1 November 2010 (Vol. 9, Issue 11, Page 1037) Metitieri T, Zanetti O, Geroldi C, Frisoni GB, De Leo D, Dello Buono M, Bianchetti A, Trabucchi M., Reality Orientation Therapy to delay outcomes of progression in patients with dementia. A retrospective study. Clin Rehabil. 2001 Oct;15(5):471