QUANDO E APPROPRIATA L INDICAZIONE A CHIUDERE IL PFO

XV CONVEGIO DI ECOGRAFIA CARDIOVASCOLARE QUANDO E APPROPRIATA L INDICAZIONE A CHIUDERE IL PFO H. Valduce 1879 G Corrado CONFLITTI SFORTUNATAMENTE. UO DI di INTERESSI Cardiologia: NESSUNO Ospedale Valduce Como

BACKGROUND SIA: SP (sin) e SS (dx) FO: caudale SS e craniale SP FO: valvola a fessura che si apre per ΔP dxsin Feto: vena ombelicale VCI FO (che viene tenuto aperto) Dopo la nascita PAS > PAD SP e SS si saldano.quasi sempre

BACKGROUND L incompleta saldatura SS SS PFO La porzione craniale del SP può essere ridondante con aneurysmal hypermobility ASA Le due anomalie possono essere associate. e diventare la fonte dei nostri problemi

PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE PFO. Studi autoptici: 17 27%. Studio ecocardiogr. (SPARC): 26% ASA: Studio ecocardiogr. (SPARC): 2,2 % Prevalenza di PFO in pz. con ASA: sino all 80% Meissner I et al. Prevalence of potential risk factors for stroke assessed by transesophageal echocardiography and carotid ultraonography: the SPARC study. Mayo Clin Proc ;1999:862-869

PFO AND STROKE: A STATISTICAL ASSOCIATION Overell JR et al: Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology 2000; 55: 1172-9

BACKGROUND Il 15 20% degli infarti cerebrali interessa pazienti < 55 aa (150 200.000/yr in Europa) Gli stroke ischemici sono 75%. Di questi il l 8 44% (media 31%) sono criptogenetici Negli USA 750.000 stroke/yr (Costo 50 bilioni $), di cui 600.000 ischemici, di cui 200.000 criptogenetici. 70.000 di questi sono associati a PFO (100.000 se associamo TIA/ischemia periferica). Per questi la chiusura del PFO diviene un opzione ( 10% dei pazienti che effettuano una PTCA)

QUALCUNO GUARDA GIA MOLTO AVANTI. Up to 40% of all strokes can be classified as cryptogenetic and half of these are associated with PFO Some experts predicting that transcatheter closure of PFO may approach 20% of all cath lab procedures in the near future The dilemma faced by physicians is choosing a PFO closure device that is both reliable and easy to use

PFO E STROKE. QUAL E IL DILEMMA? Perché cercare un PFO? A chi cercare un PFO? Come cercarlo? Ma soprattutto Cosa fare se lo trovi?

QUESITI DEL MEDICO PRATICO Qual è il nesso causale tra anomalie SIA e stroke? Qual è il rischio di un primo stroke in un paziente con anomalie del SIA? Qual è la storia naturale di un pz con anomalie del SIA che ha avuto uno stroke? Qual è l approccio farmacologico migliore per la prevenzione secondaria di un pz con anomalie SIA e stroke? Quando porre indicazione alla chiusura (CCH percutanea) del PFO? Quali sono i risultati e le complicanze della chisura del PFO?

NESSO CAUSALE PFO STROKE Embolia paradossa: piccolo embolo dal circolo venoso profondo. Tuttavia una TVP è raramente dimostrabile in questi pz (< 10%. Recente rilievo di 20 % di TVP pelvica). Nell embolia paradossa è necessaria una manovra di Valsalva, raramente rilevata, e comunque senza tra pz con o senza PFO. L embolia paradossa è una complicanza infrequente e tardiva nei pazienti con DIA. Amarenco P. Patent foramen ovale and risk of stroke: Smoking gun guilty by association? Heart 2005

NESSO CAUSALE PFO STROKE Trombosi in situ secondaria a stasi ematica nel tunnel. Tuttavia non segnalata mobilizzazione di trombi durante chiusura transcatetere. Osservata un associazione tra PFO-related strokes e trombofilia (mutazione PT 20210A e FV G1691A ) Osservata una > vulnerabilità atriale (> vulnerabilità atriale e > inducibilità di FA al SEF) in pz giovani con stroke criptogenetico e anomalie SIA Meier B et al. Contemporary management of patent foramen ovale. Circulation 2003;107:5-9 Pezzini a. et al. Inherited thrombophilic disorders in young adults with ischemic stroke and patent foramen ovale. Stroke 2003;34:28 33 Berthet K et al. Significant association of atrial vulnerability with atrial septal abnormalities in young patients with ischemic stroke of unknown origin. Stroke. 2000;31:398-403

NESSO CAUSALE PFO STROKE In practice, the lack of clues or of a smoking gun favouring one hypothesis or the other preclude making a definite conclusion regarding the causality of PFO or ASA in patients with a cryptogenic stroke. Amarenco P. Patent foramen ovale and risk of stroke: Smoking gun guilty by association? Heart 2005;91:441-443

QUAL È IL RISCHIO DI STROKE IN UN PZ CON ANOMALIE DEL SIA? CONCLUSIONS These prospective population-based data suggest that, after correction for age and comorbidity, PFO is not an independent risk factor for future cerebrovascular events in the general population. A larger study is required to test the putative stroke risk associated with ASA. (J Am Coll Cardiol 2006;47:440 5) Una profilassi primaria probabilmente non ha un buon rapporto costo/beneficio

QUAL È IL RISCHIO DI STROKE IN UN PZ CON ANOMALIE DEL SIA?

ANOMALIE SIA E STROKE: STORIA NATURALE Semplicemente non si conosce (negli studi di profilassi secondaria il gruppo non trattato è largamente sottorappresentato)

PFO/ASA RISCHIO DI RECIDIVA IN PZ. CON STROKE/TIA CRIPTOG.? Lausanne stroke registry: %/yr recidiva stroke/morte 3,1% in PFO +. Manca il gruppo PFO -. Studio La Sapienza : %/yr recidiva stroke/morte 3,7% (PFO +) vs. 4,5% (PFO -) Studio francese PFO/ASA: %/yr recidiva stroke/morte 1,5% (PFO +) vs. 1,8% (PFO -) Studio PICCS: %/yr recidiva stroke/morte 7,15% (PFO +) vs. 6,35% (PFO -) In pazienti con stroke criptogenetico in terapia medica la sola presenza di PFO non in modo importante il rischio di recidiva/morte. Non ci sono dati in pazienti non trattati. Non ci sono dati sufficenti in pz con ASA isolato. E in pazienti con ASA e PFO?

PFO + ASA RISCHIO DI RECIDIVA IN PZ. CON STROKE/TIA CRIPTOG.? Studio francese PFO/ASA: PFO + ASA: rischio di recidive di stroke Studio PICCS: PFO + ASA: = rischio di recidive di stroke EMBOLIE PARADOSSE O DATI PARADOSSI? Ci sono tra i due studi. I pazienti nel PICCS sono più anziani e con > prevalenza di FR (Hyp 60.1% vs. 15.5%, diab. 28.4% vs 4.1%) Numerosi studi hanno mostrato associazione tra PFO/ASA e stroke criptogenetico. Questo è controverso per le recidive. Ci sono tuttavia delle. 1 ) Gli studi caso-controllo hanno usato soggetti sani o con stroke da causa nota (vs. cript) come controlli 2 ) Gli studi casocontrollo hanno studiato il primo stroke, mentre gli studi prospettici hanno valutato il rischio di recidive (evento raro)

PROFILASSI SECONDARIA CON WARFARIN O ASA? Lausanne stroke registry: terapia non randomizzata ma scelta dal curante Studio La Sapienza : Non fornito l outcome in base alla terapia seguita. Studio francese PFO/ASA: inizialmente tutti i pz posti in terapia con SA Studio PICCS: randomizzazione indipendente dalla partecipazione a questo sottostudio del WARSS. I DATI DISPONIBILI (UNDERPOWERED) NON HANNO DIMOSTRATO UNA DIFFERENZA TRA WARFARIN E ASA NELLA PREVENZIONE SECONDARIA DI STROKE E MORTE IN PZ CON PFO/ASA NEUROLOGY 2004;62:1042-1050

The real world.

CHIUSURA DEL PFO: RISULTATI E COMPLICANZE Ann Intern Med. 2003;139:753-760

CHIUSURA PFO VS. TERAPIA MEDICA Khairy, P. et. al. Ann Intern Med 2003;139:753-760

CHIUSURA PFO VS. TERAPIA MEDICA DEFINIZIONI N max cicli cardiaci per rilievo shunt: 3 o 5 N min microbolle per diagnosi di shunt: 1 o 3 o 4 Definizione di ASA: mobilità > 6,5 o 10 o 11 o 15 mm, parte mobile SP > 13 o 15 mm. TERAPIA MEDICA: Antiaggreganti: ASA 250 325 mg. In alcuni ticlopidina o clopidogrel TAO: target INR 1.4-2.8 / 2-3 / 3-4 / Indef. Trattamento randomizzato solo in uno studio Diversi regimi di terapia antiaggregante/anticoagulante dopo applicazione di device. Ann Intern Med. 2003;139:753-760

DATA LA > PREVALENZA DI FATTORI DI RISCHIO IN PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI, IL SEMPLICE CONFRONTO TRA I DUE GRUPPI POTREBBE SOVRASTIMARE IL BENEFICIO DELLA CHIUSURA CON DEVICE CHIUSURA PFO VS. TERAPIA MEDICA DEVICE FARMACI Età 40 50 > 50 (3/6 studi) Ipertensione 10 28% 9 53% Diabete 0 7% 3 84% Fumo 14 36% 31 85% Ipercolesterolemia 11 26% 12 30% ASA 15 34% 12 30% Infarti multipli 10 75% 2 28% Stroke/TIA a 1 aa FU 0 4.9% 3,8 12%

COMPLICANZE MAGGIORI: MORTE, EMORRAGIA NECESSITANTE EMOTRASFUSIONE, TAMPONAMENTO CARDIACO, NECESSITA DI CCH, EMBOLIA MASSIVA FATALE. CHIUSURA PFO VS. TERAPIA MEDICA Ann Intern Med. 2003;139:753-760

POSSIBILI COMPLICANZE DA DEVICES

CHIUSURA PFO VS. TERAPIA MEDICA Does transcatheter closure of PFO really shut the door? GP Anzola et al. Stroke 2004;35:2140-2144 Shunt rilevante residuo: 22 13 8 9% a 1 3 6 12 mesi Windecker S et al. JACC 2004;44:750-758

NUOVE STRATEGIE DI CHIUSURA

QUANDO PORRE INDICAZIONE ALLA CHIUSURA DI PFO? Linee guida basate sul livello più basso di evidenza (consenso tra esperti) Mancanza di studi prospettici randomizzati di confronto Landzberg MJ et al. Heart 2004;90:219 224.

QUANDO PORRE INDICAZIONE ALLA CHIUSURA DI PFO? For patients with an ischemic stroke and a PFO in combination with other risk factors (such as hypercoagulability, atrial septal aneurysm, previous cryptogenic brain infarcts or TIAs), there are inadequate data available to make a recommendation regarding optimal medical therapy (anticoagulation or antiplatelet therapy) vs endovascular surgical closure of the PFO. Recommendation 4.4.5. In patients with cryptogenic ischemic stroke and a PFO, we recommend antiplatelet therapy over no therapy (Grade 1C+), and suggest antiplatelet therapy over warfarin (Grade 2A). Albers GW et al., Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy CHEST 2004; 126:483S 512S

QUANDO PORRE INDICAZIONE ALLA CHIUSURA DI PFO?

PFO AND RECURRENT STROKE: CLOSURE IS BEST OPTION: NO The assumed association between PFO and stroke may be analogous to that between mitral valve prolapse and stroke reported over the last decade. While early studies suggested an association between mitral valve prolapse and stroke, a number of subsequent investigations failed to confirm this relationship. One can image the harm that might have occurred if an invasive treatment to fix the mitral valve had been available at that time. Tong DC Becker KJ Stroke 2004;35:804-805 Gilon D et al. NEJM 1999;381:1-13

CLOSURE BY FURTHER RANDOMIZED TRIAL IS REQUIRED! PFO AND STROKE PFO AND STROKE Donnan GA Davis SM Stroke 2004;35:804-805

RESPECT Status: Ongoing. Enrollment began in 2003, with accelerated monthly trends through June 2007. Purpose: To investigate whether percutaneous PFO closure is superior to current standard of care medical treatment in the prevention of recurrent embolic stroke. Location(s): Several U.S. states. Year Started: 2003 Study Size Planned:500 Centers Actual:60 Centers Planned:60 Max Time from onset:270 Days Max Age:60 Min Age:18 Follow-up Duration:2 Years Design: Multicenter, randomized, active control, blinded adjudicated outcome, clinical trial. Inclusion Criteria Patients age 18-60 with patent foramen ovale who have had a cryptogenic stroke within the last 270 days. Patient Involvement: Patients are randomly assigned to best medical therapy or PFO closure with the AMPLATZER PFO Occluder. Best medical therapy treatment options include aspirin alone, Coumadin alone, clopidogrel alone, or aspirin combined with dipyridamole. Primary Outcome: The primary endpoint is recurrence of nonfatal stroke, post-randomization mortality, or fatal ischemic stroke.

PC-TRIAL

CLOSURE-I How many patients will be enrolled? 1600 patients How many clinical sites are participating? (back to top) Approximately 100 sites in US and Canada. What is the targeted patient population? Patients 18-60 years of age who have had a documented stroke or TIA and a PFO, with or without atrial septal aneurysm, in the absence of any other potential embolic source or other cause of stroke or TIA. What is the primary endpoint? The primary endpoint is the two-year incidence of stroke or TIA. Also, all cause mortality for the first 30 days of follow-up or hospital discharge, whichever is longer, and neurological mortality from > 31 days of follow-up.

WAITING FOR EVIDENCE. While clinical equipoise exists when there is a balance of countervailing forces or evidence, the situation for PFOs can more accurately be described as evidence lacking. Dr William Maisel Maisel WH, Laskey WK. Patent foramen ovale closure devices: moving beyond equipoise. JAMA. 2005;294:366 369.

PFO E STROKE. QUAL E IL DILEMMA? Perché cercare un PFO? A chi cercare un PFO? Come cercarlo? Ma soprattutto Cosa fare se lo trovi?

NELL ATTESA DI UNA RISPOSTA DEFINITIVA. Il buon medico è quello che ogni giorno dubita del valore e della saggezza di quello che fa R. Smith, past editor BMJ Credere alla Medicina sarebbe la suprema follia se non crederci non ne costituisse una più grande, giacché da questo accumulo d errori, alla lunga, sono venute fuori alcune verità M Proust, 1871-1922

GRAZIE PER LA VOSTRA ATTENZIONE