MGUS E MIELOMA MULTIPLO: UPDATE DIAGNOSTICO TERAPEUTICO Dott.ssa Giulia Rivoli Clinica Ematologica Ospedale Policlinico San Martino Università di Genova
CRITERI DIAGNOSTICI MGUS/MM MGUS Componente monoclonale sierica < 3 g/dl (30 g/l) Infiltrato plasmacellulare midollare < 10% No sintomi d organo (CRAB + nuovi criteri) MIELOMA SMOLDERING MIELOMA SINTOMATICO Componente monoclonale sierica 3 g/dl (30 g/l) Infiltrato plasmacellulare midollare 10% No sintomi d organo (CRAB + nuovi criteri) Componente monoclonale sierica/urinaria di qualsiasi entità Infiltrato plasmacellulare midollare/plasmocitoma associato a Sintomi d organo (CRAB: hypercalcemia, Renal failure, Anemia, Bone involvement) Infiltrato midollare 60% sflc (catena coinvolta/non coinvolta) ratio > 100 (se livello sierico catena coinvolta > 100 mg/l) 1 o più lesioni focali di dimensione >5 mm alla RMN
CRITERI STRATIFICAZIONE PROGNOSTICA MGUS (MAYO CLINIC) FATTORI DI RISCHIO TIPO DICOMPONENTEMONOCLONALE (IgAo IgM) ENTITA DELLA CM(> 15 g/l) Nessun fattore: low risk 1-2 fattori: intermediate risk 3 fattori: high risk ALTERAZIONE DEL RAPPORTO κ/λ (FLC ratio < 0.26 o >1.65) NB. I Pazienti affetti da MGUS a BASSO RISCHIO e ASINTOMATICI non dovrebbero essere sottoposti a VALUTAZIONE MIDOLLARE E RADIOLOGICA
MGRS (MONOCLONAL GAMMOPATHY OF RENAL SIGNIFICANCE) Terminologia introdotta per individuare le MGUS che risultano in danno renale senza rientrare nei criteri diagnostici MM Sospetto diagnostico da tenere in considerazione per rischio di sviluppo di insufficienza renale grave ed irreversibile (tale da richiedere trapianto di rene) Indicato il trattamento specifico per eradicare il clone responsabile del danno renale (trattamento lymphoma-like o myeloma-like) How I treat MRGS, Blood 2013, The clinical implications on monoclonal gmamopathies, Batko et al Nephrol Dial Transplant 2018
CRITERI DIAGNOSTICI MGUS/MM MGUS Componente monoclonale sierica < 3 g/dl (30 g/l) Infiltrato plasmacellulare midollare < 10% No sintomi d organo (CRAB + nuovi criteri) MIELOMA SMOLDERING MIELOMA SINTOMATICO Componente monoclonale sierica 3 g/dl (30 g/l) Infiltrato plasmacellulare midollare 10% No sintomi d organo (CRAB + nuovi criteri) Componente monoclonale sierica/urinaria di qualsiasi entità Infiltrato plasmacellulare midollare/plasmocitoma associato a Sintomi d organo (CRAB: hypercalcemia, Renal failure, Anemia, Bone involvement) Infiltrato midollare 60% sflc (catena coinvolta/non coinvolta) ratio > 100 (se livello sierico catena coinvolta > 100 mg/l) 1 o più lesioni focali di dimensione >5 mm alla RMN IMWG updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma; Rajkumar et al, Lancet 2014
Cytogenetic risk stratification of Multiple Myeloma Risk stratification Cytogenetic abnormalities Standard risk Trisomies t(11;14) t(6;14) Intermediate risk t(4;14) Gain(1q21) High risk Del(17p) t(14;16) t(14;20) Del(1p) Interpretation of cytogenetic results in multiple myeloma for clinical practice, Rajkumar, Blood 2015
REVISED-ISS R-ISS: nuovo sistema di stadiazione che include LDH, FISH creando 3 categorie di rischio (low, intermediate e high) IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma, Leukemia 2014
VALUTAZIONE MALATTIA OSSEA Radiografia dello scheletro considerata indagine subottimale Necessaria almeno un'indagine a maggiore sensibilità e specificità (TC L-D, RMN, PET/TC). Individuazione malattia extramidollare con implicazioni prognostiche(solo con PET-TC/whole body RMN) Diagnosi differenziale basata su nuovi criteri tra SMM e MM sintomatico (RMN) Valutazione baseline per successivo monitoraggio della risposta (in particolare la PET/TC consente definizione più accurata di CR) The role of imagingin the treatment of patientswith multiple myeloma in 2016, Terposet al, ASCO 2016
IMWG consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma 2016
PAZIENTI CON NUOVA DIAGNOSI MM (NDMM) ELEGGIBILI AD ASCT Novel agent-based induction followed by autologous transplantation is considered standard upfront treatment for eligible patients(1a) ASCT: confermata come terapia di consolidamento upfrontche impatta positivamente su PFS e OS anche nell era dei nuovi farmaci. (1A) Gay et al, EMN guidelines Haematologica 2018
NDMM ELEGGIBILI AD ASCT: SINGOLO VS DOPPIO Analysis of EMN02/HO95 study: ASCT-1 vs 2 in NDMM 3-years PFS 73% vs 64% (ASCT-2 vs ASCT-1 respectively) p=0.04 3-years OS 89% vs 82% (ASCT-2 vs ASCT-1 respectively) p=0.01, Significant benefit in HR group Cavo et al, ABSTRACT 401, ASH 2017
NDMM ELEGGIBILI AD ASCT: SINGOLO VS DOPPIO 2 MEL200 ASCT raccomandati nei pazienti con malattia HR e < CR 1 MEL200 ASCT può essere considerato per pazienti standard risk che raggiungano > VGPR Dati di meta-analisi e di 2 trials di fase 3 suggeriscono maggior beneficio del doppio ASCT nei pazienti con alto rischio. I dati dello studio STAMINA hanno dimostrato PFS comparabili nei 3 gruppi (II ASCT, consolidamento VRD, mantenimento con lenalidomide) Meta-analisi nel contesto di induzioni basate su bortezomib hanno mostrato il maggior beneficio in pazienti che non hanno raggiunto CR dopo l induzione Gay et al, EMN guidelines Haematologica 2018
TERAPIA DI MANTENIMENTO: LENALIDOMIDE Disponibile in indicazione da giugno 2018 Beneficio su PFS concorde in tutti gli studi Lenalidomide Maintenance After ASCT in NDMM: A Meta- Analysis; Mc Carthy et al, JCO 2017
TERAPIA DI MANTENIMENTO: LENALIDOMIDE Miglioramento significativo di OS indipendentemente dalla risposta ottenuta post-asct in una recente metanalisi Beneficio non confermato nel sottogruppo ad alto rischio citogenetico Lenalidomide Maintenance After ASCT in NDMM: A Meta- Analysis; Mc Carthy et al, JCO 2017
NDMM NON ELEGGIBILE AD AUTOTRAPIANTO: TERAPIA DI I LINEA MM alla diagnosi NON eleggibile ad ASCT: MPV (melphalan, prednisone bortezomib) in label, 6-9 cicli CRITERI DA CONSIDERARE PER LA SCELTA DEL TRATTAMENTO: Insufficienza renale: Bortezomibè il farmaco di scelta RD (lenalidomide, desametasone): da ottobre 2016 in base ai risultati dello studio FIRST, fino a PD/tossicità inaccettabile Rischio citogenetico
NDMM NON ELEGGIBILE AD AUTOTRAPIANTO: TERAPIA DI I LINEA Laroccaet al, ASH 2017: impact of Bortezomibor Lenalidomide-basedinductiontreatment on high risk cytogenetic(del(17p), t(4;14), t(14;16)) transplantineligiblepatientswith NDMM 902 pts with available cytogenetic analysis;27% high risk, 73% standard risk cytogenetic HR group: significantadvantagefor BORT group in termsof PFS and OS (p=.02 and.04 respectively)
NDMM NON ELEGGIBILE AD AUTOTRAPIANTO: TERAPIA DI I LINEA, RD Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma, Facon et al, Blood 2018
NDMM NON ELEGGIBILE AD AUTOTRAPIANTO: TERAPIA DI I LINEA, RD Rd continuous significantly extended OS compared with MPT and resulted in comparable OS to that with Rd18in patients with multiple myeloma. Final analysis of survival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma, Facon et al, Blood 2018
MMRECIDIVATO O REFRATTARIO CRITERI PER LA SCELTA DEL TRATTAMENTO Criteri e considerazioni per la scelta della migliore opzione terapeutica: Efficacia in termini di PFS/OS Terapie precedenti e durata di risposta Safety: valutare eventuali tossicità di trattamenti precedenti/comorbidità Modalità di somministrazione (orale/endovena/sottocute, numero di accessi al centro, impatto su QOL) Costi
MM RICADUTO/ REFRATTARIO ASCT A second transplantatrelapse should be consideredaftera minimalduration of remissionof 18 months aftera first ASCT (1B); this cut off could be extended to 24 months in the context of novel agent induction/maintenance A second ASCT shouldbe offered asfirst salvagetherapy rather than after failing multiple lines(2b) Gay et al, EMN guidelines Haematologica 2018
MM RECIDIVATO O REFRATTARIO UPDATE Regime Standard risk High risk Del17p t(4;14) Median PFS KRD vs RD 1 29.6 vs 19.5 months (HR=0.66) 23.1 vs 13.9 months (HR=0.70) 24.5 vs 11.1 months(hr=na) 23.1 vs 16.7 months(hr=na) Elo-RD vs RD 2 19.4 vs 14.9 months (HR=0.70) ITT population 21.2 vs 14.9 months (HR=0.70) 15.8 vs 5.5 months (HR=0.52) IRD vs RD* 3 20.6 vs 15.6 months (HR=0.64) 21.4 vs 9.7 (HR=0.54) 21.4 vs 9.7 (HR=0.59) 18.5 vs 12 (HR=0.64) *regime non ancora approvato da AIFA, recente indicazione EMA 1. AvetLoiseauH et al, Blood 2016; 2. DimopoulosMA et al, ASH 2015, 3. Moreau et al, NEJM 2016, AvetLoiseauet al, Blood 2017
MM RECIDIVATO O REFRATTARIO UPDATE POLLUX TRIAL: DARA-RD vs RD Overall response rate 92.9% in the daratumumab group versus 76.4% in the control group (P<0.001) Median PFS update at 25.4 months of FU: NR in the daratumumab group versus 17.5 months in the control group Dimopoulos et al, NEJM, 2016; Meletios et al Updated analysis of POLLUX, Haematologica 2018
MM RECIDIVATO O REFRATTARIO UPDATE CASTOR TRIAL: DARA-VD vs vd Overall response rate was 83,8% in the daratumumab group and 63.2% in the control group (P<0.0001) Median PFS update at 19.4 months of median FU, DVd: 16.7 versus 7.1 months(p <0.0001) Palumbo et al, NEJM, 2016; Spencer et al Updated analysis of CASTOR, Haematologica 2018
MM RECIDIVATO O REFRATTARIO UPDATE CARFILZOMIB Approvazione AIFA da gennaio 2018 per lo schema KD (carfilzomib 56 mg/mq) Studio ENDEAVOR: KD vs VD in RRMM dopo 1-3 precedenti linee di terapia PFS 18.7 vs 9.4 mesi, p <.0001 a favore del braccio KD Raje, ASH 2016, Dimopoulos et al, Lancet 2016, ENDEAVOR analyis by cytogenetic risk, Chang et al Leukemia 2017
MM RECIDIVATO O REFRATTARIO UPDATE POMALIDOMIDE Approvata AIFA in pazienti sottoposti ad almeno 2 linee di terapia contenenti bortezomib e lenalidomide, con progressione durante l ultima linea di terapia Studio MM03: POM + LoDEX vs HD-DEX, mediana 5 linee di terapia precedenti A 10 mesidi FU, PFS mediana4 mesivs 1.9 mesi(hazard ratio 0 48 [95% CI 0 39-0 60]; p<0 0001) ORR 31% vs 10%, p <.0001 a favore di pomalidomide A 15 mesidi FU, OS mediana13.1 vs. 8.1 mesi San Miguel et al, Lancet 2013, Moreau et al, LeukLymph2016, San Miguel et al, Haematologica 2015
MM RECIDIVATO O REFRATTARIO UPDATE DARATUMUMAB SINGLE AGENT Attività single agent : ORR 31% cui si aggiunge 45% circa di SD Mediana linee di terapia precedenti: 5 Clinical efficacy of daratumumab monotherapy, Usmani, Blood 2016
RINGRAZIAMENTI Clinica Ematologica- Ospedale Policlinico S. Martino Università di Genova Prof. Roberto M. Lemoli Dr.ssa Letizia Canepa Dr.ssa Antonia Cagnetta Prof. Michele Cea Dr.ssa Nadia Bisso