ICTUS CEREBRALE E RISCHIO EMORRAGICO

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1 GESTIONE DEI FARMACI ANTIAGGREGANTI E ANTICOAGULANTI IN SPECIFICI CONTESTI CLINICI Rimini 15 marzo 2011 Dipartimento Malattie Cardiovascolari U.O. Medicina Interna - Angiologia ICTUS CEREBRALE E RISCHIO EMORRAGICO Andrea Grossi

2 TERMINI DEL PROBLEMA

3 SIRIO The Stroke in Italy an Related Impact on Outcome (SIRIO) Study 85.3% 14.7% ICTUS EMORRAGICO ICTUS ISCHEMICO 3018 pazienti consecutivi ricoverati per ictus in 103 Neurologie (gennaio-ottobre 2005) Toso, Neurol Sci, 2006

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6 TERAPIA ANTIAGGREGANTE NELLE FASE ACUTA DELL ICTUS (VANTAGGI E RISCHI)

7 19435 pazienti con Ictus ischemico in fase acuta Randomizzati in aperto a ricevere entro 48 ore dall esordio dei sintomi ENF, ASA, ENF+ASA, né ENF né ASA Al termine del follow-up a 6 mesi: nessun vantaggio nei pazienti trattati con ENF, nei pazienti in terapia con ASA 14 eventi evitati (morte/dipendenza) ogni 1000 pazienti (NNT 71)

8 Efficacia e sicurezza di ENF nello studio IST ASA + ENF ENF U bid ENF 5000 U bid ASA No ASA-No ENF Emorragia Intracranica 1.7% 0.8% 0.5% 0.3% Emorragie extracraniche Fatali/trasfuse 2.7% 0.8% 0.5% 0.3% Recidiva di stroke ischemico 2.8% 2.1% 3.2% 4.4% * ENF avviata entro 48 ore dallo stroke, durata 14 giorni IST Investigators, Lancet, 1997

9 20000 pazienti con Ictus ischemico ASA 160 mg o Placebo entro 48 ore dall esordio dei sintomi Follow-up dopo 4 settimane: nei pazienti in terapia con ASA 12 eventi evitati (morte/dipendenza) ogni 1000 pazienti (NNT 83)

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11 Stesura del 7 gennaio 2010

12 In patients who have experienced a noncardioembolic stroke or transient ischemic attack (ie, atherothrombotic, lacunar, or cryptogenic), we recommend treatment with an antiplatelet drug (Grade 1A). Aspirin, the combination of aspirin (25 mg) and extendedrelease dipyridamole (200 mg bid) and clopidogrel (75 qd) are all acceptable options for initial therapy. We recommend an aspirin dose of mg/d over higher aspirin doses (Grade 1B).

13 TERAPIA ANTICOAGULANTE NELLE FASE ACUTA DELL ICTUS (VANTAGGI E RISCHI)

14 Studi randomizzati e controllati con terapia anticoagulante in fase acuta non esistono La trasformazione emorragica della lesione ischemica è tanto più frequente quanto più estesa è la lesione

15 Studio con TAC seriate ha dimostrato una trasformazione spontanea degli infarti più estesi fino al 40% La trasformazione emorragica è più frequente negli Ictus cardioembolici

16 La trasformazione emorragica più frequente è sotto forma di petecchie confluenti Non ha alcuna conseguenza sul piano clinico e non sembra influenzata dall uso di anticoagulanti Tende a manifestarsi entro 5-7 giorni dall esordio dei sintomi E dovuta al ritorno di sangue nell area infartuata attraverso vasi collaterali

17 L infarcimento emorragico più importante è quello sotto forma di ematoma Può verificarsi spontaneamente fino al 2% dei casi E più precoce, spesso entro 48 ore Consegue in genere alla riapertura del vaso occluso per lisi dell embolo

18 SERIE DI 227 ICTUS CARDIOEMBOLICI Recidiva ultraprecoce (entro 48 ore) 4,8% Recidiva Precoce (entro 2 settimane) 13,7%

19 Cerebral Embolism Task Force Recidiva precoce 12%

20 Stesura del 7 gennaio 2010

21 Sottogruppo pazienti con FA permanente valutati a 14 giorni (3169 pazienti) Pazienti in TAO: 2,8% di nuovi eventi con 2,1% di infarcimenti emorragici Pazienti in ASA: 3,3% di nuovi eventi con 1,4% di infarcimenti emorragici Nel gruppo controllo 4,9% di nuovi eventi con 0,4% di infarcimenti emorragici

22 CONCLUSIONI STUDIO IST L ASA A 300 MG/DIE INIZIATO ENTRO 48 ORE DALL ESORDIO DEI SINTOMI IN PAZIENTI CON QUALUNQUE TIPO PATOGENETICO DI ICTUS ISCHEMICO CONSENTE DI RIDURRE DEL 30% IL RISCHIO RELATIVO DI RECIDIVA PRECOCE E TALE TRATTAMENTO HA IL MIGLIOR PROFILO RISCHIO/BENEFICIO

23 Stesura del 7 gennaio 2010

24 Bilancio dell efficacia e della sicurezza nella terapia anticoagulante in pazienti con Ictus Che cosa scegliere? TEV Emorragia Intracerebrale Ictus Ischemico Acuto

25 Rischio di TVP in assenza di profilassi nei pazienti ospedalizzati Stroke ischemico acuto 50 Chir.ortopedica maggiore 50 Chirurgia generale 20 Medicina interna (%)

26 Fattori di rischio per TEV Odds ratio Chronic obstructive pulmonary disease 2.90 Myocardial infarction 3.33 Acute cardiac heart failure, Stages NYHA III or IV 3.00 Pulmonary edema 3.41 Ischaemic stroke without paralysis2.89 Ischaemic stroke with paralysis 5.00 Malignant disease requiring treatment 4.22 Septicaemia, severe infections 3.89 Samama, Haematologica, 2003

27 Incidence of TEV within 21 days from stroke All TEV TVP EP n % n % n % All strokes (n 102) 41 40,2% 18 17,7% 12 11,8% Barthel index <9* day 2 (n 54) Barthel index >9 day 2 (n 48) 34 63% 7 14,6% ,6% 2 4,2% 11 20,4% 1 2,1% Nonaambulator y day 2 (n 60) *Severe disability 61,7% 26,7% Kelly, 18,3% Stroke,

28 Embolia Polmonare dopo Stroke acuto: lo studio IST 2 Embolia Polmonare (fatale o non) riportata a 14 giorni % 1 0.3% 0.5% 0.5% 0.8% 0.7% 0.9% 0 ASA No ASA ENF U bid n=4856 ASA No ASA ENF 5000 U bid N =4850 ASA No ASA No ENF N=9718 IST Investigators, Lancet, 1997

29 Confronto tra EBPM e ENF nella profilassi del TEV in pazienti con ictus ischemico 50% 49.1% P = n.s. 37.7% 34.7% ENF 5000 U 3 vv/die (n = 106) Enoxaparina 40 mg (n = 106) 25% * P = % 18.9% P= n..s. 13.2% TEV totali, emorragia maggiore, morte TVP (flebografia sistematica) Trasformazione emorragica area ischemica Hillboom, Acta Neurol Scand 2002; 106;84-92

30 PREVAIL Disegno dello studio Studio prospettico, randomizzato, in aperto Pazienti con stroke ischemico acuto < 48 ore con conferma CT/MRI Enoxaparina 40 mg s.c. od R N = 1762 pazienti UFH 5,000 IU s.c. bid follow up di 3 mesi: giorno 30, 60, 90 Giorno -2 Screening 0 Trattamento 10 ± 4 Venografia ± ultrasonografia Sherman, Lancet, 2007

31 Confronto tra EBPM e ENF nella profilassi del TEV in pazienti con ictus ischemico Studio PREVAIL 20% P = % ENF 5000 U 2 vv/die RRR=43% Enoxaparina 40 mg 10% 10% P= n..s. TEV totali Emorragie Sherman, Lancet, 2007

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33 Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke The 8th ACCP Evidence Based Clinical Practice Guidelines For acute stroke patients with restricted mobility,, we recommend prophylactic low-dose subcutaneous heparin or low molecular weight heparins (Grade 1A) For patients who have contraindications to anticoagulants, we recommend use of intermittent pneumatic compression devices or elastic stockings (Grade 1B). Albers, Chest, 2008

34 Stesura del 7 gennaio 2010 Profilassi antitrombotica nel paziente con ictus ischemico: raccomandazioni

35 Stesura del 7 gennaio 2010 Profilassi antitrombotica nel paziente con ictus ischemico: raccomandazioni

36 CONCLUSIONI 1 L inizio entro 48 ore della terapia antiaggregante riduce il rischio di recidiva precoce Maggiori sono le dimensioni della lesione ischemica più frequente è la possibilità di infarcimento emorragico Gli Ictus cardioembolici hanno una maggiore facilità di complicanza emorragica

37 CONCLUSIONI 2 I pazienti ospedalizzati per Ictus ischemico hanno un rischio elevato di complicazioni TEV (TVP, EP) Le EBPM a dosaggio profilattico rappresentano la tromboprofilassi ideale, sia in termini di efficacia che di sicurezza

38 Rimangono ancora importanti aree grigie sulle quali ci può aiutare solo una valutazione attenta del singolo paziente e soprattutto il: BUON SENSO!

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40 TERMINI DEL PROBLEMA

41 SIRIO The Stroke in Italy an Related Impact on Outcome (SIRIO) Study 85.3% 14.7% ICTUS EMORRAGICO ICTUS ISCHEMICO 3018 pazienti consecutivi ricoverati per ictus in 103 Neurologie (gennaio-ottobre 2005) Toso, Neurol Sci, 2006

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44 TERAPIA ANTIAGGREGANTE NELLE FASE ACUTA DELL ICTUS (VANTAGGI E RISCHI)

45 19435 pazienti con Ictus ischemico in fase acuta Randomizzati in aperto a ricevere entro 48 ore dall esordio dei sintomi ENF, ASA, ENF+ASA, né ENF né ASA Al termine del follow-up a 6 mesi: nessun vantaggio nei pazienti trattati con ENF, nei pazienti in terapia con ASA 14 eventi evitati (morte/dipendenza) ogni 1000 pazienti (NNT 71)

46 Efficacia e sicurezza di ENF nello studio IST ASA + ENF ENF U bid ENF 5000 U bid ASA No ASA-No ENF Emorragia Intracranica 1.7% 0.8% 0.5% 0.3% Emorragie extracraniche Fatali/trasfuse 2.7% 0.8% 0.5% 0.3% Recidiva di stroke ischemico 2.8% 2.1% 3.2% 4.4% * ENF avviata entro 48 ore dallo stroke, durata 14 giorni IST Investigators, Lancet, 1997

47 20000 pazienti con Ictus ischemico ASA 160 mg o Placebo entro 48 ore dall esordio dei sintomi Follow-up dopo 4 settimane: nei pazienti in terapia con ASA 12 eventi evitati (morte/dipendenza) ogni 1000 pazienti (NNT 83)

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50 In patients who have experienced a noncardioembolic stroke or transient ischemic attack (ie, atherothrombotic, lacunar, or cryptogenic), we recommend treatment with an antiplatelet drug (Grade 1A). Aspirin, the combination of aspirin (25 mg) and extendedrelease dipyridamole (200 mg bid) and clopidogrel (75 qd) are all acceptable options for initial therapy. We recommend an aspirin dose of mg/d over higher aspirin doses (Grade 1B). 12

51 TERAPIA ANTICOAGULANTE NELLE FASE ACUTA DELL ICTUS (VANTAGGI E RISCHI)

52 Studi randomizzati e controllati con terapia anticoagulante in fase acuta non esistono La trasformazione emorragica della lesione ischemica è tanto più frequente quanto più estesa è la lesione

53 Studio con TAC seriate ha dimostrato una trasformazione spontanea degli infarti più estesi fino al 40% La trasformazione emorragica è più frequente negli Ictus cardioembolici

54 La trasformazione emorragica più frequente è sotto forma di petecchie confluenti Tende a manifestarsi entro 5-7 giorni dall esordio dei sintomi E dovuta al ritorno di sangue nell area infartuata attraverso vasi collaterali Non ha alcuna conseguenza sul piano clinico e non sembra influenzata dall uso di anticoagulanti

55 L infarcimento emorragico più importante è quello sotto forma di ematoma Può verificarsi spontaneamente fino al 2% dei casi E più precoce, spesso entro 48 ore Consegue in genere alla riapertura del vaso occluso per lisi dell embolo

56 SERIE DI 227 ICTUS CARDIOEMBOLICI Recidiva ultraprecoce (entro 48 ore) 4,8% Recidiva Precoce (entro 2 settimane) 13,7%

57 Cerebral Embolism Task Force Recidiva precoce 12%

58 Stesura del 7 gennaio

59 Sottogruppo pazienti con FA permanente valutati a 14 giorni (3169 pazienti) Pazienti in TAO: 2,8% di nuovi eventi con 2,1% di infarcimenti emorragici Pazienti in ASA: 3,3% di nuovi eventi con 1,4% di infarcimenti emorragici Nel gruppo controllo 4,9% di nuovi eventi con 0,4% di infarcimenti emorragici

60 CONCLUSIONI STUDIO IST L ASA A 300 MG/DIE INIZIATO ENTRO 48 ORE DALL ESORDIO DEI SINTOMI IN PAZIENTI CON QUALUNQUE TIPO PATOGENETICO DI ICTUS ISCHEMICO CONSENTE DI RIDURRE DEL 30% IL RISCHIO RELATIVO DI RECIDIVA PRECOCE E TALE TRATTAMENTO HA IL MIGLIOR PROFILO RISCHIO/BENEFICIO

61 Stesura del 7 gennaio

62 Bilancio dell efficacia e della sicurezza nella terapia anticoagulante in pazienti con Ictus Che cosa scegliere? TEV Emorragia Intracerebrale Ictus Ischemico Acuto

63 Rischio di TVP in assenza di profilassi nei pazienti ospedalizzati Stroke ischemico acuto Chir.ortopedica maggiore Chirurgia generale Medicina interna (%) 25

64 Fattori di rischio per TEV Odds ratio Chronic obstructive pulmonary disease 2.90 Myocardial infarction 3.33 Acute cardiac heart failure, Stages NYHA III or IV 3.00 Pulmonary edema 3.41 Ischaemic stroke without paralysis2.89 Ischaemic stroke with paralysis 5.00 Malignant disease requiring treatment 4.22 Septicaemia, severe infections 3.89 Samama, Haematologica, 2003

65 Incidence of TEV within 21 days from stroke All strokes (n 102) n % All TEV 41 40,2% n % TVP 18 17,7% n % 12 11,8% EP Barthel index <9* day 2 (n 54) Barthel index >9 day 2 (n 48) 34 63% 7 14,6% 16 29,6% 2 4,2% 11 20,4% 1 2,1% Nonaambulator y day 2 (n 60) *Severe disability 61,7% 26,7% Kelly, 18,3% Stroke, 2004 Ambulatory day ,5% 4,8% 2,4% (n 42)

66 Embolia Polmonare dopo Stroke acuto: lo studio IST 2 Embolia Polmonare (fatale o non) riportata a 14 giorni % 1 0.3% 0.5% 0.5% 0.8% 0.7% 0.9% 0 ASA No ASA ENF U bid n=4856 ASA No ASA ENF 5000 U bid N =4850 ASA No ASA No ENF N=9718 IST Investigators, Lancet, 1997

67 Confronto tra EBPM e ENF nella profilassi del TEV in pazienti con ictus ischemico 50% 49.1% P = n.s. 37.7% 34.7% ENF 5000 U 3 vv/die (n = 106) Enoxaparina 40 mg (n = 106) 25% * P = % 18.9% P= n..s. 13.2% TEV totali, emorragia maggiore, morte TVP (flebografia sistematica) Trasformazione emorragica area ischemica Hillboom, Acta Neurol Scand 2002; 106;84-92

68 PREVAIL Disegno dello studio Studio prospettico, randomizzato, in aperto Pazienti con stroke ischemico acuto < 48 ore con conferma CT/MRI Enoxaparina 40 mg s.c. od R N = 1762 pazienti UFH 5,000 IU s.c. bid follow up di 3 mesi: giorno 30, 60, 90 Giorno -2 Screening 0 Trattamento 10 ± 4 Venografia ± ultrasonografia Sherman, Lancet, 2007

69 Confronto tra EBPM e ENF nella profilassi del TEV in pazienti con ictus ischemico Studio PREVAIL 20% 18% P = ENF 5000 U 2 vv/die RRR=43% Enoxaparina 40 mg 10% 10% P= n..s. TEV totali Emorragie Sherman, Lancet, 2007

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71 Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke The 8th ACCP Evidence Based Clinical Practice Guidelines For acute stroke patients with restricted mobility,, we recommend prophylactic low-dose subcutaneous heparin or low molecular weight heparins (Grade 1A) For patients who have contraindications to anticoagulants, we recommend use of intermittent pneumatic compression devices or elastic stockings (Grade 1B). Albers, Chest,

72 Stesura del 7 gennaio 2010 Profilassi antitrombotica nel paziente con ictus ischemico: raccomandazioni 34

73 Stesura del 7 gennaio 2010 Profilassi antitrombotica nel paziente con ictus ischemico: raccomandazioni 35

74 CONCLUSIONI 1 L inizio entro 48 ore della terapia antiaggregante riduce il rischio di recidiva precoce Maggiori sono le dimensioni della lesione ischemica più frequente è la possibilità di infarcimento emorragico Gli Ictus cardioembolici hanno una maggiore facilità di complicanza emorragica

75 CONCLUSIONI 2 I pazienti ospedalizzati per Ictus ischemico hanno un rischio elevato di complicazioni TEV (TVP, EP) Le EBPM a dosaggio profilattico rappresentano la tromboprofilassi ideale, sia in termini di efficacia che di sicurezza

76 Rimangono ancora importanti aree grigie sulle quali ci può aiutare solo una valutazione attenta del singolo paziente e soprattutto il: BUON SENSO!