UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVA FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA DIPARTIMENTO DI MEDICINA AMBIENTALE E SANITÀ PUBBLICA SEDE DI IGIENE LA PROFILASSI SPECIALE: CHEMIO E VACCINOPROFILASSI Vincenzo Baldo V Baldo Malattie trasmesse da zecche: esperienze a confronto nel Triveneto Trento, 29 febbraio 2008 Malattie trasmesse da zecche Tick-Borne Encephalitis (TBE) Borreliosi di Lyme Rickettsiosi Febbre ricorrente da zecche Tularemia Ehrlichiosi 1
Tick-Borne Encephalitis (TBE) Aumento dei casi di TBE Maggior interesse alla patologia Valutazione delle delle caratteristiche dei vaccini schedule proposte problematiche correlate alla vaccinazione WHO TBE is endemic to most European countries, the Russian Federation and possibly China. It is the most important arthropodtransmitted viral disease in Europe, and in some countries it represents a major public health problem. Large outbreaks of TBE, sometimes involving thousands of cases, continue to occur in endemic areas. WHO; http://www.who.int/entity/biologicals/areas/vaccines/tick_encephalitis/en/ 2
La maggior patologia trasmessa da artropodi in Europa è rappresentata dalla Tick-Borne Encephalitis (TBE) Andamento della TBE in Europa e tassi di copertura vaccinale 3
Il vaccino contro la TBE Anno Origine Stabilizzanti Adiuvanti Trial Problematiche 1971 Prof. Kunz, Istituto di Virologia di Vienna Austrian tick virus (strain Neudörfl) clonato in cellule di embrione di pollo [specific pathogen free (SPF)] inattivato con formalina Albumina umana Idrossido di alluminio Usato in >400.000 persone con una sieroconversione pari al 90% dopo due somministrazioni (inibizione dell emoagglutinazio ne) Dopo due dosi riduzione del titolo con necessità di booster a 9-12 mesi elevati effetti collaterali sistemici 1976 FSME-IMMUNE Ultracentrifugazione a flusso zonale si ottenne una maggiore purificazione (90% maggiore rispetto al precedente) Albumina umana Idrossido di alluminio Ridotti gli effetti collaterali rilevati 1979 Austrian tick virus (pool di cinque zecche dell area di Neudörfl), passaggio nel gatto e in sospensione di cervello di topo e clonato in cellule di embrione di pollo, inattivato formaldeide Albumina umana Idrossido di alluminio P.Noel Barrett, et al. History of TBE Vaccine. Vaccine 21 (2003) S1/41-S1/49 Cambiamento nella preparazione del vaccino I vaccini prodotti con le due diverse tecniche risultano essere sovrapponibili nelle caratteristiche di sicurezza, immunogenicità ed efficacia protettiva P.Noel Barrett, et al. History of TBE Vaccine. Vaccine 21 (2003) S1/41-S1/49 4
Vaccini contro la TBE Caratteristiche Dettagli sugli antigeni - Ceppo - Passaggi - Produzione - Quantità di antigene Eccipienti Encepur adulti Bambini* K-23 K-23 cellule embrionali di pollo cellule embrionali di pollo cellule embrionali di pollo cellule embrionali di pollo 1,5 μg 0,75 μg FSME-IMMUN (TICO-VAC ) adulti Bambini* Neudörfl Neudörfl cellule embrionali di pollo cellule embrionali di pollo cellule embrionali di pollo cellule embrionali di pollo 2,4 μg 1,2 μg - Adiuvanti Al(OH) 3 Al(OH) 3 Al(OH) 3 Al(OH) 3 - Stabilizzatori saccarosio saccarosio albumina umana albumina umana Età di somministrazione 12 anni <12 anni 16 anni <16 anni (dal 2001) *da 12 mesi P.Noel Barrett, et al. History of TBE Vaccine. Vaccine 21 (2003) S1/41-S1/49 TICOVAC Schedula vaccinale di base Ciclo di base 1 booster Booster seguenti (?) 0 1-3 mesi 9-12 mesi dopo la seconda vaccinazione 3 anni dopo la terza vaccinazione ogni 5 anni <60 anni di età 3 anni 60 anni di età Schedula vaccinale rapida Ciclo di base 1 booster Booster seguenti (?) 0 14 5-12 mesi giorno dopo la seconda vaccinazione 3 anni dopo la terza vaccinazione ogni 5 anni <60 anni di età 3 anni 60 anni di età 5
ENCEPUR Schedula vaccinale di base Ciclo di base 1 booster Booster seguenti (?) 0 1-3 5-12 mesi mesi dopo la seconda vaccinazione Schedula vaccinale rapida Ciclo di base 1 booster 3 anni dopo la terza vaccinazione ogni 5 anni <60 anni di età 3 anni 60 anni di età Booster seguenti (?) 0 14 giorno 21 giorno 12-18 mesi dopo la seconda vaccinazione ogni 5 anni <60 anni di età 3 anni 60 anni di età Reattogenicità Mancanza di reazioni collaterali serie I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in uno studio controllato sulla sicurezza in adulti di età compresa tra 16 e 65 anni Frequenza Molto comune: 10%; Comune: 1%e <10% Non comune: 0,1% e <1% molto raro:<0,01% Evento avverso dolore sul sito di iniezione cefalea nausea mialgia, artralgia senso di stanchezza, senso di malessere edema sul sito di iniezione eritema sul sito di iniezione tumefazione sul sito di iniezione piressia linfoadenopatia vomito -- 6
Sicurezza 70 probabilità di comparsa 60 50 40 30 20 10 febbre reazioni sistemiche reazioni locali 0 lieve moderata severa lieve moderata severa lieve moderata severa prima dose seconda dose terza dose Harmut J. Ehrlich, et al. Randomized, phase II dosefinding of a modified TBE vaccine: evaluation of safety and immunogenicity. Vaccine 22 (2003) 217-223 Anticorpi e protezione Molte evidenze, su studi condotti su animali, che la presenza di anticorpi neutralizzanti nel siero provvedono ad una eccellente protezione contro il virus (Kreil 1997, 1998; Tesh 2002; Diamond 2003) Effectiveness (efficacia sul campo) dei vaccini Influenza 50-80% (Jefferson 2007) Epatite A e B (Chang 2006; Fiore 2006) encefalite giapponese, simile alla TBE, 91% (Hoki 1998) Le proteine dell envelope del flaviridiae inducono la produzione di anticorpi misurati attraverso metodica ELISA test di inibizione dell emoagglutinazione test di neutralizzazione 7
Limiti convenzionali di protezione ELISA (immunozym FSME-IgG) protettivo: 126 VIEU*/ml borderline: 63-126 VIEU/ml negativo <63 VIEU/ml Test di neutralizzazione NT >10 è considerato positivo NT : reciproco della diluizione in grado di impedire l infezione virale *Vienna international units Alexandra Loew-Baselli, et al. Safety and immunogenicity of the modiefed adult TBE vaccine: result of 3 large phase III study. Vaccine (2004) 24, 5256-5263 Casi di TBE e coperture vaccinali in Austria (1980-2007) 800 numero di casi 700 600 500 400 300 200 0 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 numero di casi % vaccinati 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 percentuale di vaccinati Franz X. Heinz, et al. Field effectiveness of vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccine 22 (2003) 217-223 8
Stato vaccinale (2000-2006) nella popolazione Austriaca, per anno 80 60 40 20 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 vaccinati regolarmente solo due dosi vaccinazioni non complete non vaccinati Franz X. Heinz, et al. Field effectiveness of vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccine 22 (2003) 217-223 Efficacia vaccinale sul campo (EV=x(1-(Inc V /Inc NV ))) Soggetti vaccinati con ciclo completo Soggetti con vaccinazione non completa % efficacia vaccinale sul campo 95 90 85 % efficacia vaccinale sul campo 95 90 85 80 80 00-15 16-49 50-59 60+ totale 00-15 16-49 50-59 60+ totale Soggetti vaccinati con due dosi Differenza in relazione al cambiamento dell'intervallo booster da 3 a 5 anni % efficacia vaccinale sul campo 95 90 85 % efficacia vaccinale sul campo 95 90 85 2000-2003 2004-2006 80 00-15 16-49 50-59 60+ totale 80 00-15 16-49 50-59 60+ totale Franz X. Heinz, et al. Field effectiveness of vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccine 22 (2003) 217-223 9
Sieroconversione dopo la seconda dose di vaccino TBE Autore n. di dosi ricevute Intervallo dopo la seconda dose ELISA % sieropositivi NT Vene Vaccine 2007 2 9 mesi 39 77 Loew Vaccine 2006 2 6 mesi 42 85 Eder Vaccine 2003 2 1 mese 88 n.d. Tassi di sieroconversione dopo la seconda dose di vaccino utilizzando la schedula rapida (giorni 0-14) 90 Tasso di sieroconversione (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 ELISA NT 0-14 0 3 7 14 21 42 giorni dopo la seconda dose Alexandra Loew-Baselli, et al. Immunogenicity and safety of FSME-IMMUN 0.5 ml using a rapid immunization schedule. Int. J. Med. Microbiol (2006) S1, 213-214 10
Persistenza degli anticorpi Schedula convenzionale Studi prospettici non ci sono studi sierologici pubblicati di follow up persistenza di TBE (ELISA) in 85% dei soggetti a 3.5 anni (data on file Chiron) Studi retrospettivi Non è necessario effettuare di nuovo il ciclo primario dopo un intervallo troppo elevato dall ultima dose. Essenziale che il ciclo primario sia completo. Interscambiabilità dei due vaccini in commercio ciclo primario/booster e viceversa, riconsiderare la necessità di valutazione del booster a tre anni La somministrazione ogni tre anni del booster non è giustificata Schedula rapida Studi prospettici Anche nella scheda rapida non appare giustificato il booster a tre anni Analisi di utilizzazione di un vaccino diverso (Encepur) in soggetti precedentemente vaccinati con il vecchio vaccino. Pamela Rendi-Wagner, et al. Persistence of antibodies after vaccination against tick-borne encephalitis. Int. J. Med. Microbiol (2006) S1, 202-207 Persistenza degli anticorpi 0 0 NT (log GMT) NT (log GMT) 10 10 > 3 vaccinazioni 3 vaccinazioni 1 4 5 6-7 8-9 <9 anni dopo l'ultima vaccinazione 1 4 5 6-7 8-9 <9 anni dopo l'ultima vaccinazione Pamela Rendi-Wagner, et al. Immunogenicity and safety of a booster vaccination against tick-borne Persistence of protective immunity following vaccination encephalitis more than 3 years following the last immunisation. against tick-borne encephalitis longer than expected? Vaccine 23 (2004) 427-434 Vaccine 22 (2004) 2743-2749 11
Sieroconversione dopo somministrazione del booster in soggetti con ciclo primario completo Anni dall ultima dose 3-5 6-7 8 n. 126 75 66 NT post-booster Fold increase GMT 1.9 341 2.4 326 3.0 316 Non c è correlazione tra l intensità della risposta e il tempo dall ultima dose evidenziando una risposta anamnestica Non è stata valutata la memoria immunologica anche se un recente lavoro indica che la memoria immunitaria svolge un ruolo primario nella risposta anche in assenza di anticorpi misurabili (C. Wiittermann. Porto, May 2-4, Poster 410) Pamela Rendi-Wagner, et al. Immunogenicity and safety of a booster vaccination against tick-borne encephalitis more than 3 years following the last immunisation. Vaccine 23 (2004) 427-434 Insufficiente induzione di risposta immunitaria? La sieroconversione per gli anticorpi neutralizzanti richiede 2 settimane dalla seconda dose Alcuni soggetti sono negativi prima della terza dose 12
Lavorativo Gruppi a rischio forestali, guardiacaccia, vigili ambientali, operatori nel campo delle telecomunicazioni, dell industria elettrica Persone residenti in aree a rischio di morso di zecca Soggetti frequentanti zone boschive a scopo ludico Viaggiatori Post esposizione Immunizzazione passiva Immunoglobuline specifiche da somministrare entro due giorni dal morso della zecca Problematiche di ricordo del contatto aggravamento della sintomatologia della TBE in caso di somministrazioni ripetute (comunque se correttamente somministrate non riportato tale effetto) Dal 1994 è stata tolta la raccomandazione al loro utilizzo Attualmente sono utilizzate esclusivamente in Lettonia (importate dalla Russia) M. Bröker, et al. After a tick bite in a tick-borne encephalitis virus endemic area: Current positions about post-exposure treatment. Vaccine 26 (2008) 863-868 13
Antibody dependent enhancement (ADE) Rischio di una malattia più severa? (Kleiter I, Infection 2006) È stato stabilito il meccanismo per Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever Evidenza per ADE e TBE virus in vitro (incremento della replicazione in macrofagi peritoneali di topo) (Roberts, J Clin Virol 1985) Non esistono evidenze di TBE in modelli animali (Kreil, J Virol 1997) Non ci sono studi riportati nell uomo IPOTESI di utilizzo post-esposizione del vaccino I vaccini NON sono stati valutati per un loro utilizzo post-esposizione I sintomi appaiono 7-14 giorni dopo l esposizione e la replicazione virale inizia circa 7 giorni dopo il morso la scheda rapida induce lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti in un arco temporale non sufficiente per la protezione, con rischio di ADE (anche se teorico) Necessità di ulteriori valutazioni di altre schedule vaccinali M. Bröker, et al. After a tick bite in a tick-borne encephalitis virus endemic area: Current positions about post-exposure treatment. Vaccine 26 (2008) 863-868 14
Paziente morso da una zecca Analisi rischio/beneficio che deve includere Storia vaccinale del soggetto Tempo intercorso dal morso della zecca Età del paziente Area geografica ove è avvenuto il morso Le raccomandazioni indicano di non iniziare il ciclo vaccinale in soggetti morsi se non dopo quattro settimane Dilemma.. Teorico rischio di ADE? Protezione futura? M. Bröker, et al. After a tick bite in a tick-borne encephalitis virus endemic area: Current positions about post-exposure treatment. Vaccine 26 (2008) 863-868 Raccomandazioni per i gruppi a elevato rischio di contrarre la TBE Iniziare il ciclo primario prima della stagione TBE (i.e. in inverno), utilizzando la schedula convenzionale (intervallo di 1-3 mesi tra prima e seconda dose). Se la vaccinazione TBE è iniziata durante la stagione TBE, utilizzare la schedula rapida per assicurare una veloce protezione e un livello anticorpale sufficiente almeno per la stagione in corso S. Plišek, et al. TBE infection in an incomplete immunized person at risk who lives in high-endemic area - Impact on current recommendations for immunization on high-risk groups. Vaccine 26 (2008) 301-304 15
TBE - Raccomandazioni per i viaggiatori internazionali Travellers who walk and camp in infested areas during the tick season (usually spring to early autumn) are at risk and should be vaccinated. Travelers anticipating high-risk exposures, such as working or camping in forested areas or farmland, adventure travel, or living in TBE-endemic countries for an extended period of time may wish to be vaccinated in Canada or Europe. Because the primary tick vectors of TBEV in Europe and Asia are also the primary vectors of Lyme borreliosis and ehrlichiosis in those areas, persons vaccinated against TBEV should continue to take tick-bite precautions when in tick habitat. 16
Sviluppi futuri Fino ad ora, i tentativi di sviluppare un vaccino vivo attenuato TBE sono falliti, potrebbe fornire importanti vantaggi con immunità di lunga durata, senza la necessità di frequenti booster Altri approcci per sviluppare vaccini TBE sono basati su l'uso di vaccini DNA o RNA. Conclusioni I vaccini sono da considerare sicuri e con una buona efficacia sul campo la prima dose può dare esclusivamente un imprinting al sistema immunitario la seconda dose aumenta notevolmente il numero di anticorpi presenti Esiste una schedula rapida riduce il tempo di sieroconversione di due settimane e permette un definito, ma piccolo vantaggio in caso di viaggi in aree endemiche è comunque preferibile la schedula tradizionale 17
Conclusioni Problematiche correlate alla vaccinazione i dati riportati in letteratura indicano la possibilità di aumentare il tempo del booster a 5 anni l importanza delle dosi booster nei soggetti di età >60 anni ogni dose di vaccino somministrato contribuisce alla memoria a lungo termine l immunizzazione durante la stagione delle zecche provvede ad una protezione che supera il rischio teorico dell ADE, sempre in relazione ai parametri di rischio l esecuzione di un ciclo di vaccinazione completo in soggetti immunocompetenti con storia vaccinale non corretta non è indicata Lyme diseases: chemioprofilassi La profilassi antibiotica entro 72 ore dal morso della zecca con una dose di 200 mg di doxyciclina ha una efficacia pari all 87%. (Particolarmente valide per l I. scapularis e per la B. burgdorferi s.s. ma potrebbe essere non corretta per le altre Ixodes e altre Borrelia spp.) Il valore della chemioprofilassi potrebbe essere ridotto dalla mancanza del ricordo del morso di zecca comparsa di effetti collaterali possibilità di indurre antibiotico resistenza Inoltre studi prospettici con placebo non hanno dimostrato l efficacia del trattamento nel prevenire la patologia L uso di routine della chemioprofilassi nelle persone morse da zecche, anche in aree di alta endemicità NON è raccomandata Da valutare nei soggetti immunodepressi e nelle donne in gravidanza G. Staken, et al. Lyme borreliosis. THE LANCET, 362 (2003) U.R. Hengge, et al. Lyme borreliosis. THE LANCET Infection diseases, 3 (2003) S.O Connel. Lyme borreliosis. Medicine, 33 (2005) 18
Lyme diseases: vaccinoprofilassi Vaccini ricombinanti OspA sono stati sviluppati da due diverse case farmaceutiche con buoni risultati in termini di efficacia Uno è stato commercializzato nel 1998 negli USA ma ritirato nel 2002 per problematiche legali Sviluppi futuri su vaccini OspC polivalente B. burgdorferi B. afzelii B. garinii Plasmidi a DNA Genomica G. Staken, et al. Lyme borreliosis. THE LANCET, 362 (2003) U.R. Hengge, et al. Lyme borreliosis. THE LANCET Infection diseases, 3 (2003) S.O Connel. Lyme borreliosis. Medicine, 33 (205) Grazie dell attenzione un ringraziamento particolare a Dott.ssa Spinelli Maria Elena Dott.ssa Mogliani Elisa Dott.ssa Baldovin Tatjana 19