I virus sono dei parassiti intracellulari che, per potersi riprodurre devono 1) penetrare nella cellula ospite 2) utilizzare i meccanismi cellulari per la sintesi del DNA e per la produzione di nuove particelle virali
Virus Parassiti intracellulari Consistono di un core (genoma) in un guscio proteico ed alcuni sono circondati da una lipoproteina Assenza di parete e membrana cellulare Non hanno processi metabolici La replcazione dipende dal meccanismo della cellula ospite
Virus Steps della replicazione virale 1) assorbimento e penetrazione nella cellula 2) uncoating dell acido nucleico virale 3) sintesi di proteine regolatorie 4) sintesi di DNA e RNA 5) sintesi di proteine strutturali 6) assemblaggio di particelle virali 7) rilascio dalla cellula ospite
1995 2000
AMANTADINA e RIMANTADINA Farmacocinetica: assorbimento rapido e completo dal GI escreto inalterato nelle urine Meccanismo d azione: inibizione della fase 1 Indicazioni terapeutiche: profilassi e terapia di infezioni da virus dell influenza A Effetti collaterali: agitazione psicomotoria
RIBAVIRINA UN ANTIVIRALE AD AMPIO SPETTRO Farmacocinetica: somministrazione per areosol Meccanismo d azione: inibizione della polimerasi Indicazioni terapeutiche: infezioni da virus respiratorio sinciziale, herpex simplex, virus dell influenza A e B, paramyxovirus, MCV, HIV-1 Effetti collaterali: anemia e soppressione midollare
Analoghi delle basi puriniche e pirimidiniche
Esistono 25 virus nella famglia delle Herpetoviridae 6 infettano l uomo: herpes simplex virus (HSV) Epstein-Barr virus (EBV) cytomegalovirus (CMV) varicella-zoster virus (VZV) human herpes 6 & 7 (exanthum subitum & roseola infantum) HHV 8 (Kaposi s sarcoma-associated).
Classificazione Viruses of Humans Common Name Subfamily Human herpesvirus 1 Herpes simplex type1 alpha Human herpesvirus 2 Herpes simplex type 2 alpha Human herpesvirus 3 Varicella-zoster alpha Human herpesvirus 4 Epstein-Barr gamma Human herpesvirus 5 Cytomegalovirus beta Human herpesvirus 6/7 exanthum subitum alpha roseola infantum Human herpesvirus 8 Kaposi s Sarcoma-assoc. gamma
Neurovirulenza e latenza di HSVe VZV Herpes simplex and varicella zoster hanno due uniche proprietá biologiche che influenzano le malattie umane la capacitá di invadere e replicarsi nle SNC e di stabilire delle infezioni latenti. Virus rimane dormiente per un lasso di tempo ma puó essere riattivato perfino in presenza di anticorpi neutralizzanti. Molti studi indicano che I gangli sensoriali sono una sorgente del virus che produce lesioni ricorrenti della pelle
Malattie Virus Pathogenesis Symptoms Target Group HS V-1 Primary infection Pharyngitis Children & young adults Tonsillitis Gingivostomatitis Eczema herpeticum Atopics Keratoconjunctivitis Young adults HS V-2 Primary infection Vulvovaginitis Children & young adults Herpes progenitalis Neonatal infections Newborns HS V-1 Recurrent infection Herpes labialis Children & young adults Keratoconjunctivitis Encephalitis HS V-2 Recurrent infection Herpes genitalis Children & young adults Meningoencephalitis
Infezioni primarie e ricorrenti da HSV Le infezioni primarie di HSV-1 o HSV-2 possono diventare latenti il virus diventa dormiente e non vi sono segni clinici. Comunque uno stimolo appropriato quale la luce solare, febbre, menstruazioni o stress emotivo puó riattivare il virus.
HSV - clinica Le lesioni da HSV al di sopra della vita sono di tipo 1 mentre quelle al di sotto della vita sono di tipo 2. Il contatto orogenitale puó portare HSV in entrambe le locazioni. Infezioni primarie da HSV-1 sono molto comuni nell infanzia.nei bimbi gingivostomatiti, negli adolescenti tonsilliti o faringiti La prevalenza di Herpes genitale é legato alla promiscuitá sessuale. Le infezioni genitali da HSV-2 sono aumentate e sono seconde solo alla gonorrea
HSV : infezioni primarie 1. Gingivostomatiti Bambini 1-6 anni. Febbre e dolore alla bocca. 2. Vulvovaginiti coinvolge la mucosa e la cute, le labbra e la parte bassa della vagina. Ulcere con febbre e linfoadenopatia. Nell uomo herpes dei genitali. (2-7GG POST CONTATTO) 3. Meningoencefaliti puó generarsi da una infezione primaria di SNC. 4. Keratocongiuntiviti uklcerazioni corneali, possono essere profonde e portare cecitá.
HSV: Infezioni primarie 5. Eczema herpeticum- complicazione di un eczema od una dermatite atopica severa.. 6. lesioni che bruciano- coinvolgimento di pelle abrasa e lesioni 7. Malattia Neonatale- infezione disseminata viscerale. Rischio per il feto.
Altre malattie Herpesvirali 1. Varricella: Malattia moderata con formazione di rash cutanei e bolle. Comincia come infezione del tratto respiratorio e poi si dissemina 2. Herpes Zoster : Riattivazione di un virsu della varricella latente. 3. Cytomegalovirus. 4. Epstein-Barr virus (EBV): Agente eziologico della mononucleosi infettiva.
Malattie da CITOMEGALOVIRUS In soggetti normali: (a) se acquisita per contatto: 1 o attacco asintomatico o mononucleosi con epatite subclinca. (b) Se da trasfusione -- sindrome posttrasfusione : febbre e mononucleosi, epatite granulomatosa. In soggetti con una ridotta immunitá cellulomediata o nei feti: Feto rush petechiali, epatosplenomegalia, trombocitopenia, anemia, danno SNC, basso peso alla nascita. In alcuni cais ritardo mentale, parziale sorditá, problemi oculari..
Fonti di infezioni da CMV 1. Saliva 2. Contatto sessuale 3. Trasfusione 4. Trapianto d organo ( di solito il rene))
CMV Diagnosi Diagnosi clinica difficile colture virali (2-4 settimane), sierologia per immunofluorescenza indiretta, citologia sulle urine concentrate
EPSTEIN-BARR VIRUS 1. EBV è un herpesvirus evidenziato per la prima volta al microscopio ekettronico in cellule neoplastiche del linfoma di Burkitt nel 1964. 2. Anticorpi a EBV sono presenti nel siero di quasi tutti I pazienti con BL o carcinoma nasofaringeo. 3. EBV provoca una mononuclesoi infettiva in Nord America e BL in Africa ed altre parti del mondo.
Procedure Diagnostiche per Herpesviruses 1. Colture cellulari: Cell tondeggianti > fusione > formazione di cellule giganti (HSV) 2. Immunofluorescenza: Colorazione nucleare intensa per tutti I virus Herpes 3. ELISA and Western Blot: specificitá basata su glicoproteina 4. PCR 5. TORCH: Saggio sierologico
TORCH - Syndrome Toxoplasma To Rubella R Citomegalovirus C Herpes Simplex H
IDOXURIDINA e VIDARABINA Farmacocinetica: somministrazione per VIA TOPICA Meccanismo d azione: analogo strutturale di basi puriniche e pirimidiniche Indicazioni terapeutiche: cheratocongiuntiviti da virus erpetici Effetti collaterali: anemia e soppressione midollare manifestazioni neurologiche
Siti dell azione del farmaco
Agenti antivirali Bloccano l entrata del virus nella cellula o devono lavorare all interno della cellula Molti agenti sono analoghi dei nucleosidi purinici e pirimidinici
Siti d azione dei farmaci
ACYCLOVIR Farmacocinetica: somministrazione sistemica e topica eliminazione per via renale Meccanismo d azione: antimetabolita SPECIFICO VIRALE HSV >> CMV = CMZ Indicazioni terapeutiche: infezioni da herpex simplex Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali agitazione psicomotoria mancanza di teratogenicità VALACICLOVIR FAMCICLOVIR
Meccanismo d azione di Aciclovir un derivato aciclico guanosinico Phosforilato dalla timidino chinasi virale Di- e tri-fosforilata da enzimi cellulari ospiti Inibisce la sintesi virale di DNA attraverso: 1) competizione con dgtp per la DNA polimerasi virale 2) terminazione della catena
Meccanismo di resistenza Acyclovir Alterazione della timidino chinasi virale Alterazione nella DNA polimerasi virale Cross-resistenza con famciclovir, and ganciclovir
GANCYCLOVIR Farmacocinetica: somministrazione sistemica e per os eliminazione per via renale Meccanismo d azione: antimetabolita SPECIFICO VIRALE CMV >> HSV = CMZ Indicazioni terapeutiche: infezioni da CMV Effetti collaterali: mielosoppressione agitazione psicomotoria CIDOFIVIR
FOSCARNET Pirofosfato organico Farmacocinetica: somministrazione IV eliminazione per via renale Meccanismo d azione: inibitore della DNA-polimerasi, RNApolimerasi e transcrittasi inversa virali Indicazioni terapeutiche: infezioni da CMV Effetti collaterali: insufficienza renale cefalee, allucinazioni agitazione psicomotoria
Usi Clinici Acyclovir Orale, IV, e Topica Eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare Usi: Herpes Simplex Virus 1 e 2 (HSV) Varicella-zoster virus (VZV) Effetti coll : nausea, diarrea, mal di testa, tremori, e delirio
Valaciclovir L-valyl estere di acyclovir Convertito ad acyclovir quando ingerito M D A come acyclovir Usi: 1) herpes genitalis ricorrente 2) infezioni da herpes zoster Effetti coll: nausea, diarrea, e mal di testa
Famciclovir Prodrug di penciclovir (un analogo guanosinico) M.O.A.: come acyclovir non causa la terminazione della catena Usi: HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, and hepatitis B Effetti coll: nausea, diarrea, e mal di testa
Trifluridina Trifluridine- una pirimidina fluorinata inibisce la sintesi del DNA virale come acyclovir incorporato nel DNA virale e cellulare Usi: HSV-1 and HSV-2 (topico)
Vidarabina Un analogo adenosinico inibisce la polimerasi virale del DNA incorporato nel DNA virale e cellulare metabolizzato a Ipoxantina arabinoside Effetti coll: Intolleranza GI e mielosoppressione
Anti-Citomegalovirus Ganciclovir Valaciclovir Cidofovir Foscarnet Fomivirsen
Ganciclovir Un analogo aciclico guanosinico che richiede trifosforilazione per l attivazione monofosforilazione catalizzata da una fosfotransferasi in CMV e da thymidine kinase in cellule HSV s M.O.A.: come acyclovir Uses: CMV*, HSV, VZV,and EBV Side Effect: mielosoppressione
Valganciclovir Monovalil estere prodrug di ganciclovir Metabolizzato dalle esterasi intestinali e epatiche quando somministrato orale. M.O.A.: come gancyclovir Uses: CMV* Side Effect: mielosoppressione
Analogo della citosina Cidofovir fosforilazione non dipendente dagli enzimi viral Usi: CMV*, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, adenovirus, e papillomavirus umano Effetti coll: nefrotossicità (prevenuta da sommin. probenecid) Resistenza: mutazione nel gene della DNA polimerasi.
Foscarnet Un pirofosfato inorganico Inibisce la DNA polimerasi virale, RNA polymerasi, e la trascrittasi inversa di HIV NON deve essere fosforilata Usi: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HBV, and HIV Resistenza dovuta a mutazioni nel gene della DNA polimerasi Effetti collaterali: Ipo- or ipercalcemia
Un oligonucleotide Fomivirsen M.O.A.: si lega ad mrna ed inibisce la sintesi proteica e la replicazione virale Uses: retiniti da CMV Effetti collaterali: iriti ed aumento della pressione intraoculare.