CARBONATO DI LANTANIO (30-10-2007) Specialità: Foznol (Shire Spa) Forma Farmaceutica: 90cpr Dosaggio:1000mg Prezzo: 416.86 750mg 312.65 500mg Prezzo da banca dati Farmadati Ottobre 2007 ATC: V03AE03 Categoria terapeutica: Farmaci per il trattamento dell ipercaliemia e iperfosfatemia Fascia di rimborsabilità: Classe PTN: A PHT pt Indicazioni Ministeriali: Foznol è indicato come agente legante del fosfato da impiegarsi nel controllo dell iperfosfatemia in pazienti affetti da insufficienza renale cronica emodializzati o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Decisioni della CTR: Farmaco inserito con nota limitativa (riunione del 30.10.07) Nota limitativa: inserito in equivalenza a sevelamer. Le singole C.T. scelgano uno dei due principi attivi sulla base del rapporto costo/beneficio. Analisi della letteratura L iperfosforemia è una patologia associata alla insufficienza renale per l incapacità di eliminare efficacemente gli eccessi di fosfato ed affligge gran parte dei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) sottoposti a dialisi [1]. Tale patologia nelle nefropatie all ultimo stadio può portare a iperparatiroidismo secondario, osteodistrofia renale, calcificazioni metastatiche e mortalità cardiovascolare [2]. Linee guida In aggiunta alla restrizione dell apporto dietetico di fosforo e all emodialisi è generalmente necessaria anche una terapia con farmaci che legano i fosfati a livello intestinale [3]. Per il trattamento dell iperfosforemia nei pazienti affetti da IRC ed in dialisi, le recenti Linee guida della Società Italiana di Nefrologia citano quattro tipologie di chelanti: chelanti a base di calcio (che tuttavia non presentano l indicazione ministeriale per tale patologia), sevelamer, carbonato di lantanio ed, infine, l idrossido di alluminio. Secondo le Linee guida della Società Italiana di Nefrologia (2007) non emerge alcuna differenza tra i diversi chelanti nel controllo dell iperfosforemia: in tutti gli studi, i chelanti a base di calcio risultano parimenti efficaci rispetto al sevelamer (l unico chelante dei fosfati che non possiede un metallo elementare che può accumularsi e causare tossicità cronica) e al carbonato di lantanio. In particolare, negli studi clinici sevelamer non si è rivelato più efficace del calcio carbonato o acetato nel ridurre i livelli sierici di fosforo ed è stato meno efficace del calcio carbonato in uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 8 settimane condotto su 100 pazienti in emodialisi. I chelanti del fosfato a base di Calcio inducono con maggior frequenza ipercalcemia, con riduzione dei livelli di PTH anche al di sotto del range consigliato dalle Linee guida americane K/DOQI (< 150 pg/ml) e determinano una maggior incidenza di calcificazioni cardio-vascolari quando confrontati con sevelamer. Il carbonato di lantanio non produce ipercalcemia rispetto al Ca carbonato e al Ca acetato ma, ad oggi, non esiste ancora alcuno studio che documenti gli effetti del carbonato di lantanio sulle calcificazioni cardiovascolari. I dosaggi massimi raccomandati sono: - calcio carbonato/calcio acetato < 1.5 g/die di Calcio elemento; - sevelamer 9 cpr 800 mg distribuite ai pasti; - carbonato di lantanio sino a 3.0 g/die distribuiti ai pasti. Secondo le Linee Guida K/ DOQI della National Kidney Foundation (2003) nei pazienti in dialisi (IRC di stadio 5) le concentrazioni di fosforo nel sangue dovrebbero essere comprese tra 3,5 e 5,5 mg/dl [4]. Tutti i chelanti (sia quelli a base di calcio che quelli non a base di metalli elementari come il sevelamer) sono efficaci nell abbassare le concentrazioni di fosforo nel sangue e potrebbero essere utilizzati come prima scelta. Nei pazienti in dialisi che mantengono un livello sierico di fosforo >5.5 mg/dl [1.78
mmol/l]) nonostante l impiego di chelanti dovrebbe essere utilizzata una associazione di due chelanti. La dose totale di calcio elementare fornita dai chelanti a base di calcio non dovrebbe superare i 1500 mg/day e l apporto di calcio elementare (compreso il calcio introdotto con la dieta) non dovrebbe superare i 2000 mg/day. I chelanti a base di calcio non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con ipercalcemia (calcio sierico corretto >10.2 mg/dl [2.54 mmol/l] o nei quali i livelli di PTH plasmatici sono <150 pg/ml (16.5 pmol/l) in due misurazioni consecutive. I chelanti non a base di calcio sono preferibili nei pazienti in dialisi con gravi calcificazioni vascolari e/o di altri tessuti molli. Nei pazienti con concentrazioni di fosforo nel sangue >7.0 mg/dl (2.26 mmol/l), chelanti a base di alluminio potrebbero essere utilizzati come terapia a breve termine (4 settimane) e per un solo ciclo, per poi essere sostituiti da altri agenti chelanti il fosfato. Secondo le linee guida sviluppate dal Joint Specialty Committee on Renal Medicine of the Royal College of Physicians of London e dalla Renal Association (2006) la scelta ottimale degli agenti chelanti il fosfato non è ancora ben definita [5]. Fino a poco tempo fa, i chelanti a base di calcio erano considerati gli agenti di prima scelta ma studi condotti su pazienti in emodialisi hanno mostrato che l utilizzo eccessivo di questi farmaci può portare allo sviluppo di calcificazione vascolare, almeno rispetto al sevelamer. Secondo quanto riportato nel The Medical Letter nella maggior parte dei pazienti che necessitano di un chelante dei fosfati, il calcio carbonato o il calcio acetato rappresentano una ragionevole prima scelta [2]. Se l ipercalcemia è un problema, sevelamer e lantanio carbonato costituiscono un alternativa. L impiego a lungo termine di alluminio idrossido non è più consigliato a causa dei problemi circa la sua tossicità. Il farmaco Il carbonato di lantanio è un legante del fosfato non calcico la cui attività è dovuta all elevata affinità che gli ioni di lantanio, rilasciati dal sale carbonato nell ambiente acido dello stomaco, presentano per il fosfato contenuto nella dieta per cui si ha la formazione di fosfato di lantanio insolubile, che riduce l assorbimento del fosfato da parte del tratto gastrointestinale [6]. Il carbonato di lantanio è dotato di una scarsa solubilità in acqua ed è assorbito in minima parte in seguito a somministrazione orale (biodisponibilità orale assoluta <0,002%). La piccola frazione assorbita di lantanio somministrato oralmente si lega alle proteine plasmatiche in notevole quantità (>99,7%) e in studi su animali si evidenzia l ampia distribuzione nei tessuti sistemici, in particolare nelle ossa, nel fegato e nel tratto gastrointestinale, compresi i linfonodi mesenterici. Nessun effetto indesiderato è stato associato alla deposizione di lantanio nei tessuti osservata in studi a lungo termine sugli animali con elevate dosi orali di carbonato di lantanio. Il carbonato idrato di lantanio non è un substrato del citocromo P450 e non inibisce in maniera significativa l attività in vitro dei principali isoenzimi del citocromo umano P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19). Nei soggetti sani il lantanio è escreto principalmente nelle feci. Il farmaco è commercializzato in compresse masticabili da assumere con i pasti o subito dopo, senza la necessità di assumere liquidi addizionali. La dose giornaliera deve essere suddivisa in base ai pasti e deve essere aggiustata ogni 2-3 settimane fino ad ottenere livelli di fosfato accettabili. I pazienti che rispondono alla terapia con lantanio normalmente raggiungono livelli sierici di fosfato accettabili a dosi di 1500 3000 mg di lantanio al giorno. Efficacia L efficacia del carbonato di lantanio è stata valutata principalmente in quattro studi (due verso placebo e due verso carbonato di calcio) tre dei quali sono stati seguiti da una ulteriore estensione in aperto. Nessuno studio pubblicato è stato condotto con l obiettivo principale di confrontare l efficacia di carbonato di lantanio vs sevelamer, l altro chelante che le linee guida suggeriscono come possibile opzione terapeutica nei pazienti nei quali l impiego di chelanti a base di calcio risulta controindicato (es. pazienti con ipercalcemia). Studi verso placebo Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli è stato condotto su 126 pazienti con insufficienza renale avanzata e in dialisi[7]. Il protocollo dello studio prevedeva una fase di screening e washout, una fase in aperto di titolazione della dose (durata 6 settimane) ed una fase di mantenimento, randomizzata, in doppio cieco, controllata verso placebo (durata 4 settimane) a cui hanno preso parte solo 94 pazienti. L end-point primario dello studio era dimostrare la capacità del carbonato di lantanio di ottenere e mantenere concentrazioni di fosfato sierico 5.9 mg/dl (1.90 mmol/l). Alla fine della fase di mantenimento sono state riscontrate differenze statisticamente significative nelle concentrazioni medie di fosfato sierico tra i due bracci di trattamento, sia nella popolazione Intention to treat modificata (tutti i pazienti entrati nella fase in doppio cieco con almeno una determinazione dei livelli di fosfato sierici pre e post randomizzazione) sia nella popolazione per protocol (tutti i pazienti inclusi nell analisi ITT con aderenza alla terapia 80% e con livelli di fosfato sierico 5.9 mg/dl prima della randomizzazione). Uno studio di dose finding controllato con placebo è stato condotto su 196 pazienti di età 18 anni sottoposti a dialisi 3 volte la settimana per almeno sei mesi [8]. Il protocollo dello studio prevedeva fase in singolo cieco di run-in controllato con placebo singolo cieco (da 1 a 3 settimane), una fase
randomizzata in doppio cieco di 6 settimane a cui hanno preso parte 145 pazienti ed una fase di run-out in singolo cieco controllata con placebo di 2 settimane. Nella fase in doppio cieco dello studio carbonato di lantanio è stato somministrato a dosi fisse di 225, 675, 1350 o 2250 mg/die. L analisi sulla popolazione ITT modificata ha mostrato significative riduzioni nei livelli di fosfato sierico dose correlate nei pazienti che hanno assunto carbonato di lantanio 675, 1350 e 2250 mg. Dopo sei settimane di trattamento i livelli sierici di fosfato erano significativamente più bassi nei pazienti trattati con carbonato di lantanio 1350 e 2250 mg/die vs placebo. Settantasette pazienti che hanno partecipato ad uno dei due studi sopra descritti, hanno preso parte da uno studio di estensione della durata di un anno, il cui end-point principale era dimostrare la capacità del carbonato di lantanio, mantenere le concentrazioni di fosfato sierico 5.9 mg/dl (1.90 mmol/l) [9]. Alla fine dello studio, la media dei livelli di fosfato pre-dialisi è stata di 5.7 mg/dl ed il 53% dei pazienti ha mantenuto il controllo del fosfato. Studi verso controllo attivo Uno studio europeo di fase III, multicentrico, randomizzato (2:1) in aperto, controllato con carbonato di calcio è stato condotto su 800 pazienti sottoposti ad emodialisi [10]. Il protocollo dello studio prevedeva una fase di screening e washout, una fase randomizzata di titolazione della dose della durata di 5 settimane ed una fase di mantenimento di 20 settimane. L end-point primario dello studio era il raggiungimento di concentrazioni di fosfato sierico 5.58 mg/dl (1.8 mmol/l) al termine della fase di mantenimento. L analisi di efficacia è stata condotta solo su 510/533 pazienti del braccio lantanio carbonato e 257/267 pazienti del braccio calcio carbonato in quanto i dati di 33 pazienti (provenienti da un unico centro) non sono stati inclusi in quanto ritenuti non affidabili. Alla fine della fase di titolazione del dosaggio, è stata riscontrata in entrambi i bracci di trattamento una riduzione della concentrazione media di fosfato sierico. L efficacia dei 2 trattamenti è risultata simile (65% dei pazienti trattati) nel raggiungimento degli obiettivi proposti dalle Linee Guida K-DOQI. La riduzione raggiunta nella fase di titolazione è stata mantenuta nella fase successiva in entrambi i bracci di trattamento, senza differenze statisticamente significative nelle percentuali di pazienti che hanno raggiunto un controllo dei livelli sierici di fosfato. Il carbonato di lantanio è stato associato ad una incidenza più bassa di ipercalcemia rispetto al calcio carbonato (0.4% vs 20.2%). Questo studio è stato seguito da due estensioni della durata, rispettivamente, di sei mesi e due anni, nel corso delle quali tutti i pazienti (n=518 pazienti) sono stati trattati con carbonato di lantanio [11]. Questa fase è stata portata a termine solo da 375 pazienti di cui 262 (79%) nel braccio originariamente trattato con carbonato di lantanio e 113 (61%) nel braccio di controllo. A sei mesi le concentrazioni medie di fosfato sierico sono state, rispettivamente, di 5.5 mg/dl e 5.7 mg/dl; il 63.3% dei pazienti originariamente trattati con carbonato di lantanio ha mantenuto il controllo dei livelli di fosfato vs 58.4% nello switch group. Dopo 24 settimane, il 54.4% dei pazienti ha mantenuto il controllo dei livelli di fosfato al di sotto del limite di 5.58 mg/dl. Nel corso dello studio la concentrazione media di fosfato sierico è stata di circa 5.58 mg/dl (1.8 mmol/l). Uno studio in aperto, a gruppi paralleli condotto su 1359 pazienti randomizzati a ricevere lantanio carbonato alla dose iniziale di 750-1500 mg/die di lantanio elementare (n=682) titolati se necessario fino alla dose massima di-3000 mg/die o la terapia standard che già ricevevano prima dello studio (n=677, di cui 78% chelanti a base di calcio e 16% a base di sevelamer) [12]. L obiettivo primario del trial era comparare la sicurezza e la tollerabilità della terapia lantanio carbonato a lungo termine (due anni) rispetto alla terapia standard mentre l efficacia era un obiettivo secondario. In questo studio, non sono state riscontrate differenze significative tra i due bracci di trattamento relativamente alla percentuale di pazienti che hanno raggiunto un controllo dei livelli di fosfato. Le concentrazioni plasmatiche di calcio sono sempre state più basse nel gruppo trattato con carbonato di lantanio per tutta la durata dello studio. Sicurezza La sicurezza del carbonato di lantanio nel trattamento di pazienti affetti da insufficienza renale terminale (ESRF) sottoposti a emodialisi di mantenimento e a dialisi peritoneale è stata valutata in tre studi a breve termine in doppio cieco controllati verso placebo, in tre studi caso-controllo a lungo termine e in tre studi in aperto a lungo termine [6]. Tali studi hanno fornito un database sulla sicurezza che includeva 1754 pazienti trattati con carbonato idrato di lantanio, di cui 495 sottoposti a trattamento per oltre 1 anno e 130 per oltre 2 anni, con un esposizione media di 272,1 giorni. Circa il 24% dei pazienti affetti da ESRF che hanno partecipato a tali studi clinici hanno presentato una reazione avversa correlata al farmaco, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore. Le ADR più comunemente riportate sono reazioni gastrointestinali (es. dolore addominale, stitichezza, diarrea, dispepsia, flatulenza, nausea e vomito) le quali sono minimizzate dall assunzione di tale farmaco con il cibo e generalmente scompaiono col tempo in seguito a somministrazione continua. Il carbonato di lantanio è stato associato ad una incidenza più bassa di ipercalcemia rispetto al calcio carbonato (0.4% vs 20.2%). Negli studi clinici la somministrazione di lantanio carbonato non ha influito sui livelli sierici delle vitamine liposolubili A, D, E e K. Sono stati, comunque, condotti degli studi di estensione (due dei quali sono già stati descritti in precedenza) per valutare la sicurezza e la tollerabilità di tale farmaco per un periodo fino a sei anni. Nei
primi due studi, della durata di 12 [9] e 24 mesi [12], rispettivamente, il 59% e il 48% dei pazienti ha sospeso il trattamento prima del termine previsto. In particolare, l incidenza globale di eventi avversi è risultata più alta nell estensione di due anni rispetto alle fasi precedenti. I livelli ematici di lantanio nella estensione di sei mesi erano molto bassi e non erano dose dipendenti ma dopo due anni sono risultati più elevati rispetto al basale. I dati preliminari di uno studio di estensione in aperto su 32 pazienti trattati per un periodo massimo di sei anni sembrano confermare un mantenimento del controllo del fosfato e non riportano un incremento degli eventi avversi correlati al farmaco [13]. Dopo impiego prolungato è stato segnalato negli animali un progressivo accumulo ed è stata rilevata la presenza del metallo nell osso umano [2]. Uno studio multicentrico di fase III randomizzato è stato condotto su 98 pazienti emodializzati per un periodo di 12 mesi ed ha valutato l efficacia del carbonato di lantanio e del Ca carbonato nell evoluzione dell osteodistrofia renale in questi soggetti [14]. Dopo la randomizzazione di 49 pazienti per ogni gruppo, sono state analizzate per l analisi statica e dinamica di istomorfometria, rispettivamente 33 biopsie ossee nel gruppo trattato con carbonato di lantanio e 30 in quello trattato con Calcio carbonato. Dopo un anno entrambi i gruppi presentavano un buon controllo della fosforemia ma quello in terapia con calcio carbonato presentava un aggravamento delle patologie adinamiche dell osso. Non è nota la sicurezza a lungo termine. Il carbonato di lantanio può, infine, aumentare il ph gastrico per cui nelle due ore successive alla somministrazione si raccomanda di non assumere preparati che presentano interazioni note con gli antiacidi (es. idrossiclorochina e ketoconazolo). Costi Il costo della terapia con carbonato di lantanio può variare tra 4.21-8.42 /die se utilizzato nel range di dosaggio indicato in scheda tecnica. Il costo di un giorno di terapia al dosaggio massimo indicato nelle linee guida italiane (3.000 mg/die) è leggermente superiore al costo di sevelamer qualora quest ultimo venisse utilizzato al dosaggio riportato nelle linee guida italiane (7.48 /die). Entrambi i farmaci hanno un costo notevolmente superiore a quello di calcio carbonato, indicato come prima scelta in molte linee guida ma non registrato per il trattamento dell iperfosfatemia. Conclusioni Il carbonato di lantanio è un legante del fosfato non calcico commercializzato in compresse masticabili da assumere con i pasti o subito dopo, senza la necessità di assumere liquidi addizionali. La dose giornaliera deve essere aggiustata ogni 2-3 settimane fino ad ottenere livelli di fosfato accettabili ma comunque i pazienti che rispondono alla terapia normalmente raggiungono livelli sierici di fosfato accettabili a dosi di 1500 3000 mg di lantanio al giorno. L efficacia di tale farmaco in pazienti con insufficienza renale avanzata e in dialisi è stata valutata principalmente in quattro studi (due verso placebo e due verso carbonato di calcio) tre dei quali sono stati seguiti da una ulteriore estensione in aperto. Nessuno studio pubblicato è stato condotto con l obiettivo principale di confrontare l efficacia di carbonato di lantanio vs sevelamer, l altro chelante che le linee guida suggeriscono come possibile opzione terapeutica nei pazienti nei quali l impiego di chelanti a base di calcio risulta controindicato (es. pazienti con ipercalcemia). Negli studi che lo hanno confrontato con carbonato di calcio l efficacia è risultata simile nel raggiungimento degli obiettivi proposti dalle Linee Guida K-DOQI; la riduzione raggiunta nella fase di titolazione è stata mantenuta nella fase successiva in entrambi i bracci di trattamento, senza differenze statisticamente significative nelle percentuali di pazienti che hanno raggiunto un controllo dei livelli sierici di fosfato. I dati preliminari di uno studio di estensione in aperto su 32 pazienti trattati per un periodo massimo di sei anni sembrano confermare un mantenimento del controllo del fosfato e non riportano un incremento degli eventi avversi correlati al farmaco. Rispetto al calcio carbonato il carbonato di lantanio è stato associato ad una incidenza più bassa di ipercalcemia (0.4% vs 20.2%) mentre le reazioni avverse più comunemente riportate sono reazioni gastrointestinali (minimizzate dall assunzione di tale farmaco con il cibo). Non è nota la sicurezza a lungo termine. Dopo impiego prolungato è stato segnalato negli animali un progressivo accumulo ed è stata rilevata la presenza del metallo nell osso umano. In uno studio di 12 mesi vs carbonato di calcio su 98 pazienti emodializzati è stato riscontrato che dopo un anno entrambi i gruppi presentavano un buon controllo della fosforemia ma quello in terapia con calcio carbonato presentava un aggravamento delle patologie adinamiche dell osso. Il costo della terapia con carbonato di lantanio può variare tra 4.21-8.42 se utilizzato nel range di dosaggio indicato in scheda tecnica. Il costo di un giorno di terapia al dosaggio massimo indicato nelle linee guida italiane (3.000 mg/die) è leggermente superiore al costo di sevelamer qualora quest ultimo venisse utilizzato al dosaggio riportato nelle linee guida italiane (7.48 /die). Entrambi i farmaci hanno un costo notevolmente superiore a quello di calcio carbonato, indicato come prima scelta in molte linee guida ma non registrato per il trattamento dell iperfosfatemia.
Documentazione bibliografica: 1. Harrison. Principi di Medicina Interna; XV ed. 2002. 2. The Medical Letter, 2006 3. Giornale Italiano di Nefrologia / Anno 24 S-37, 2007 4. http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bone/index.htm (accesso il 12.10.07) 5. British Renal Association. Treatment of adults and children with renal failure. Standards and Audit measures 3rd edition. August 2006 http://www.renal.org/standards/ RenalStandSumm02.pdf 6. Foznol - Riassunto delle caratteristiche del prodotte. 7. Joy MS, et al. American Journal of Kidney Diseases. 2003; 42: 96-107 8. Finn WF,. et al. Clin Nephrol. 2004; 62 : 193-201. 9. Finn WF,. et al. Current Medical Opinion and Research. 2005; 657-664 10. Hutchison AJ, et al. Nephron Clinical Practice. 2005; 100: c8-c19. 11. Hutchison AJ, et al. Nephron Clinical Practice. 2006; 102: c61-c71. 12. Finn WF, et al. Clinical Nephrology. 2006; 65: 191-202. 13. http://www.prnewswire.com/cgi-bin/stories.pl?acct=104&story=/www/story/11-12- 2005/0004214365&EDATE. (accesso il 12.10.07) 14. D Haese PC, et al. Kidney International. 2003 ; 85 : S73-S78. 15. Altmann P, et al. Kidney International. 2007 ; 71 : 252-259. Costi del trattamento: PRINCIPIO ATTIVO Carbonato di lantanio DOSAGGIO Dose più comune: 1500-3000 mg/die (minima 750-massima 3750 mg/die) *prezzi comunicati dalle ditte, Ottobre 2007 COSTO/DIE ALL OSPEDALE* 4.21-8.42 (minimo 2.10- massimo10.52 ) Note Costo di altri farmaci: PRINCIPIO ATTIVO Carbonato di calcio Sevelamer DOSAGGIO COSTO/DIE ALL OSPEDALE* 1000 mg tre volte al giorno 0.27 1.600-8.000 mg in 2-3 volte al giorno (1-5 cpr da 800 mg per pasto) *prezzi comunicati dalle ditte, Ottobre 2007 1.66 8.31 Note In Italia il calcio carbonato non è approvato per tale indicazione. Dosaggio ricavato da studi clinici [10]. Data di redazione: 30 ottobre 2007