LA SPERIMENTAZIONE CLINICA E LA FARMACIA ONCOLOGICA

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1 Cap 10 - La sperimentazione clinica e la farmacia oncologica LA SPERIMENTAZIONE CLINICA E LA FARMACIA ONCOLOGICA Sperimentazione Clinica è in generale un qualsiasi studio condotto sull uomo e finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, di dispositivi medici o di procedure e tecniche diagnostico/terapeutiche, al fine di individuarne i benefici e le eventuali reazione avverse. Si parla di Sperimentazione Clinica anche quando si vuole studiare un prodotto, già presente sul mercato, impiegato o formulato o confezionato in modo diverso da quello autorizzato, oppure se viene utilizzato per un indicazione diversa da quella approvata, o se viene impiegato allo scopo di ottenere ulteriori informazioni su di un uso approvato. I principi per affrontare una sperimentazione clinica metodologicamente corretta sono stati formalizzati in una serie di norme di pianificazione e di conduzione, che rendono scientificamente valida la sperimentazione stessa. Lo standard internazionale di etica e di qualità necessario alla progettazione, alla conduzione, alla registrazione ed alle modalità di relazione degli studi clinici che interessano soggetti umani sono le linee guida per la GCP (Good Clinical Practice, Buona Pratica Clinica) nella versione del Le GCP sono lo standard vigente nell Unione Europea e sono state concordate nell ambito della International Conference on Harmonization (ICH), recepite dall Italia con Decreto del Ministero della Sanità del 15/07/1997 n Le linee guida delle GCP sono reperibili all indirizzo: Le linee guida delle GCP garantiscono la protezione dei diritti degli esseri umani in quanto soggetti di studi clinici e forniscono altresì assicurazioni circa l attendibilità dei dati 65 OGIA.indb 65 28/05/

2 Vademecum di terapia oncologica 66 relativi agli studi clinici stessi. Infatti, le linee guide messe a punto precisano le modalità di conduzione di uno studio, definiscono il ruolo e le responsabilità degli Sponsor, degli sperimentatori e dei Monitor (chiamati anche nell ambito dell industria farmaceutica con l acronimo CRA: Clinical Research Associate). Nelle GCP il farmacista viene nominato direttamente nel Paragrafo 4.6 (Investigational product) e nel Paragrafo 5.13 (Manufacturing, Packaging, Labelling, and Coding Investigational Product) e sono descritti i compiti che deve svolgere all interno di uno studio clinico, in alternativa allo sperimentatore. Tutte queste informazioni devono essere raccolte e documentate in modo da essere disponibili nelle visite di monitoraggio periodiche da parte dello sponsor della sperimentazione o delle CRO (Contract Research Organisation, società specializzate a cui il promotore della sperimentazione spesso si rivolge per la sua gestione). I farmacisti possono anche essere coinvolti nella randomizzazione, ovvero nel processo di assegnazione casuale dei soggetti inclusi in uno studio ad uno dei gruppi di trattamento o ad una certa successione di trattamenti. Oltre alla gestione del farmaco, il farmacista è chiamato a svolgere altre attività tecnico-scientifiche, come partecipare al comitato etico (membro ex-officio) per valutare collegialmente i protocolli clinici proposti, e collaborare con gli altri sperimentatori alle riunioni di apertura del centro e negli incontri di rivalutazione periodica. La gestione professionale comprende: la manipolazione e controllo dei preparati iniettivi (Norme di Buona Preparazione NBP della Farmacopea Ufficiale in vigore, attualmente la XIIa ediz.) in analogia ai farmaci non sperimentali (art. 8 D.Lgs n.200/2007). la stesura condivisa di schemi di terapia ancillare standard da associare al protocollo chemioterapico, spesso non indicato nello schema sperimentale La consegna delle terapie orali sperimentali, con il OGIA.indb 66 28/05/

3 Cap 10 - La sperimentazione clinica e la farmacia oncologica controllo della prescrizione e dell aderenza alla terapia da parte del paziente La segnalazione nella CRF (Case Record Form) degli eventi avversi, in collaborazione con gli altri sperimentatori; il riferimento normativo per la farmacovigilanza nell ambito delle sperimentazioni cliniche è il Decreto legislativo n 211 del 24 giugno 2003 Attuazione della direttiva 2001/20/ CE relativa all applicazione della buona pratica clinica nell esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico. La sperimentazione in oncologia La sperimentazione di farmaci oncologici richiede modifiche rispetto alle linee guida generali delle sperimentazioni. Una completa disamina delle caratteristiche di applicazione dei protocolli sperimentali in oncologia è reperibile al sito del National Cancer Institute USA Le fasi della sperimentazione in oncologia posseggono le seguenti peculiarità: Fase I: Questa prima fase di studio è attivata quando un nuovo composto mostra promettenti dati pre-clinici in vitro (citotossicità su linee cellulari tumorali) e su animali in vivo. Tra gli obiettivi primari ci sono lo studio degli effetti collaterali più frequenti e della tossicità dose limitante (DLT). In questa fase viene anche definita la dose massima tollerata (MTD), di un solo farmaco o anche della combinazione di più farmaci, e quindi anche la dose e la posologia da utilizzare negli studi successivi. In questo primo step si vanno anche a studiare i principali parametri farmacocinetici del farmaco e, secondariamente, si valuta anche se e quali pazienti traggono qualche beneficio dal trattamento. Un paziente per essere eleggibile alla fase I, deve avere diagnosi di cancro confermata e non devono esserci altre valide alternative terapeutiche. Presupposto per la parte- 67 OGIA.indb 67 28/05/

4 Vademecum di terapia oncologica 68 cipazione è però che i soggetti abbiano una buona funzionalità d organo (soprattutto fegato, rene e apparato cardiovascolare), essendo lo studio della cinetica/tossicità l obiettivo primario. Fase II Questi studi vengono condotti in pazienti con uno specifico tipo di tumore. Solitamente non sono studi randomizzati e l obiettivo primario è quello di valutare l attività in termini di risposta clinicamente significativa (riduzione volumetrica del tumore) o rallentamento della progressione della malattia. Poiché con attività si intende la capacità di un trattamento di indurre le modificazioni attraverso le quali si presuma di ottenere un aumento di sopravvivenza, essa rappresenta il criterio per valutare e selezionare i farmaci da avviare agli studi di comparazione di efficacia con i trattamenti standard per quella malattia e stadio (fase III). Da questi studi si ricavano poi ulteriori informazioni riguardo la farmacocinetica, il corretto dosaggio, la via di somministrazione e il profilo di tossicità. Fase III A questa fase si giunge solamente se i risultati della fase II sono positivi. Di norma, si tratta di uno studio clinico controllato, cioè condotto con un gruppo sperimentale ed uno di controllo. Lo studio può essere in aperto o, più frequentemente in cieco: Singolo cieco, quando solo i soggetti sono tenuti all oscuro del tipo di trattamento Doppio cieco, quando sia l investigatore che i soggetti non conoscono quale trattamento stia assumento il paziente Triplo cieco, quando anche coloro che eseguono l analisi non sono a conoscenza del gruppo di provenienza dei soggetti L assegnazione dei pazienti ai vari gruppi (trattamento OGIA.indb 68 28/05/

5 Cap 10 - La sperimentazione clinica e la farmacia oncologica e controllo) avviene in genere in modo casuale (randomizzazione) in modo da evitare il più possibile il bias di selezione (distorsione causata dallo sperimentatore che tenderebbe ad attribuire a priori i pazienti migliori al trattamento nuovo). In questa fase, gli end-point di efficacia (efficacy) devono puntare agli obiettivi più importanti o solidi (hard endpoint) delle terapie oncologiche (es.: sopravvivenza globale, progressione di malattia, qualità della vita). Superata positivamente questa fase, si ottiene l autorizzazione all immissione in commercio. Fase IV o di farmacovigilanza post-marketing. Gli studi di fase IV sono in genere studi di tipo osservazionale e sono volti a confermare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del farmaco in un più ampio numero di pazienti, e a valutare anche il rapporto di costo-efficacia. I dati che si ottengono sono statisticamente importanti, dato che coinvolgono un ampia popolazione costituita da individui eterogenei (diversi per età, razza, sesso ) e con caratteristiche che possono essere diverse da quelle dei pazienti selezionati per lo studio registrativo sperimentale. La fase IV è dunque quella che permette di valutare l effectiveness del trattamento. Per la rapidità con cui i farmaci oncologici ottengono la registrazione ( accelerata per ragioni etiche e pressioni sociali), in Italia le più innovative specialità medicinali sono sottoposte a monitoraggio intensivo attraverso un registro nazionale (onco-aifa /RFOM), accessibile dall indirizzo: Il registro, istituito nel 2005, colleziona e analizza le schede di raccolta dati telematiche, realizzate per tutti i farmaci previsti, ponendosi come strumento di comunicazione formale tra l AIFA (Agenzia Italiana per il FArmaco) e le aziende sanitarie. Il monitoraggio coinvolge attivamente medici e farmacisti nella gestione e nel controllo dell appropriatezza d uso, 69 OGIA.indb 69 28/05/

6 Vademecum di terapia oncologica a vantaggio della tutela del paziente. È anche un importante strumento di valutazione economica sia per la verifica dei consumi sia per l applicazione di particolari politiche di sconto e di condivisione del rischio di fallimento dei trattamenti (risk-sharing, cost-sharing, pay by result). 70 OGIA.indb 70 28/05/