I L Ipoglicemia L ipoglicemia è la più frequente complicanza acuta della terapia del diabete mellito tipo 1 (insulino-dipendente) e lievi sintomi di ipoglicemia sono considerati un prezzo inevitabile del buon controllo glico-metabolico. La frequenza è di circa un episodio a settimana nei pazienti in terapia convenzionale e può aumentare in corso di terapia intensiva, finalizzata al raggiungimento di bassi valori glicemici. L ipoglicemia è una complicanza comune anche nei diabetici di tipo 2, spesso conseguente alla terapia con ipoglicemizzanti orali o insulina. Durante la sua vita un diabetico di tipo 1 incorre in 1400-3000 episodi di ipoglicemia ed ogni 4-5 anni un episodio di questi può esitare in coma con necessità di assistenza e di ospedalizzazione. Più comunemente il paziente diabetico incorre in episodi ipoglicemici di lieve entità, che si sviluppano più frequentemente prima dei pasti e durante o dopo un esercizio fisico. È importante che il paziente diabetico, specie se in trattamento insulinico, sia addestrato a riconoscere i rischi potenziali dell ipoglicemia, particolarmente delle forme severe, per premunirsi ed evitarli. Definizione Per ipoglicemia si intende una riduzione della concentrazione della glicemia <50 mg/dl tale da determinare l insorgenza di sintomi che generalmente regrediscono con il ripristino dei normali livelli glicemici. 39
La severità dell ipoglicemia non sempre è correlata con i livelli della glicemia. Infatti, molto spesso i sintomi si avvertono intorno a livelli di glicemia di 50 mg/dl, ma questa soglia può essere più alta specialmente in individui abituati a mantenere valori glicemici più elevati. Al contrario, in corso di terapia insulinica intensiva che mantiene la glicemia a valori quasi vicino alla norma (euglicemia), valori inferiori a 50 mg/dl possono non causare sintomi. Inoltre, una brusca caduta dei livelli glicemici può produrre alcuni dei sintomi dell ipoglicemia senza che vi sia un livello di glucosio realmente basso. Cause Le cause dell ipoglicemia nel paziente diabetico di tipo 1 sono essenzialmente da attribuire ad un eccessiva insulinizzazione, assoluta o relativa. L iperinsulinizzazione assoluta è dovuta a livelli troppo elevati di insulina circolante per eccesso del dosaggio ma, spesso anche per l irregolarità dell assorbimento dell insulina (tabella 4). Iperinsulinemia assoluta Iperinsulinemia relativa Errori di prescrizione Errori di dosaggio Irregolarità dell assorbimento dell insulina Dieta ritardata o inadeguata Esercizio fisico Assunzione di alcool o altre sostanze che riducono i livelli di glucosio Riduzione del peso corporeo Insufficienza epatica e/o renale (diminuita degradazione insulinica) Fasi di recupero dopo situazioni di stress (infezioni, interventi chirurgici, ecc.) Tabella 4. Cause di ipoglicemia in pazienti trattati con insulina 40
L iperinsulinemia assoluta si verifica comunemente prima di pranzo, prima di cena o nelle prime ore del mattino (fra l una e le tre) quando è necessaria una minore quantità di insulina per normalizzare i livelli di glicemia rispetto alle ore successive in cui il fabbisogno insulinico aumenta ( fenomeno dell alba ). Altre condizioni possono rendere la quantità di insulina eccessiva (iperinsulinemia relativa). Questo si verifica se: la dieta è ritardata o inadeguata, soprattutto nella quota dei carboidrati; durante e dopo esercizio fisico; nell insufficienza renale; in corso di riduzione del peso corporeo; nelle fasi di recupero da uno stato di insulino-resistenza (dopo traumi, malattie, ecc.); dopo eccessivo consumo di alcol, che può sopprimere la produzione epatica del glucosio (neoglucogenesi); per ritardato svuotamento gastrico; dopo interventi di chirurgia complessa. A volte le cause appaiono più sfumate. Ad esempio, all inizio del periodo mestruale la caduta di progesterone può portare a diminuita richiesta di insulina, così come il variato assorbimento di insulina dovuto al diverso sito di iniezione può causare inattese ipoglicemie. Sintomatologia I fattori di rischio convenzionali possono spiegare solo una parte degli episodi di ipoglicemia grave, che si osservano nei pazienti con diabete in trattamento insulinico e si ritiene che per la comparsa della sintomatologia tipica dell ipoglicemia, sia necessaria la contemporanea compromissione 41
dei sistemi fisiologici che proteggono l organismo dall ipoglicemia. Le manifestazioni cliniche dell ipoglicemia, pertanto, sono la conseguenza di due fenomeni: la stimolazione del sistema nervoso vegetativo; l insufficiente apporto di glucosio al cervello (neuroglicopenia) con associata riduzione cerebrale di ossigeno. In relazione all entità del quadro clinico, l ipoglicemia può essere classificata come lieve, moderata o severa. L ipoglicemia lieve può essere definita come un episodio caratterizzato da ansia, palpitazioni, tachicardia, tremori (sintomi adrenergici), sudorazione (sintomi colinergici) e incapacità a concentrarsi, sensazione di fame, offuscamento della vista, vertigini (sintomi legati al sistema nervoso centrale). Questi sintomi spesso costituiscono il segnale di allarme di un più grave attacco ipoglicemico. In questa fase il paziente è completamente vigile e può interrompere esso stesso l attacco, ingerendo carboidrati a rapido assorbimento. L ipoglicemia moderata può essere definita come un episodio di ipoglicemia in cui, ai sintomi già descritti, si associano i sintomi di carenza di glucosio a livello cerebrale più severi quali: confusione, comportamento bizzarro, allucinazioni, alterazioni della funzione motoria, sonnolenza. In alcuni casi i pazienti possono essere ancora in grado di assumere zucchero per incrementare i livelli di glicemia. L Ipoglicemia severa si verifica quando i livelli di glucosio continuano a diminuire e i sintomi consistono nella perdita di coscienza, convulsioni generalizzate o focali e coma. In queste fasi il paziente è incapace di iniziare un trattamento per la risoluzione dell episodio e necessita di una rapida ed adeguata assistenza. 42
Comunque, è possibile che si verifichino episodi ipoglicemici senza i sintomi di allarme dovuti all attivazione del sistema adrenergico: in questi pazienti la crisi può esordire bruscamente con il coma. Glicemia (mg/dl) Manifestazioni cliniche 90 80 Sfumata sintomatologia neurologica 70 Attivazione controregolazione glicemica 60 Sintomi di attivazione adrenergica (tachicardia, tremore, ecc.) 50 Sintomi di neuroglicopenia (confusione, allucinazioni, sonnolenza, ecc.) 40 Letargia 30 Coma 20 Convulsioni 10 Danni cerebrali permanenti - Morte Tabella 5. Segni, sintomi e conseguenze dell ipoglicemia Ipoglicemia asintomatica Qualche volta i pazienti con diabete tipo 1 sviluppano episodi ipoglicemici o si ritrovano in coma, senza i segni di allarme tipici dell ipoglicemia. Questo avviene perché l organismo di questi pazienti ha perso la capacità di aumentare in maniera efficiente i livelli di quegli ormoni che bilanciano l eccessiva presenza di insulina (controregolazione ormonale) e non riconoscono i sintomi di allarme neurologici e della neuroglicopenia. Fortunatamente questo tipo di sindrome non è comune; più comune è invece il verificarsi nel corso degli anni della malattia di una progressiva mo- 43
dificazione dei segni di allarme o di una diminuzione della soglia di percezione nei confronti dei sintomi e dei segni dell ipoglicemia. Questo quadro si osserva anche in pazienti diabetici in stretto controllo metabolico, che richiedono, rispetto ai soggetti normali, più bassi valori di glicemia (elevata soglia glicemica) per stimolare la risposta controregolatoria e per avere i sintomi di allarme. Per contro, pazienti di tipo 1 in cattivo controllo metabolico hanno la risposta controregolatoria e i sintomi per valori glicemici più elevati (bassa soglia glicemica). Tutte queste condizioni che clinicamente tendono a inquadrarsi nel quadro della neuropatia diabetica, devono essere attentamente monitorizzate e i pazienti con alterata controregolazione devono effettuare uno scrupoloso automonitoraggio della glicemia specialmente in previsione di attività critiche, che possono mettere in pericolo la loro sicurezza. Ipoglicemia notturna Circa il 50% di tutti gli episodi di ipoglicemia avvengono durante la notte o nelle prime ore del mattino e le ragioni sono diverse. In primo luogo molti pazienti sono inconsci durante il sonno rispetto ai sintomi di allarme dell ipoglicemia; inoltre, modeste iperinsulinemie producono sempre ipoglicemie nei pazienti con scarsa risposta controregolatoria e, infine, è da considerare che, nelle ore che precedono l alba, la richiesta di insulina necessaria a mantenere la normoglicemia si riduce del 30% rispetto a quella necessaria nelle ore successive ed in queste ore raggiunge il picco di azione l insulina ad azione intermedia somministrata di solito nelle ore prima di coricarsi (bed time). 44
Al fine di ridurre o prevenire l ipoglicemia notturna è necessario ricordare che i pazienti predisposti dovrebbero monitorare la loro glicemia prima di andare a letto. Glicemie inferiori a 120 mg/dl sono fortemente predittive di ipoglicemia notturna; in questi casi è opportuno assumere uno spuntino prima di coricarsi. Inoltre, frequenti ipoglicemie notturne dovrebbero incoraggiare i pazienti a periodici monitoraggi da effettuare nelle ore notturne (1-3 di notte), specie in concomitanza di modifiche dello schema insulinico, dopo intenso esercizio fisico o quando vi sono dei cambiamenti di orari e stili di vita. Ipoglicemia nel diabete tipo 2 Nei pazienti con diabete tipo 2 in trattamento con ipoglicemizzanti orali l ipoglicemia è una conseguenza della terapia farmacologica che agisce tramite lo stimolo della secrezione insulinica pancreatica (sulfaniluree, glinidi). Farmaci che agiscono sulla sensibilità insulinica (metformina e glitazoni) non causano ipoglicemia. Circa il 20% dei pazienti in terapia con sulfaniluree riporta almeno un episodio di ipoglicemia sintomatica negli ultimi sei mesi, mentre il 6% riporta episodi mensili. È ragionevole supporre che i fattori di rischio per l ipoglicemia, descritti per i pazienti con diabete tipo 1, operino anche nei pazienti con diabete di tipo 2. Tuttavia, ulteriori fattori di rischio possono essere operativi come l età avanzata, la scarsa nutrizione, l interazione delle sulfaniluree con altri farmaci, le alterazioni della funzione epatica o renale. Per quanto concerne la presenza di fattori di rischio associati ad anomalie del sistema di controregolazione, questi non sembrano così importanti come nel diabete tipo 1. 45
Prevenzione dell ipoglicemia La prevenzione dell ipoglicemia in corso di terapia insulinica è uno degli aspetti fondamentali della terapia del diabete e fa parte dell educazione del paziente diabetico. A questo proposito è utile addestrare il paziente ad una corretta modalità di somministrazione dell insulina. Gli errori più comuni da evitare includono: errata preparazione della dose o scambio del tipo di insulina (ad azione pronta-azione ritardata); aumenti eccessivi del dosaggio nel tentativo di ridurre l iperglicemia. Inoltre è importante sottolineare l importanza della dieta e del suo corretto frazionamento nel corso delle 24 ore. È necessario sapere che dopo la somministrazione dell insulina ad azione pronta l assunzione del pasto non deve essere ritardata più di 30-40 minuti e che questo tempo è ancora minore nel corso della terapia con analoghi rapidi dell insulina. In genere durante il trattamento con insulina non deve essere saltato alcun pasto e, oltre ai tre pasti principali, di norma, è necessario che il paziente assuma degli spuntini a metà mattina, metà pomeriggio e prima del sonno notturno. Da ricordare, inoltre, il ruolo facilitante dell attività fisica nel determinare una riduzione della glicemia. L esercizio fisico può predisporre ad ipoglicemie immediate e tardive; immediate, perché incrementa l utilizzazione del glucosio da parte del muscolo e/o perché accelera l assorbimento del tessuto sottocutaneo di insulina; tardive, perché dopo esercizio prolungato, permane per alcune ore l aumentata sensibilità del muscolo all insulina; ne consegue che la captazione del glucosio da parte del muscolo persiste per molte ore dopo la fine dell esercizio fisico al fine di ripristinare le riserve di glicogeno. Infine, va ricordato il ruolo delle malattie intercorrenti, dei 46
traumi, degli interventi chirurgici, cioè di tutte quelle situazioni in cui il fabbisogno insulinico è aumentato per una situazione di stress, ma che al termine dell evento necessitano di una diminuzione delle dosi di insulina. Trattamento I pazienti diabetici devono essere educati a identificare correttamente i sintomi di allarme dell ipoglicemia. In presenza di sintomi tipici, il sospetto di ipoglicemia è facilmente verificabile in maniera rapida attraverso l uso di stick per la determinazione della glicemia. In generale livelli glicemici intorno a 50 mg/dl richiedono un trattamento immediato. Tuttavia, anche valori glicemici tra 60-70 mg/ dl devono essere attentamente valutati per il trattamento, specie in pazienti che stanno per andare a dormire, che utilizzano macchinari pericolosi o guidano un autoveicolo. In presenza di sintomi significativi, se non è possibile ottenere rapidamente un riscontro della glicemia, è comunque appropriato iniziare il trattamento, dal momento che i possibili rischi dell ipoglicemia superano di gran lunga quelli di una transitoria iperglicemia. Pertanto, anche il rilievo di bassi valori glicemici in assenza di sintomi richiede un trattamento immediato. Il trattamento di una crisi ipoglicemica dipende dalla gravità dei sintomi e può variare dalla semplice assunzione di glucosio per bocca se il paziente è in grado di ingerire ancora alimenti, sino alla somministrazione per via endovenosa di soluzioni glucosate e alla somministrazione per via intramuscolare di glucagone se il paziente non è in grado di assumere alimenti. Tutti i membri della famiglia, gli amici, gli insegnati o i collaboratori nell ambito del lavoro dovrebbero essere educati a riconoscere i sintomi e a trattare l ipoglicemia. 47
L ipoglicemia lieve si deve trattare con 10-15 grammi di carboidrati (una-due zollette di zucchero, latte o the zuccherato, ecc). L ipoglicemia moderata può richiedere per la risoluzione della crisi, maggiori quantità di carboidrati a rapido assorbimento (20-30 grammi). Dosi maggiori di carboidrati sono necessarie se l iperglicemia è conseguenza di un pasto saltato o di intensa attività fisica. In tutti i casi, l assunzione del glucosio è una misura efficiente ma temporanea ed è necessario che sia seguita dall assunzione di carboidrati a lento assorbimento per prevenire una ricaduta. Naturalmente il monitoraggio della glicemia è di valido aiuto durante e dopo il trattamento iniziale per verificare se la terapia risulta efficace. Una volta che la sintomatologia è regredita e la glicemia è tornata a livelli normali, è necessario sorvegliare i livelli glicemici del paziente ancora per qualche tempo per evitare il ripetersi della crisi ipoglicemica. Bisogna evitare inoltre che, come spesso avviene, l iperglicemia sia ipertrattata, perché questo rappresenta una causa di instabilità del controllo metabolico. Quando il paziente presenta un ipoglicemia grave ed è incapace di assumere alimenti, il trattamento di scelta fuori dall ambiente ospedaliero consiste nella somministrazione di glucagone (1 mg intramuscolo o per via sottocutanea) che incrementa rapidamente la glicogenolisi e la neoglucogenesi, con correzione in breve termine dell ipoglicemia. Anche in questo caso la risposta glicemica è transitoria ed è quindi necessaria l ingestione di carboidrati per prevenire eventuali ricadute e ricostituire le riserve epatiche di glicogeno. La somministrazione di glucagone spesso provoca vomito. 48
L infusione per via endovenosa di soluzione glucosata (20-50 ml al 33%) è l intervento di scelta per il paziente in ambiente ospedaliero. La somministrazione di soluzioni glucosate al 33% deve essere attentamente sorvegliata per evitare flebiti e dolore in caso di rottura della vena. Nel trattamento delle ipoglicemie gravi è importante il monitoraggio della glicemia ad intervalli di 30-60 minuti, insieme ad una stretta sorveglianza per evitare ricadute. Il trattamento delle gravi ipoglicemie da sulfaniluree è di particolare importanza visto che tendono ad essere protratte nel tempo e di difficile soluzione e perciò possono ripetersi quando sembra che l episodio sia terminato. Le misure di urgenza sono simili a quelle descritte per il diabete di tipo 1 insulino-correlate, ma devono essere seguite dall ospedalizzazione del paziente e dalla somministrazione e.v. di glucosio. È opportuno non somministrare glucagone, che nel diabete tipo 2 può stimolare il rilascio di insulina endogena. Altre condizioni possono rendere la quantità di insulina eccessiva (iperinsulinemia relativa). Questo se: la dieta è ritardata o inadeguata, soprattutto nella quota dei carboidrati; durante e dopo esercizio fisico; nell insufficienza renale; in corso di riduzione del peso corporeo; nelle fasi di recupero da uno stato di insulino-resistenza (dopo traumi, malattie, ecc.); dopo eccessivo consumo di alcol, che può sopprimere la produzione epatica del glucosio (neoglucogenesi); per ritardato svuotamento gastrico; dopo interventi di chirurgia complessa. 49
Questa pubblicazione riflette il punto di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Ogni farmaco menzionato deve essere usato in accordo con il riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice. Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Il presente materiale non intende in alcuna maniera, ne' direttamente, ne' indirettamente delineare o sostituirsi a percorsi terapeutici che rimangono esclusiva responsabilità del medico curante. Le indicazioni contenute in questa pubblicazione non devono essere valutate in sostituzione di cura professionale medica. E' necessario, pertanto consultare il medico prima di intraprendere qualsiasi cambiamento dello stile di vita.