5 Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità RICERCA CLINICA Michele O. Carruba Barbara D Amico Lorena Falci Steven B. Heymsfield Enzo Nisoli Angelo Pietrobelli
Indice La regolazione del peso corporeo Lorena Falci, Barbara D Amico 3 Attualità della prescrizione farmacologica nell obesità e nel sovrappeso Intervista a Michele O. Carruba 13 La ricerca attuale: una panoramica Enzo Nisoli 17 La ricerca attuale: l esempio della leptina Angelo Pietrobelli, Steven B. Heymsfield 20
La regolazione del peso corporeo Lorena Falci - Barbara D Amico Scuola di specializzazione in Scienza dell Alimentazione - Università La Sapienza - Roma Il peso corporeo viene regolato fisiologicamente dall organismo attraverso il controllo delle riserve energetiche. Tale controllo si esplica non solo a livello di apporto di cibo, come generalmente si è portati a credere, ma anche a livello di dispendio energetico. Infatti qualsiasi cambiamento di peso corporeo in un animale adulto è esclusivamente dovuto a variazioni della massa adiposa che si verificano in seguito a cambiamenti del bilancio energetico (bilancio energetico = energia introdotta - energia spesa per il metabolismo e le attività fisiche). REGOLAZIONE DELL APPORTO DI CIBO E DELL APPETITO Molte persone riescono a mantenere nel corso degli anni un peso corporeo relativamente costante grazie all azione concertata di numerosi fattori interagenti. Nonostante ciò è stato stimato che in media una donna è destinata ad aumentare di circa 11 kg tra i 25 e 65 anni e che tale incremento ponderale è dovuto ad un errore di 750 mg dell apporto di cibo giornaliero. Considerando che in 40 anni l apporto di cibo è superiore alle 18 tonnellate, l errore che si verifica giornalmente, a livello di regolazione dell apporto di cibo, corrisponde a meno dello 0,06% (1). Le variazioni economiche e culturali stanno modificando le abitudini alimentari di molte popolazioni e spingendo un numero crescente di persone, soprattutto quelli che hanno già fattori di rischio genetico, verso l obesità. Il cambiamento delle abitudini alimentari è dovuto essenzialmente alla variazione dei meccanismi che controllano l appetito (2). Quest ultimo viene controllato a tre livelli: 1 livello - comportamentale e psicologico; 2 livello - fisiologico e biochimico; 3 livello - cerebrale (2). Collettivamente questi livelli costituiscono un meccanismo a cascata che agisce di volta in volta sui centri nervosi che regolano l appetito (centro della fame e centro della sazietà) (fig. 1).
Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità 4 FIGURA 1 Meccanismi di controllo dell appetito 1 LIVELLO COMPORTAMENTALE E PSICOLOGICO 2 LIVELLO FISIOLOGICO E BIOCHIMICO Eccitanti psicosensoriali Fattori legati all ambiente Distensione Nutrienti Ormoni pareti gastriche Afferenze vagali 3 LIVELLO SISTEMA CENTRALE Neuromediatori Circolo sanguigno Al primo livello appartengono gli eccitanti psicosensoriali come il colore, l odore, la consistenza e il gusto di un alimento, ma anche fattori legati all ambiente come la religione, la politica, gli status symbol delle società occidentali, l abbondanza di alimenti ad alto contenuto energetico. Il modo con cui gli alimenti vengono assaporati, digeriti e metabolizzati dall organismo evoca una serie di risposte umorali e nervose che nel loro insieme costituiscono il secondo e il terzo livello. È proprio in quest ambito che sono state elaborate numerose teorie al fine di spiegare i meccanismi intimi che agiscono sul sistema centrale, e più precisamente sul centro della fame e sul centro della sazietà nel controllo dell appetito. Il centro della fame e il centro della sazietà risiedono nell ipotalamo e le zone maggiormente interessate sono i nuclei ventromediali (VHM), l area dorsomediale (DM) e l ipotalamo laterale (LH). Prima ancora che il cibo sia assaporato nella bocca il solo odore genera delle risposte fisiologiche. Queste si originano nel tratto gastrointestinale dove sono presenti meccanorecettori e chemiorecettori che attraverso il nervo vago trasmettono informazioni al sistema centrale. Questo tipo di informazioni costituisce la prima classe di segnali che agisce sul sistema centrale e fa parte del controllo post-ingestivo (3) (4). Nella fase post-assorbitiva i nutrienti derivati dai processi digestivi vengono trasportati dal circolo sanguigno agli organi e ai tessuti periferici compreso quello nervoso. Queste molecole costituiscono una seconda classe di segnali metabolici e tra questi troviamo il glucosio, gli acidi grassi liberi FFA (free fatty acid) e alcuni aminoacidi come il triptofano e gli aminoacidi neutri a catena lunga (5).
La regolazione del peso corporeo 5 Non è stato ancora chiarito il meccanismo con cui il livello di glucosio plasmatico interviene sulla regolazione dell ingestione di cibo, da alcuni studi condotti da Niijima nella metà degli anni settanta è emerso che alcune cellule epatiche, sensibili alle concentrazioni di glucosio ematico, siano in grado di mandare degli impulsi al sistema nervoso centrale via nervo vago. Sembra anche che questo tipo di meccanismo sia valido per i prodotti derivati dall ossidazione degli acidi grassi che avviene sempre nelle cellule epatiche (1). Il triptofano, diretto precursore della serotonina cerebrale è riconosciuto come principale fattore ipotalamico anoressizzante. Gli aminoacidi neutri a catena lunga competono con il sistema di trasporto del triptofano/amimoacidi-neutri plasmatici nella modulazione della produzione di serotonina (6). Il triptofano viene trasportato dal sangue legato all albumina plasmatica. La concentrazione di albumina plasmatica risulta a sua volta modulata dai livelli di insulina circolante capace di liberarla dal legame con gli FFA e di renderla disponibile al legame con il triptofano. Ne deriva un ruolo diretto dell Insulina sulla capacità di mobilitazione tessutale di triptofano e quindi sulle concentrazioni ipotalamiche di serotonina (6). Un secondo aminoacido essenziale, la tirosina, riveste altresì un ruolo fondamentale nella regolazione dell equilibrio poichè è il diretto precursore della noradrenalina e dell adrenalina oltre che della dopamina cerebrale (6). La cessazione dell ingestione di cibo è influenzata dalla distensione delle pareti gastriche. Alla distensione segue il rilascio di fattori peptidici intestinali capaci di influenzare il sistema centrale per mezzo, anche in questo caso, delle afferenze vagali (6). Il tratto gastrointestinale è inoltre capace di produrre alcuni ormoni che agiscono o sul nervo vago, o direttamente sul sistema nervoso centrale e tra questi troviamo la colecistochinina e i peptidi gastrici. L ileo partecipa alla regolazione dell ingestione di cibo grazie alle sazietine, una famiglia di proteine ad azione saziante, prodotte durante il transito dei nutrienti e capaci di influenzare il sistema centrale. Anche il pancreas rilascia due ormoni che hanno influenza sull appetito e questi sono l insulina e il glucagone (6). La somministrazione cronica d insulina determina un aumento della velocità di accumulo di glucosio come riserva energetica, conducendo a iperalimentazione e obesità. Il glucagone agisce in modo opposto inibendo l ingestione di cibo via nervo vago. È stato recentemente proposto che l insulina potrebbe interagire direttamente con le cellule del sistema nervoso centrale e, in questo caso, avere un ruolo diverso da quello che ha a livello periferico. Infatti sembra che sia l insulina che il glucagone esercitino a livello cen
Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità 6 FIGURA 2 Rappresentazione schematica delle zone che regolano l appetito e il bilancio energetico nel cervello dei ratti. Nell ipotalamo ventromediale è situato il centro della sazietà che viene attivato da inibitori del centro della fame situato nell ipotalamo laterale. Si ritiene che il nucleo paraventricolare sia coinvolto nelll omeostasi del glucosio, mentre il nucleo dorsomediale presieda il controllo delle dimensioni corporee piuttosto che del contenuto in grasso dell animale. L area postrema e il nucleo caudo-mediale sono altri due siti di controllo del bilancio energetico. Nucleo dorsomediale Ipotalamo ventromediale TALAMO CORTECCIA Nucleo paraventricolare Nucleo dorsomediale Ipotalamo ventromediale Terzo ventricolo Nucleo caudo-mediale e area postrema trale un azione detta ying-yang. Quest azione prevede che le sostanze che mobilitano le riserve di energia in periferia, se somministrate centralmente diminuiscono l ingestione di cibo (6). La tab. 1 riporta i principali peptidi intestinali implicati nella regolazione dell equilibrio fame-sazietà. Un numero cospicuo di neurotrasmettitori è implicato nel controllo dell appetito a livello di sistema nervoso centrale (3 livello) e quest ultimo viene inoltre stimolato dalle afferenze vagali e dagli ormoni prodotti nelle fasi post-ingestiva e post- assorbitiva (fig.1). I neuromediatori che agiscono sul sistema centrale di sazietà possono avere funzione stimolatrice o inibitoria riguardo l ingestione di cibo. I neuromediatori ad azione inibitrice comprendono numerose sostanze tra cui le monoammine, gli aminoacidi e le prostaglandine. La serotonina e la noradrenalina agiscono a livello centrale modulando la scelta in qualità del cibo con azione a ying-yang. La serotonina infatti mostra di bloccare l assunzione dei carboidrati lasciando inalterata l assunzione delle proteine; la noradrenalina viceversa stimola l assunzione dei carboidrati limitando quella delle proteine (12) (13).
La regolazione del peso corporeo 7 REGOLAZIONE DEL DISPENDIO ENERGETICO Il peso corporeo si mantiene costante quando l energia apportata con la dieta è bilanciata da quella spesa per il mantenimento del metabolismo e per le attività fisiche. Mentre la regolazione degli apporti energetici è un punto critico del controllo del peso corporeo, il dispendio energetico, riferito sopratutto al metabolismo basale, rappresenta una costante obbligatoria e pressochè costante. Sono state formulate alcune ipotesi secondo le quali gli animali sono in grado di modificare gli apporti di cibo in funzione del dispendio energetico, al fine di mantenere costante il bilancio energetico. Negli uomini questa capacità non è stata evidenziata con chiarezza, anche se alcune prove sperimentali mostrano che le persone magre siano più efficienti di quelle obese nel controllare l apporto di cibo in funzione del dispendio energetico (1). È stato messo in evidenza anche il fenomeno opposto e cioè che l organismo è in grado di variare il dispendio energetico in funzione del regime dietetico. Infatti quando il regime dietetico diminuisce per un periodo di tempo si osserva parallelamente una diminuzione del metabolismo basale e della termogenesi indotta dagli alimenti (14) (15). Con il passare del tempo l organismo oppone al regime ipocalorico un dispendio energetico più basso per limitare al massimo radicali cambiamenti di peso corporeo. TABELLA 1 Elenco delle sostanze peptidiche che presentano effetto sulla regolazione dell ingestione di cibo (Morley 93) Ormone Effetti sull ingestione di cibo Dipendenza dal nervo vago CCK decremento si Bombesina decremento parziale Fattori peptìdici di rilascio della gastrina decremento? Somatostalina decremento o nessun effetto si Litorina decremento? Motilina incremento? Ormone di rilascio della tireotropina decremento si Insulina decremento no Glucagone decremento si Satietina decremento?
Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità 8 Viceversa è stato anche dimostrato che nei periodi di iperalimentazione il metabolismo di base aumenta e con esso l energia necessaria per compiere le attività fisiche. In questo modo parte del surplus delle calorie introdotte con la dieta viene bruciato e sottratto alla trasformazione sotto forma di grasso evitando così radicali cambiamenti di peso corporeo (16). REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO Uno degli aspetti più interessanti inerenti la regolazione del peso corporeo riguarda l anello di congiunzione tra bilancio energetico e apporto di cibo. I segnali implicati nel controllo del bilancio energetico dovrebbero interagire, in modo non ancora ben precisato, con i segnali che modulano la frequenza e la quantità dei pasti. Attraverso questa interazione l organismo riuscirebbe a mantenere costante il peso corporeo, fatti salvi gli incrementi ponderali fisiologici che si verificano nel corso degli anni e che sono già stati descritti precedentemente. Finora sono state formulate due ipotesi: quella fisiologica che considera il peso corporeo come il mantenimento di un punto di equilibrio dell organismo (17). L ipotesi del peso prefissato è la più vecchia: essa afferma che il cervello regola continuamente il metabolismo e gestisce in maniera subconscia il comportamento in modo da mantenere un peso bersaglio. Quest ultimo viene definito in un periodo particolare nel corso dell infanzia grazie anche alle influenze ambientali. Sebbene il peso prefissato possa variare con l età, lo fa secondo un programma genetico prefissato; la dieta o l esercizio fisico possono allontanare il peso da quello prefissato, almeno temporaneamente, ma il valore in sè non cambia. Il peso prefissato sembrerebbe essere regolato dalla leptina, ormone prodotto dalle cellule adipose e assunto dai recettori dell ipotalamo (1). Quando si aumenta di peso l organismo produce più leptina; ciò determina una riduzione dell appetito, un aumento del consumo energetico e innesca meccanismi che consentono di riportare il peso ai valori prefissati. Viceversa quando si dimagrisce troppo, i livelli di leptina scendono, l individuo mangia di più e consuma meno energia e di nuovo il peso torna al punto di partenza. Oltre alla leptina sono state identificate altre due molecole che sembrerebbero intervenire nel controllo a lungo termine del peso corporeo: la sazietina e l adipsina. La sazietina è una glicoproteina dal peso molecolare di circa 60 kdalton che sembra avere un ruolo nell aumento del dispendio energetico. L adipsina è una proteina prodotta dal tessuto adiposo che inizialmente è stata identificata come una molecola in grado di regolare la quantità di tessuto adiposo nell organismo. Successivamente è stata identifi
La regolazione del peso corporeo 9 cata una forte analogia strutturale con il sistema di complemento D, per cui attualmente si pensa che l adipsina sia maggiormente coinvolta nel sistema immunitario. Nell ipotesi del punto di equilibrio il peso corporeo si mantiene costante quando i vari meccanismi di controllo metabolici, regolati dal corredo genetico individuale, si collocano in una buona condizione di equilibrio con l ambiente. Il cambiamento delle abitudini alimentari dovuto a fattori esterni all organismo può comportare variazioni dei meccanismi che controllano l appetito. Le diete dei paesi occidentali stanno diventando sempre più ricche di lipidi a discapito degli altri nutrienti. Come è noto i lipidi forniscono più energia a parità di quantità, pertanto i soggetti che consumano cibi ricchi di grassi tendono a ingerire più energia del necessario, un fenomeno noto come sovralimentazione passiva. Le cause di questo fenomeno sembra debbano essere ricercate nei sistemi che controllano l appetito e lo stimolo della sazietà. Il centro della sazietà reagisce rapidamente alle proteine e ai carboidrati, ma lentamente ai lipidi, in questo modo lo stimolo della sazietà subentra in ritardo rispetto alle reali esigenze fisiologiche dell organismo ed il risultato è un eccessivo apporto calorico. Inoltre i sistemi metabolici sembrano favorire il consumo di carboidrati. Se si beve una bibita dolcificata o si mangia un piatto di pasta, l organismo accelera rapidamente il consumo di carboidrati, ma dopo un pasto ricco di lipidi la velocità di ossidazione di quest ultimi quasi non cambia (1). La maggior parte dei lipidi introdotti nell organismo viene destinata all immagazzinamento e bruciata in seguito solo se la riserva di carboidrati scende al di sotto di un valore soglia che varia da individuo a individuo. REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO ATTRAVERSO L AUSILIO FARMACOLOGICO La teoria del punto di equilibrio afferma che cambiamenti sufficientemente drastici del regime di vita possono spingere l organismo a riassestarsi su un nuovo peso. Ma senza aiuto, cambiamenti di peso radicali sono evidentemente difficili da mantenere: lo dimostra il fatto che milioni di persone si sono messe a dieta e hanno fallito. I farmacologi si sono chiesti se sia possibile interagire con farmaci sull equilibrio fame-sazietà. Un attenzione particolare va infatti rivolta alle terapie per l obesità in cui vengono utilizzati farmaci ad azione anoressizzante. Questi farmaci presentano diversa modalità di azione. Una prima categoria agisce sul sistema nervoso come anoressizzante, una seconda categoria agisce sulla mobilitazione o sulla biosintesi dei grassi e del glicogeno, oppure sull assorbimento intestinale dei substrati.
Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità 10 I principali farmaci anoressizzanti utilizzati in commercio sono di tipo dopaminergico e serotoninergico. La struttura fenilentilaminica è comune ad anfetamina, fentermina, dietilpropione e fenfluramina, ma anche alla adrenalina, alla noradrenalina e alla dopamina. L anfetamina, la fentermina, il dietilpropione ed il mazindolo (a struttura imidazolo-isoindolica) hanno un attività dopaminergica, mentre la fluoxetina e la fenfluramina agiscono sulle vie serotoninergiche. L uso di farmaci anoressizzanti tuttavia non risulta esente da effetti collaterali indesiderati come insonnia, palpitazioni, secchezza delle fauci, nervosismo ed irritabilità, aumento della pressione arteriosa, fenomeni di assuefazione che possono comportare l aumento progressivo delle dosi e alla fine della terapia uno stato depressivo. Oggi la terapia farmacologica dell obesità si avvale di un nuovo tipo di farmaco, la dexfenfluramina che può essere considerata come il capostipite di una seconda generazione di farmaci anoressizzanti. La dexfenfluramina è l isotopo destrogiro della fenfluramina. Il farmaco agisce in modo potente sul sistema serotoninergico deputato al controllo dell equilibrio fame-sazietà e sul costo energetico della contrazione muscolare. L utilizzazione periferica del glucosio da parte dei muscoli scheletrici e la lipolisi risultano infatti aumentate dalla dexfenfluramina. Nei prossimi mesi è prevista la commercializzazione di un prodotto appartenente ad una nuova classe di farmaci per l obesità: la sibutramina. Il suo meccanismo d azione, ampiamente documentatto con studi sull animale, vede nell inibizione della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina la spiegazione del suo effetto di aumento della sazietà e di termogenesi con conseguente diminuzione di assunzione di cibo e di peso corporeo. Diversi studi clinici sono stati condotti con l obiettivo di verificarne l efficacia nel paziente obeso ed i risultati dimostrano che circa 2/3 dei pazienti hanno perso il 5% del peso iniziale, inoltre il calo ponderale si protrae fino al sesto mese di trattamento e si mantiene per oltre un anno. In alcuni studi è stata valutata la composizione corporea dei pazienti trattati ed i risultati dimostrano che il 69% del tessuto perduto era rappresentato da tessuto adiposo localizzato preferibilmente a livello viscerale. I farmaci che aumentano la sazietà possono essere considerati come aiuto relativo nel calo ponderale soprattutto se usati come unico strumento, diventano importanti quando si agisce su forme di obesità croniche, non solo per ottenere un dimagrimento ma anche per prevenire le ricadute. In ogni caso il farmaco va collocato nell ambito di una strategia terapeutica integrata che tenga conto di azioni interdisciplinari e che agiscono prevalentemente nel modificare in maniera permanente il comportamento alimentare eliminando i comportamenti ali
La regolazione del peso corporeo 11 mentari scorretti. Questo tipo di approccio richiede un parallelo intervento di educazione alimentare tale da determinare a lungo termine ed in modo definitivo forme comportamentali corrette, capaci di apportare all organismo i necessari nutrienti piuttosto che indurre l individuo, al consumo spesso non controllato di integratori alimentari o di farmaci. Se l educazione alimentare non ha successo la perdita di peso è transitoria con un ritorno alle condizioni originarie non appena la terapia farmacologica viene sospesa. Tale situazione, che determina fluttuazioni del peso corporeo a lungo termine viene oggi definita come sindrome dello yo-yo che nel ciclico variare del peso corporeo produce una riduzione sempre crescente della massa magra. Parallelamente alla riduzione della massa magra si verifica una riduzione del metabolismo basale che è la causa principale degli incrementi ponderali conseguenti al ripristino di abitudini alimenatri errate. Va infine ricordato che mangiare è un bisogno primario dell uomo e che come tale va salvata ed enfatizzata aanche la componente edonistica legata alla scelta del cibo che non può e non deve essere sostituito dalle pillole! BIBLIOGRAFIA 1. Martin Roy J., Douglas White B. and Martin Husley G.: The regulation of body weight. American Scientist Vol. 79, 528-549 1991 2. Blundell J.E., Hill A.J.: Eating disorders in relation to obesity: semantics or fact? The psycobiological control of appetite. Advance in Biosciences Pergamon Press LTD, Grcat Brilain, 1993, 90: 3-9 3. Powley T.: The ventromedial hypothalamic syndrome, satiety and cephalic phase hypothesis. Psych. Rev. 84, 89-126 (1977) 4. Mei N.: Intestinal chemiosensitivity. Physiol. Rev. 65 211-237 (1985) 5. Friedman M.I., Tordoff M.G., I Ramirez: Integrated metabolic control of food intake. Brain Res. Bull.. 17 855-859 (1986) 6. Morley J.E.: Appetite Regulation by gut peptides. Ann. Rev. Nutr. 10 383-95 (1990) 7. Leibowitz S.F., Hammer N.J., Chang K.: Pharmacol: Biocherm: Behav. 19 945 50 (1983) 8. Morley J.E., Levine A.S.: Life Science. 29 1901-03 (1981) 9. Morley J.E.: Psychoneuroendocrinology. 8 361-379 (1983) 10. Clark J.J., Kalra P.S., Crowley W.R.: Endocrinology. 115 427-29 (1984) 11. Vaccarino F.J., Bloom F.E., Rivier J., Valeand W. Koob G.F.: Pharmacol. Biochem. Behav. 21 33-38 (1985) 12. Blundell J.E.: Serotonin in Health and Disease, Spectrum, New York (1980) 13. Leibowitz S.F.: Handbook of Hipothalamus, Raven Press New York (1980)
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Attualità della prescrizione farmacologica nell obesità e nel sovrappeso Intervista a Michele O. Carruba Dipartimento di farmacologia, chemioterapia e tossicologia medica Università di Milano Delle decisioni statunitensi in merito alla dexfenfluramina rischiano di fare le spese soprattutto i pazienti europei, e in particolare italiani. La storia, almeno a grandi linee, è nota. L estate scorsa, uno studio della Mayo Clinic di Rochester [N Engl J Med 1997 Aug 28; 337(9): 581-8] segnalava un certo numero di casi di valvulopatia in pazienti obesi, prevalentemente donne, trattati con questo farmaco. Ma, è il caso di sottolinearlo, non soltanto con questo farmaco: in questione era una terapia anoressizzante che negli Stati Uniti ha goduto di grande fortuna, universalmente nota come fen-phen, ovvero fenfluramina-fentermina, nella quale a un serotoninergico (dex- o fenfluramina), viene associato un dopaminergico analogo dell anfetamina (la fentermina). Inizialmente i casi segnalati dalla Mayo Clinic erano 24, ma col tempo, vagliando le segnalazioni giunte alla Food and Drug Administration (l ente regolatore statunitense), la lista si è andata allungando portando il totale a poco più di un ottantina. L FDA chiese allora ai produttori di dexfenfluramina (e di fenfluramina) di ritirare i propri prodotti. Sulla scia di questa decisione anche in Europa, e in Italia, la prescrizione delle due sostanze è stata sospesa. Però, mentre negli Stati Uniti è seguita di lì a poco l approvazione di un anoressizzante di nuova concezione, la sibutramina, in Italia si è venuto a creare una sorta di vuoto terapeutico, e non è esagerato dire che l obesità nel nostro paese è praticamente una malattia orfana. Una situazione, questa, non priva di riflessi potenzialmente pericolosi. La prima decisione dell FDA è stata corretta? L Italia ha fatto bene ad adeguarsi? Quali sono le possibilità di superare l attuale impasse grazie al nuovo anoressizzante? Probabilmente le difficoltà sorte Oltreoceano con la dexfenfluramina non si sarebbero presentate se l FDA avesse adottato per tempo gli stessi provvedimenti che vennero presi qui in Italia nel 1987 spiega Michele O. Carruba, farmacologo dell Università di Milano e presidente dell Ansisa (Associazione Nazionale Specialisti in Scienza dell Alimentazione) che ha recentemente firmato un editoriale dell International Journal of Obnesity dedicato a questo argomento. In Italia e in Europa queste associazioni di farmaci erano fin dall i
Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità 14 nizio controindicate, e sono poi state proibite, perché già sulla carta c era un pericolo serio, e non pareva necessario giungere a un dimostrazione clinica per appurare l esistenza di un pericolo. Insomma, una volta tanto gli organismi regolatori del Vecchio Continente, erano stati più previdenti dell FDA alla quale, molto spesso, si guarda come a un modello. Senza contare che ancora è da dimostrare che responsabile della valvulopatia sia stata la fenfluramina e il suo derivato e non la fentermina (questa sì bandita da tempo in Italia) o ancora la sola associazione delle due che, usate singolarmente, potrebbero non avere nessun effetto del genere, come indicherebbe la somministrazione senza incidenti della fenfluramina nel continente europeo: in venti anni oltre sessanta milioni di pazienti. IMPROPRIO SOSTITUIRE L ANORESSIZZANTE CON UN ANTIDEPRESSIVO Se questo è l antefatto, le conseguenze non sono trascurabili. In primo luogo, oggi l obesità è una malattia orfana di farmaci in Italia. Infatti rimangono a disposizione soltanto due vecchi farmaci, che per quanto gloriosi erano stati emarginati dal mercato stesso, visto che la dexfenfluramuina rappresentava l 80-85 per cento delle prescrizioni di anoressizzanti. La situazione attuale mi preoccupa quasi più di quella antecedente al 1987, perché oggi si sente parlare delle terapie e delle associazioni di farmaci più strane. Mentre prima si aveva un farmaco che, a nostro avviso, se usato correttamente non aveva dato luogo a problemi, oggi in sua assenza si sta cominciano un po ovunque a fare uso di tutto quel che capita. A cominciare dai prodotti a base di erbe, come l iperico, che non ha alle spalle nessuno studio su eventuali impieghi nel trattamento dell obesità, ma semmai della depressione. Poi va aumentando il ricorso ai farmaci antidepressivi, come la fluoxetina, che non si è mai vista riconoscere in nessun paese al mondo l indicazione nel trattamento dell obesità, malgrado siano stati condotti migliaia di studi per dimostrane l eventuale validità terapeutica. Gli effetti di questa sostanze, anche quando sono visibili, si rivelano transitori, perché continuando la somministrazione il peso viene recuperato senza difficoltà. Al professor Carruba giungono con una certa frequenza segnalazioni di comportamenti impropri, anche dagli Stati Uniti dove, per esempio, all associazione fen-phen alcuni stanno sostituendo l associazione phen-pro, nella quale la seconda sigla sta per Prozac, ovvero ancora la fluoxetina. Qualcuno potrebbe obiettare che questo tipo di terapia combinata non era contemplata nel decreto del 1987, dove si vietavano esplicitamente le associazioni tra due anoressizzanti ma anche tra un anoressizzante e ormoni tiroidei, diuretici, ipoglicemizzanti orali senza citare, però, gli antidepressivi. E vero concede Michele Carruba ma l assenza di un
Attualità della prescrizione farmacologica nell obesità e nel sovrappeso 15 rimando esplicito è dovuta al fatto che era già noto come associando farmaci che stimolano la liberazione di serotonina e farmaci che ne inibiscono il reuptake (come gli antidepressivi) si possa giungere a conseguenze gravissimi e mortali, come l ipertermia maligna, la sindrome serotoninergica. Una scelta doppiamente irrazionale, perché anche quando non si manifestano conseguenze estreme nella maggior parte dei casi, associando questi due tipi di sostanze, l effetto anoressizzante viene antagonizzato anziché esaltato: ci sono studi pubblicati dallo stesso professor Carruba, negli anni sessanta, che dimostrano questa circostanza. In sintesi, quando alla dexfenfluramina si riferiva la quasi totalità delle prescrizioni, anche tenendo presenti i possibili effetti collaterali (e si intende qui l ipertensione polmonare piuttosto che la valvulopatia la cui origine non è ancora certa), c era una ragionevole sicurezza. Oggi queste prescrizioni sono per così dire in libera uscita, e questo rende più facile il cammino delle prescrizioni irrazionali. UNA DUPLICE AZIONE: AUMENTO DELLA TERMOGENESI E MODIFICAZIONE DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE L FDA ha cercato di tamponare la situazione approvando la sibutramina che, ironia della sorte, è nata ed è stata sviluppata in Europa. Sibutramina ha un meccanismo non riconducibile semplicisticamente a quello degli altri serotoninergici. Alla luce di quanto si sa oggi è in grado di potenziare sia il sistema serotoninergico sia quello noradrenergico, e questa è una particolarità interessante perché sostanze che hanno uno solo di questi effetti non hanno effetti di sorta sull appetito e la riduzione del peso. Di conseguenza, l effetto terapeutico non è dovuto soltanto a diminuzione dell introito alimentare, ma anche all aumento del consumo di ossigeno da parte del grasso bruno, che è appunto determinato dall azione noradrenergica centrale mediata dalla funzione ipotalamica. Questo meccanismo combinato è molto importante perché il principale problema di qualsiasi anoressizzante in senso stretto, e se si vuole anche della dieta, risiede nel fatto che come si riduce l introito alimentare si ha la reazione del sistema omeostatico che riduce il livello metabolico così da opporsi alla perdita di peso commenta Carruba. È questo meccanismo di ribilanciamento che fa sì che a un certo punto si raggiunga un plateau e nonostante si continui con la dieta o con la terapia non si osservi più un calo ponderale. L aumento della termogenesi nel tessuto adiposo bruno tende invece a compensare questo effetto. Questo particolare profilo d azione fa sì che il trattamento con sibutramina ottenga una perdita di peso più progressiva e continua, e nei trial finora condotti si è potuta osservare un calo ponderale per tutta la durata della somministrazione. Certamente le prime esperienze si sono svolte su un periodo relativamente breve (un anno), ma altri trial ora in
Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità 16 via di svolgimento per periodi più lunghi potranno confermare questa prima indicazione. D altra parte, l aumento del consumo energetico era ed è uno dei punti sui quali si è basato l impiego delle anfetamine nella terapia dell obesità, nonché i messaggi promozionali di molti preparati (in prevalenza parafarmacologici) che si sono via via affacciati sul mercato, soprattutto, ancora una volta, negli Stati Uniti. È vero che un drive dopaminergico che parte dal sistema nervoso centrale in qualche modo attiva il dispendio energetico, ma bisogna valutare l entità di questo fenomeno. Va notato che con l anfetamina non solo si aumentava il dispendio energetico promuovendo il consumo di ossigeno da parte del tessuto adiposo bruno, quindi per effetto termogenetico, ma anche perché il soggetto trattato così tende a muoversi di più. In pratica con l anfetamina il maggior dispendio energetico era ottenuto soprattutto con questo ipermotilità piuttosto che attraverso la termogenesi, e a fronte dei pesanti effetti collaterali che ormai tutti conoscono. Per quel che riguarda la modificazione del comportamento alimentare, non essendo un farmaco secretore ma un inibitore del reuptake della serotonina, sibutramina garantisce un effetto analogo a quello della dexfenfluramina, favorendo l insorgere del senso di sazietà, ma con un sensibile vantaggio sul piano della tollerabilità, perché non si hanno repentini e consistenti aumenti della quantità circolante del neurotrasmettitore, quali invece si osservano con l impiego della dexfenfluramina associata a fentermina. Questo passaggio è particolarmente importante perché è vero che non è ancora assodato che la valvulopatia riscontrata nei casi trattati con fen-phen sia dovuto all aumento dei livelli di serotomina, ma è un fatto che questa patologia si verificava più di frequente nei pazienti affetti da carcinoide, il tumore intestinale in cui si ha proliferazione del tessuto enterocromaffine e, quindi, già in partenza una maggiore produzione del neurotrasmettitore. L approvazione della sibutramina negli USA, in conclusione, è stata un fatto positivo per la terapia dell obesità, e secondo il presidente dell ANSISA è necessario che registrazione e commercializzazione del nuovo farmaco nel nostro paese seguano in tempi stretti, proprio per coprire un vuoto che rischia di essere colmato da terapie fatte in casa i cui effetti, indesiderati e no, sono totalmente imprevedibili (basti pensare che quando si utilizzano prodotti di origine vegetale non è quasi mai possibile risalire all esatta composizione, tantomeno alla quantità di principio attivo). È un auspicio che faccio pensando in termini si salute pubblica conclude Carruba.
La ricerca attuale: una panoramica Enzo Nisoli Centro di Studio e Ricerca sull Obesità (CSRO), Dipartimento di Farmacologia, Università degli Studi di Milano, L.I.T.A. Vialba, Ospedale L. Sacco, Milano Che l ipotalamo giochi un ruolo rilevante nella regolazione dell omeostasi energetica fu originariamente stabilito in seguito ai risultati derivanti da lesioni cerebrali. Infatti, la distruzione dell ipotalamo ventromediale causava iperfagia e obesità, mentre lesioni dell ipotalamo laterale portavano a ipofagia e a diminuzione del peso corporeo. Queste prime evidenze hanno consentito di ipotizzare un complesso sistema regolatorio a livello di quest area cerebrale importante nel controllo dell assunzione e della spesa di energia. Da allora molti studi hanno stabilito il coinvolgimento di neurotrasmettitori, come la noradrenalina, la dopamina o la serotonina, come di neuropeptidi, che comprendono il neuropeptide Y (NPY), l ormone rilasciante le corticotropine (CRH) o la galanina e la bombesina, facendo ritenere che la comprensione della regolazione di queste molecole potesse permettere di chiarire nel suo insieme il comportamento alimentare. In realtà la situazione è molto più complessa, e la continua progressione delle scoperte che negli ultimi due anni hanno rivoluzionato gli studi molecolari in questo campo lo sta a dimostrare. Attraverso una combinazione di approcci genetici e biochimici, sono stati individuati nuovi mediatori e nuove vie, sia in periferia sia nel cervello, che potrebbero dimostrarsi estremamente importanti come target di farmaci innovativi per le patologie del comportamento alimentare. Innanzitutto va ricordato che i geni ob e db codificano un ormone che deriva dagli adipociti (leptina) e il suo recettore. La loro espressione e funzionalità sono essenziali per il controllo del peso corporeo e quindi nell insorgenza di obesità, ma anche del diabete mellito insulino-dipendente e dell infertilità. I livelli plasmatici di leptina, infatti, aumenterebbero con l insorgenza di obesità oppure potrebbero segnalare al cervello uno stato di grave depauperamento delle riserve energetiche, stimolando in questo caso la messa in atto di una serie di effetti atti a preservare l integrità dell individuo e della specie. Nell individuo obeso gli alti livelli plasmatici di leptina hanno suggerito una leptino-resistenza che si potrebbe estrinsecare a vari livelli, tra cui i sistemi di trasporto presenti alla barriera emato-encefalica o, ancora, a livello di mediatori ipotalamici.
Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità 18 Infatti, è stato recentemente dimostrato che la leptina è normalmente in grado di inibire la sintesi e il rilascio di NPY nell ipotalamo ventromediale. Tale azione giustificherebbe l effetto saziante dell ormone dal momento che l NPY è un importante fattore che stimola l assunzione di cibo. Inoltre, dal momento che l NPY è in grado di inibire l attività simpatica coinvolta nella spesa energetica della periferia, l azione inibente della leptina sull NPY stesso determina, oltre alla riduzione dell assunzione di cibo, anche la stimolazione del dispendio energetico, in particolare attraverso l attivazione della funzione termogenetica del tessuto adiposo bruno. Più recentemente, però, la leptina è stata ipotizzata modulare la sintesi e il rilascio di altri neuropeptidi ipotalamici implicati nel controllo dell assunzione di cibo. Tra questi l ormone stimolante i melanociti o a- MSH, il peptide correlato alla proteina agouti o AGRP, l ormone concentrante la melanina o MCH, l ipocretina e le oressine, una classe di neuropeptidi scoperta negli ultimi mesi. La somministrazione intracerebrale di a-msh agli animali di laboratorio si è dimostrata in grado di inibire in maniera estremamente significativa l assunzione di cibo. Infatti, la sua stimolazione dei recettori per la melanocortina di tipo 4 o MC-4, selettivamente espressi in alcuni nuclei dell ipotalamo ventromediale, rappresenta un meccanismo di controllo del peso corporeo, come dimostrano i topi knockout per questi stessi recettori MC-4 che accumulano grasso, aumentando di peso, e presentano una marcata insulino-resistenza. La leptina è in grado di stimolare la sintesi e il rilascio di tale neuropeptide. Al contrario essa inibisce la sintesi del peptide correlato alla proteina agouti, che si è dimostrato capace di antagonizzare in maniera selettiva i recettori MC-4 e di far aumentare in tal modo il consumo di cibo. È importante ricordare a questo punto che, oltre alle sostanze appena citate e che vengono espresse come detto nell ipotalamo ventromediale, fino a poco tempo fa nessun neurotrasmettitore era stato specificamente trovato nell ipotalamo laterale, che viene considerato anche sede dei centri della fame. Recentemente, si è riusciti a caratterizzare cinque nuovi peptidi e, per alcuni di questi, i rispettivi recettori espressi in questa regione cerebrale. In particolare, l oressina A e B, che derivano da un neuropeptide precursore o pre-pro-oressina, vengono espresse entro un area limitata dell ipotalamo laterale. La loro somministrazione intracerebrale determina un incremento molto significativo del consumo di cibo. Costituirebbero quindi due nuovi peptidi oressizzanti, potenzialmente coinvolti nella fisiologia dell assunzione di cibo e nella fisiopatologia dell obesità. Presumibilmente nel prossimo futuro verranno caratterizzate nuove sostanze che entrano in questa complessa rete che, integrando impulsi
La ricerca attuale: una panoramica 19 della periferia e dai centri cerebrali superiori, è in grado di elaborare risposte adeguate al controllo dell omesoatsi energetica degli organismi superiori. Bisogna ricordare, comunque, che la decisione di mangiare o meno (o più precisamente che cosa mangiare e quando interrompersi) è, almeno nell uomo, estremamente complessa risiedendo al confine tra volontà e fisiologia. Noi mangiamo per molte ragioni, che comprendono quelle edonistiche, quelle che emergono da conflitti psicologici e quelle correlate alla sopravvivenza di base. Quindi, la caratterizzazione delle vie neurochimiche potenzialmente coinvolte in questi processi è una supersemplificazione. Ma tale approccio potrà presto fornire nuove informazioni utili, non solo per la conoscenza di questi complessi meccanismi cerebrali, ma anche per la messa a punto di nuove strategie terapeutiche più sicure ed efficaci delle presenti nel campo dell obesità e delle altre malattie del comportamento alimentare. FIGURA 1 Attraverso azioni dirette sui corpi cellulari dei neuroni del nucleo arcuato, la leptina stimola la sintesi e il rilascio della preopio-melanocortina (POMC) e, quindi, dell ormone stimolante i melanociti o a- MSH, mentre inibisce la sintesi e il rilascio del peptide correlato alla proteina agouti (AGRP). I neuroni a-msh proiettano a neuroni che esprimono il recettore MC-4, il cui trasmettitore chimico non è ancora stato identificato: i neuroni AGRP antagonizzano il segnale α-msh su tali cellule. Questo segnale influenza direttamente e indirettamente i neuroni dell ipotalamo laterale e, quindi, le sensazioni di fame e sazietà. Neuroni che sintetizzano il neuropeptide Y (NPY) proiettano al nucleo paraventricolare (PVN), che contiene neuroni che esprimono l ormone rilasciante la corticotropina (CRH) o la tireotropina e altri neuropeptidi. corteccia cerebrale sistema nervoso autonomo regolazione ipofisaria LEPTINA tessuto adiposo PVN - CRH - TRH + NPY POMC AGRP nucleo arcuato α MSH + MC-4 ipotalamo laterale - MCH - ORESSINA A/B neuroni X neuroni che esprimono MC-4
La ricerca attuale: l esempio della leptina Angelo Pietrobelli 1.2 - Steven B. Heymsfield 1 1 Obesity Research Center St. Luke s/roosevelt Hospital Columbia University - New York (USA) 2 Clinica Pediatrica III, Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele, Università degli Studi di Milano Questo studio è in parte finanziato dal National Institute of Health. Il Dr. Angelo Pietrobelli è finanziato con fondi M.U.R.S.T. La proteina ob o "leptina" (dal greco = leptòs, che significa magro) fu identificata e definita da Friedman e Colleghi (1) nel 1994. La leptina è un peptide di 16-kilodalton secreta dalle cellule adipose (gli adipociti) (1,2). La leptina (Fig. 1) circola nel sangue, probabilmente all interno di una famiglia di proteine leganti ed agisce sul sistema nervoso centrale che regola l assunzione del cibo ed il bilancio energetico (3). Queste osservazioni suggeriscono che la proteina ob svolge un ruolo importante nel controllo delle riserve di grasso corporeo nei roditori e negli uomini (3 8), grazie ad un meccanismo di regolazione sul comportamento alimentare, sul metabolismo, sull attività del sistema nervoso autonomo e sul bilancio energetico. Questa scoperta fa sorgere la speranza per un terzo di Americani obesi che la soluzione per curare la loro obesità possa essere trovata nel prossimo futuro. Per quanto riguarda la leptina, malgrado l entusiasmo iniziale, rimangono ancora molte domande senza risposta: quali cellule e tessuti rispondono alla leptina? Quali sono i meccanismi molecolari dell azione leptina? Qual è il ruolo della leptina FIGURA 1 Semplify Leptin Cycle IPOTALAMO Ob-R NPY STOMACO LEPTINA ADIPOCITI
La ricerca attuale: l esempio della leptina 21 nella patofisiologia delle malattie umane? L articolo riassume la letteratura attuale riguardante la leptina, il suo recettore (prodotto del gene Ob-R) ed il ruolo nell obesità animale ed umana. Prima di tutto verrà fornita una prospettiva storica circa il ruolo ipotalamico nella nutrizione. Verrà poi svolto un esame dei vari modelli sperimentali dell obesità e della loro relazione con la leptina. Infine metteremo a fuoco gli studi clinici, seguiti da una discussione circa le implicazioni, per la diagnosi e la gestione dell obesità umana e delle patologie associate. LEPTINA: IERI Nel 1958 G.R. Hervey (9) fu il primo a dimostrare l esistenza di un ormone che regola il peso corporeo grazie ad una interazione con l ipotalamo. Precedentemente Kennedy (10) aveva suggerito che il luogo di produzione di questo ormone era il tessuto adiposo, creando così la teoria lipostatica del controllo del peso corporeo. L esperimento di Hervey (9), condotto su animali non lesionati, resi obesi con la distruzione dell ipotalamo ventromediale (VMH), portò alla morte per digiuno un paio di topi parabiotici*. Egli propose che un fattore di sazietà circolante era prodotto in eccesso dai parabiosi lesionati, appena il grasso corporeo veniva accumulato. La parabiosi pone una barriera allo scambio di ormoni circolanti di breve durata, come ad esempio gli ormoni gastrointestinali, la colecistochinina, la bombesina, l insulina, il glucagone, il peptide glucagone simile. La patogenesi dell obesità nel topo geneticamente obeso (ob/ob), nei topi diabetici (db/db) e nei topi grassi (fa/fa) è strettamente correlata al ruolo ipotalamico nella induzione della sazietà e nel controllo del comportamento nutrizionale, nel livello di attività e nella termogenesi (11). Gli esperimenti di parabiosi eseguiti su animali con obesità genetica svolgono una parte importante nella storia della leptina. Hausberger (12) affermava che i topi non obesi bloccavano l aumento di peso rispetto ai topi ob/ob con parabiosi ed interpretava questa risultanza come indice di un obesità causata dalla mancanza di un fattore che può essere trasmesso dal buon esito della parabiosi. Si prevedeva un meccanismo genetico di obesità, nel topo db/db e nel topo fa/fa, differente dal topo ob/ob. Coleman & Hummel (13) affermavano che i topi magri in parabiosi con db/db morivano di digiuno. Harris (14) ebbe gli stessi riscontri con i topi fa/fa. Le conclusioni di tali lavori suggerivano che gli animali db/db e fa/fa diventavano obesi per l insensibilità del sistema nervoso centrale verso un fattore di sazietà * L esperimento di parabiosi consiste nella distruzione dell ipotalamo ventromediale
Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell obesità 22 circolante. Le ipotesi erano corrette. Recentemente è stato scoperto che entrambi i topi db/db (15,16) e fa/fa (17) subiscono mutazioni nel recettore della leptina (18). LEPTINA: OGGI Zhang ed altri (1994) (1) scoprirono il gene responsabile dell obesità nel topo ob/ob, omozigote per una forma mutante del gene obeso (ob). Il topo con gene ob codifica un RNA messaggero (m-r NA) del tessuto adiposo di 4.5-kilobase con una sequenza bloccata di 167 aminoacidi aperti per la lettura e una sequenza di 21 aminoacidi per il segnale secretore. La proteina OB è una proteina secreta; quando la sequenza di segnale viene staccata, la proteina OB completamente sviluppata viene immessa in circolo. La proteina OB sembra circolare come un monomero di 16,000 kilodalton. Il gene ob è presente solo nel tessuto adiposo e la proteina OB viene sintetizzata e secreta dal medesimo tessuto in proporzione alla dimensione e al numero degli adipociti (3). Diversi studi mostrano che la leptina induce perdita di peso nei topi (5-7). Dosi quotidiane di leptina ricombinante provoca diminuizione di peso nel topo ob/ob (5-7). Campfield et Al. e Pelleymounter et Al. dimostrarono, in diversi studi su animali, che la somministrazione di leptina aumenta la termogenesi ed i livelli di attività fisica. La normalizzazione dell iperglicemia e della iperinsulinemia avverrebbe ancor prima di qualsiasi significativa perdita di peso (4, 5). Campfield et Al. hanno dimostrato che la leptina può modificare il bilancio energetico ed il comportamento se iniettata direttamente nel ventricolo laterale del cervello del topo ob/ob (4). Stephens et Al. mostrarono sul topo l alta affinità della leptina sulle membrane ipotalamiche. (19). La somministrazione della leptina diminuisce l espressione mrna del neuropeptide Y ipotalamico (NPY) e direttamente sopprime il NPY (19). Il NPY ipotalamico stimola l assunzione di cibo, diminuisce la termogenesi ed aumenta l nsulinemia ed il livello di corticosteroidi (20). In parte la leptina agisce attraverso l inibizione della biosintesi e del rilascio del NPY (21). Comunque Erikson et Al. affermavano che la mancanza di espressione del gene NPY non influenza il comportamento alimentare o l attività della leptina (22). Non è tutto chiaro ed ulteriori studi sono necessari per spiegare come i meccanismi che controllano la sazietà siano regolati dalla leptina. La somministrazione della leptina confermava la leptino-resistenza negli animali (4), come nel topo db/db, fosse totalmente insensibile alla leptina stessa (5, 8).
La ricerca attuale: l esempio della leptina 23 FIGURA 2 New York Obesity Center (Time 1) 20 00 80 LEPTINA 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 Dopo la scoperta della mutazione del gene nel topo ob/ob, diversi gruppi hanno cercato di identificare mutazioni simili nelle persone obese; nulla fino ad ora è stato rilevato (11, 21). Un importante scoperta fu lo sviluppo della metodica analitica di dosaggio radioimmunologico o ELISA per la determinazione sull uomo dei livelli di leptina in circolo (23, 24). In un nostro precedente lavoro, abbiamo stimato la massa grassa totale (FM, in Kg) derivata dai livelli di leptina ematica. Abbiamo verificato l ipotesi, con un test iniziale sugli uomini, se la concentrazione di leptina fosse direttamente associata alla FM, usando modelli di regressione multipla. Abbiamo validato quindi questi modelli mediante un secondo studio di cross-validazione (Figg. 2, 3 e 4). La figura 2 mostra la relazione tra la leptina ematica e grasso totale corporeo (Kg) misurato con l analisi impedenziometrica (BIA) in 69 volontari che rispondevano a predefiniti criteri di buona salute (25). Perciò abbiamo dedotto che le concentrazioni della leptina ematica riflettono la quantità di tessuto adiposo corporeo e questa scoperta concorda con quasi tutti gli altri studi effettuati sulla specie umana, adulti e bambini (23, 24, 26) ed animali (7, 15, 27). Tuttavia, è anche chiaramente riscontrabile negli individui, con un livello paritetico di adiposità, un ampia variazione nei livelli di leptina ematica (21). Studi recenti sull uomo hanno dimostrato che i livelli di leptina in circolo mostrano una variazione diurna con picco massimo tra la mezzanotte e le prime ore del mattino ed un nadir/punto più basso tra mezzogiorno e metà pomeriggio (28).