Valutazione della risposta e della progressione dei tumori Negli ultimi decenni, lo sviluppo significativo della ricerca sui tumori ha condotto a un importante progresso in questo campo della medicina. Tuttavia, a causa delle differenze nella modalità di condurre gli studi e nei parametri adoperati per valutare l andamento della malattia (criteri arbitrari frequentemente applicati), è spesso impossibile il confronto tra i risultati ottenuti negli studi sperimentali condotti in centri diversi. Per questa ragione è nata una forte necessità di costruire un linguaggio comune a livello internazionale sui principi fondamentali, oltre che di diagnosi e stadiazione tumorale (vedi Stadiazione) anche di valutazione dell efficacia dei trattamenti. Il primo beneficio che ci si aspetta di ottenere da un trattamento antitumorale è una riduzione nella dimensione della massa tumorale, comunemente chiamata risposta tumorale. La risposta obiettiva del tumore è un end-point frequentemente applicato negli studi clinici di fase II e nella pratica clinica, per valutare l efficacia di farmaci antitumorali. Tradizionalmente, la valutazione della risposta del tumore è stata stimata mediante una misura bidimensionale, proposta dalle prime linee guida in materia Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, emesse nel 1979 dalla World Health Organization (WHO). Le linee guida hanno definito le quattro categorie principali della risposta obiettiva, in funzione della variazione della dimensione tumorale (esposti in tabella 1). Le raccomandazioni WHO hanno permesso di standardizzare la valutazione di risposta del tumore a livello internazionale, tuttavia, nel corso degli anni, si sono manifestate delle discrepanze nelle modalità di selezione delle lesioni tumorali e nelle tecniche di misurazione, con valutazioni scarsamente riproducibili tra vari gruppi di lavoro. In risposta a questi inconvenienti, nel 2000 sono state pubblicate 143 OGIA.indb 143 28/05/2010 12.
Vademecum di terapia oncologica nuove linee guida per la valutazione della risposta tumorale RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), in cui figurano sempre quattro categorie principali di risposta del tumore, in analogia a quelle WHO. Il RECIST ha però proposto un analisi semplificata, adoperando la misura unidimensionale del diametro più lungo delle lesioni, anziché il prodotto dei due diametri più lunghi (perpendicolari tra loro) previsto dalla WHO. La durata della risposta viene invece definita come il periodo di tempo dal primo riscontro di risposta documentata fino alla ricaduta o progressione. Per i pazienti che conseguono una risposta completa (RC), la durata della risposta è equivalente ad un intervallo senza malattia. Le caratteristiche principali dei criteri WHO e RECIST sono descritti nella tabella 1. Tabella 1 Risposta obiettiva Tecnica di misurazione Remissione completa (RC) Remissione parziale (RP) Stabilizzazione (SD) Progressione (PD) WHO Valutazione bidimensionale Regressione completa di tutti i segni/sintomi di malattia, compresa ricalcificazione delle lesioni ossee, confermata dopo almeno 4 settimane Regressione 50% della somma delle aree tumorali (prodotto dei due diametri perpendicolari maggiori), confermata dopo almeno 4 settimane Non si riscontrano né regressione né progressione Aumento del 25% della somma delle aree tumorali e/o comparsa di una nuova lesione RECIST Valutazione unidimensionale Regressione completa di tutte le lesioni misurabili e non misurabili, compresa ricalcificazione delle lesioni ossee, confermata dopo almeno 4 settimane Regressione 30% della somma dei diametri maggiori delle lesioni, confermata dopo almeno 4 settimane Non si riscontrano né regressione né progressione Aumento del 20% della somma dei diametri maggiori delle lesioni e/o una nuova lesione 144 144 OGIA.indb 144 28/05/2010 12.
Esistono però fra radiologi ed oncologi frequenti e irrisolte controversie nella modalità di eseguire le misurazioni (quante lesioni considerare, standard radiologici di esecuzione degli esami, problema delle lesioni non misurabili come i versamenti, problema delle lesioni ossee etc..). Mentre per alcune patologie (carcinoma della mammella, del colon-retto, linfomi ad alto grado) la risposta radiologica del tumore, soprattutto se completa, correla abbastanza bene con l outcome a lungo termine (tempo alla progressione e sopravvivenza globale), per la maggior parte delle neoplasie solide tale correlazione non è sempre valida. I pazienti che ottengono una riduzione radiologica di malattia progrediscono in tempi non molto diversi rispetto ai pazienti che restano stabili durante il trattamento (SD), ottenendo pertanto un comparabile vantaggio di sopravvivenza rispetto ai pazienti che progrediscono precocemente dopo i primi cicli di cura. Recentemente inoltre, svariate terapie anti-tumorali (farmaci anti-angiogenetici e inibitori delle tirosin-chinasi) hanno dimostrato di non indurre delle risposte radiologiche di tipo dimensionale, quanto piuttosto la colliquazione necrotica delle lesioni che mantengono diametro stabile ma mostrano ridotta densità alla TAC. Alcuni Autori dell MD-Anderson Cancer Center hanno proposto di incorporare anche la riduzione di densità tumorale (misurata alla TAC in unità Hounsfield) nella valutazione della risposta agli agenti anti-tumorali, definendo risposta una riduzione del 10% della somma dei diametri e/o riduzione di almeno 15% della densità delle lesioni target (Criteri di Choi). Allo stesso tempo anche la valutazione del metabolismo tumorale con PET/TAC sta assumendo un ruolo significativo nella valutazione della risposta, pur con tutti i limiti legati alle false positività di natura infiammatoria e alle problematiche di standardizzazione della quantificazione dell entità di captazione del tracciante da parte del tessuto tumorale. A causa di queste difficoltà di interpretazione, in alcuni studi si utilizza come end-point il Clinical Benefit (CB), con il quale 144 145 OGIA.indb 145 28/05/2010 12.
Vademecum di terapia oncologica 146 generalmente si identifica la frazione di pazienti in risposta o stabili durante il trattamento (RC+ RP e SD). Per alcuni oncologi il CB (tumor centered) sembra rappresentare meglio l entità del beneficio del trattamento anti-tumorale, tuttavia il termine viene a volte utilizzato anche per descrivere il beneficio sui sintomi del paziente (patient centrated), ingenerando difficoltà nella comparazione dei risultati. La valutazione della progressione tumorale è invece più facilmente riproducibile, perchè si basa sulla comparsa di nuove lesioni, sul netto peggioramento delle lesioni pre-esistenti o sul peggioramento delle condizioni generali del paziente. Per tutti questi motivi, oggi si tende a usare spesso come end-point principale non più il tasso di risposta radiologica, quanto piuttosto il blocco o ritardo della progressione tumorale. Generalmente questo end-point viene espresso come: TTP (time to progression) = tempo in mesi dall inizio della terapia al quale il 50% dei pazienti (mediana temporale) è progredito o morto PFS (Progression-Free Survival): percentuale di pazienti che non sono progrediti o morti dopo un determinato periodo di osservazione, generalmente 3 o 6 mesi (PFS-3 mesi o PFS- 6 mesi). TTP e PFS differiscono nel modo in cui viene considerata la morte per cause non tumore correlate, nel senso che se un paziente muore per incidente stradale senza dimostrazione radiologica o clinica di progressione tumorale, la sua morte non è un evento per il TTP (il paziente verrà censorizzato, come spiegato in seguito), mentre tale decesso viene registrato come evento nella valutazione dell PFS. In realtà nella letteratura scientifica oncologica si possono trovare diverse definizioni di TTP e PFS, tanto che i due termini vengono spesso utilizzati come sinonimi. Pertanto è sempre consigliabile consultare il testo del protocollo o la sezione materiali e metodi dei lavori scientifici per chiarire come sono OGIA.indb 146 28/05/2010 12.
stati raccolti gli eventi di progressione e morte dei pazienti arruolati nelle sperimentazioni cliniche. DFS (Disease-free Survival): percentuale di pazienti trattati in adiuvante che non mostrano una recidiva di malattia ad un intervallo generalmente di 2 o 5 anni. Anche in questo caso la morte per altre cause potrà o meno essere considerata come evento. Metodi di comparazione tra gruppi di pazienti La determinazione del tipo della risposta obiettiva, in base alle quattro categorie WHO o RECIST, è particolarmente importante: nelle prime fasi del trattamento, perchè davanti a un paziente sintomatico a causa del tumore darò la precedenza al trattamento che consente di ottenere una risposta più netta; durante la fase di sviluppo di nuovi farmaci, perchè si possono meglio definire gli ambiti di efficacia (nei diversi istotipi tumorali), per poi disegnare studi più specifici anche a scopo registrativo e di commercializzazione. Oggi però negli studi di fase II, per tutti i motivi sopra indicati si tende a sostituire alle risposte il TTP o PFS come end point principali, e questo succede soprattutto con i nuovi farmaci a bersaglio molecolare (per i quali sono attese poche risposte radiologiche propriamente dette e molte stabilizzazioni di malattia). Negli studi di fase III, dove ci si prefigge di confrontare il nuovo trattamento con lo standard per quella stadiazione di malattia, e vengono generalmente utilizzati come end-point primari: La sopravvivenza globale/overall Survival (OS), che è l obiettivo per eccellenza degli studi oncologici, ma richiede molto tempo per essere analizzato ed è influenzato da tutti i trattamenti eseguiti dal paziente 147 OGIA.indb 147 28/05/2010 12.
Vademecum di terapia oncologica 148 dopo la progressione tumorale e anche dalle altre malattie concomitanti (cause competitive di morte). Il tempo alla progressione/recidiva (misurata come TTP o PFS o DFS, vedi sopra): viene utilizzato soprattutto per malattie tumorali a decorso lento oppure negli studi adiuvanti con basso tasso di recidiva, i cui i dati di sopravvivenza sarebbero disponibili solo dopo molti anni. L utilizzo di questo end-point è basato sul fatto che, in molti studi randomizzati, la differenza di progressione si è tramutata in differenza in sopravvivenza globale (ad esempio negli studi adiuvanti del carcinoma mammario). La qualità di vita del paziente: alcuni farmaci possono essere approvati non per aumento della sopravvivenza quanto piuttosto per il beneficio clinico sui sintomi e sulle condizioni generali di vita, come è stato il caso della gemcitabina nel carcinoma del pancreas (vedi dopo Qualità di vita). Analisi della sopravvivenza Le misure di efficacia legate al tempo (progressione e sopravvivenza globale) sono di norma analizzate in oncologia con il metodo dell analisi di sopravvivenza, che si basa nel seguire una o più coorti di soggetti, trattati con uno o più trattamenti oncologici diversi, di cui sono raccolti nel tempo gli eventi di progressione/recidiva o morte. Poiché i pazienti vengono reclutati durante un periodo piuttosto lungo, e quindi gli ingressi in studio avvengono in momenti successivi, il tempo di osservazione per ciascun paziente è diverso dalla durata complessiva dello studio. Per ovviare a questo fenomeno, il tempo di calendario viene trasformato nel tempo di studio (fig. 1) e l osservazione parte dal punto 0 dell ascissa della curva di Kaplan-Meier. In ordinata invece c è la frazione di pazienti che non hanno sviluppato l evento. Di ogni paziente, registro l intervallo di tempo che intercorre tra entrata in studio e il prodursi di un evento. OGIA.indb 148 28/05/2010 12.
Figura n. 1 Patients Patients 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 Tempo di calendario Tempo di studio 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 40 69 122 163 172 240 DAYS 240 DAYS limite di osservazione Al punto 0 la curva sarà al 100% di sopravvivenza senza l evento, poi essa farà uno scalino al punto temporale corrispondente all intervallo di tempo in cui il primo paziente è recidivato o morto, poi un secondo scalino al paziente successivo, e così via a formare la classica curva a scalinata che alla fine, se tutti i pazienti recidivano o muoiono, giungerebbe a toccare l ascissa (fig.2). La difficoltà specifica dell analisi della sopravvivenza nasce però dal fatto che, generalmente, solo alcuni dei soggetti in studio sviluppano l evento d interesse. Per tutti gli altri, il tempo all evento rimane sconosciuto. Questo fenomeno è denominato censoring (censorizzazione) e si verifica per diverse ragioni: alla fine del periodo di studio il paziente non ha ancora 149 OGIA.indb 149 28/05/2010 12.
Vademecum di terapia oncologica sperimentato l evento di interesse (c.d. withdrawn alive) il paziente viene perso di vista durante lo studio, per cui da un certo punto in poi non se ne hanno più notizie Figura n. 2 Patients 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 censored evento (%) 1.0 0.9 0.900 0.8 0.801 curva di Kaplan-Meier 0.7 0.684 0.6 0.547 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.364 0.364 0 40 69 122 163 172 240 DAYS (lost to follow up) si verifica un evento che preclude la comparsa dell evento di interesse Il paziente censorizzato viene considerato in studio fino all ultima data di osservazione, poi viene sottratto senza generare uno scalino alla curva, e contribuisce solo in modo probabilistico alla costruzione della curva. Per questa ragione, la perdita progressiva di questi pazienti genera una curva che verso la parte finale è poco affidabile, perché si riferisce solo ai pochi pazienti osservati a lungo senza evento. 150 OGIA.indb 150 28/05/2010 12.
Le curve di Kaplan-Meier, generate per i diversi trattamenti (con gli end point rispettivamente di TTP, PFS o DFS se lo studio è in adiuvante), possono essere comparate per identificare un eventuale differenza statisticamente significativa (es.: tecnica del Log-rank). La parte più complessa negli studi di sopravvivenza riguarda la valutazione della correlazione tra le caratteristiche cliniche (covariate) dei pazienti, il tempo di sopravvivenza e il beneficio del trattamento, allo scopo di identificare i sottogruppi di pazienti che ricevono il maggior beneficio dal trattamento in studio (analisi dei fattori prognostici, analisi multivariata di Cox, etc). Le curve di sopravvivenza e le relative analisi, oltre a valutare una progressione o un decesso, possono essere utilizzate anche per definire altri eventi, quali un evento avverso legato al tumore (ad es.: un crollo vertebrale) oppure una tossicità (ad es.: cardiotossicità da antracicline), il deterioramento della qualità di vita, la negativizzazione di un marcatore tumorale, etc. 151 OGIA.indb 151 28/05/2010 12.