CALCIO ACETATO ( )

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1 CALCIO ACETATO ( ) Specialità: Phoslo (Fresenius Medical Care Italia S.p.A.) Forma farmaceutica: Fl 200 cps 667 mg - Prezzo: euro 33.1 ATC: A12AA12 Categoria terapeutica: Prodotto per tratto alimentare e metabolismo, integratore minerale Fascia di rimborsabilità: A Indicazioni ministeriali: Prevenzione/trattamento dell'iperfosfatemia in pazienti dializzati affetti da insufficienza renale avanzata Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito Nota Ufficiale: INSERITO Commenti: Il calcio acetato è già utilizzato nella pratica clinica per la riduzione dei livelli di fosfato sierico, allestito come prodotto galenico. Rappresenta quindi una vecchia entità farmacologica solo recentemente registrata come specialità medicinale in Italia. Il farmaco presenta una efficacia paragonabile al sevelamer nel ridurre le concentrazioni di fosforo sierico, ma si differenzia da quest ultimo in particolare relativamente all ipercalcemia (che si verifica nel gruppo calcio acetato) e al profilo lipidico (riduzione dei lipidi sierici nel gruppo sevelamer). I chelanti a base di calcio rappresentano una delle alternative previste dalle linee guida nazionali e internazionali per il trattamento dell'iperfosforemia nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica. Il costo della terapia è inferiore rispetto alle alternative disponibili in PTORV rappresentate da sevelamer e carbonato di lantanio. File: CALCIO ACETATO pdf Caratteristiche del prodotto Il calcio acetato è un legante del fosforo. Gli ioni calcio del calcio acetato interagiscono con il fosfato nel tratto gastrointestinale legandolo per formare calcio fosfato, un prodotto insolubile o parzialmente solubile che viene escreto nelle feci. Il calcio acetato non ha disponibilità sistemica. L'acetato residuo viene, dunque, metabolizzato in bicarbonato e successivamente escreto attraverso le normali vie metaboliche. La quantità di calcio coinvolta nel legame del fosfato è variabile e l'eventuale calcio libero può essere assorbito. Per questo diventa fondamentale monitorare regolarmente i livelli di calcemia. La dose iniziale di calcio acetato prevede la somministrazione di 2 capsule in concomitanza di ogni pasto. La dose può essere poi via via aumentata fino al raggiungimento del livello di fosfato sierico desiderato, purché non insorga ipercalcemia. La maggior parte dei pazienti richiede 3 o 4 capsule per ogni pasto per ottenere un controllo adeguato dei livelli di fosforo sierico. Si raccomanda di controllare la concentrazione di calcio due volte alla settimana all inizio del trattamento e aggiustando la dose. In caso di ipercalcemia, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Non c'è esperienza sull'uso di Phoslo nei bambini. [1] Inquadramento della patologia L insufficienza renale è una patologia cronica sempre più diffusa, associata ad una progressiva perdita della funzionalità renale, che spesso complica il decorso di altre malattie come il diabete e le malattie cardiovascolari. L'iperfosfatemia è generalmente il risultato di una riduzione dell'escrezione renale di fosfato. Un'insufficienza renale di grado avanzato (GFR <20 ml/min) determina una riduzione dell'escrezione sufficiente a provocare un aumento dei livelli plasmatici di fosforo. Difetti dell'escrezione renale di fosfato in assenza di insufficienza renale si possono verificare invece nello pseudoipoparatiroidismo e nell'ipoparatiroidismo. Un'iperfosfatemia si può anche osservare in seguito all'eccessiva somministrazione orale di fosfato o come risultato di un movimento transcellulare del fosforo verso lo spazio extracellulare. Ciò si verifica con maggior frequenza nella chetoacidosi diabetica (nonostante la deplezione corporea totale di fosforo), nei traumi da schiacciamento e nella rabdomiolisi non traumatica, così come nelle infezioni sistemiche e nella sindrome da lisi tumorale.

2 L'iperfosfatemia svolge, inoltre, un ruolo decisivo nello sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario e dell'osteodistrofia renale nei pazienti sottoposti a dialisi cronica. L'iperfosfatemia nel lungo periodo causa calcificazione vascolare e dei tessuti molli ed è associata ad un'aumentata morbilità e mortalità. Nel caso della calcificazione vascolare, l'iperfosfatemia esercita un effetto calcificante diretto sulle cellule muscolari lisce vascolari. La calcificazione delle arterie coronariche, delle valvole cardiache e dei tessuti polmonari sfocia nella patologia cardiaca, la causa principale di morte nei pazienti con IRC [2]. Il cardine del trattamento dell'iperfosfatemia nei pazienti con insufficienza renale cronica consiste nella riduzione dell'apporto di fosforo. La maggior parte dei pazienti con IRC avanzata non riesce a mantenere i livelli di fosforemia nei limiti consigliati con la sola restrizione dietetica di fosfati; pertanto in tali soggetti sarà necessario integrare la dieta con sostanze chelanti il fosforo, che ne limitano l assorbimento intestinale e ne favoriscono l eliminazione. Secondo i risultati di uno studio americano, lo studio DOPPS (Dyalisis Outcomes and Practice Patterns Study) del 2006, la percentuale di pazienti dializzati in Italia che presenta un livello di fosforo superiore ai livelli consigliati delle Linee Guida Americane del 2002 era pari al 39,7%. Tuttavia, non sono disponibili al momento dati di prevalenza e incidenza di iperfosfatemia a livello della regione Veneto. Nel 2007, ultimo dato disponibile ufficiale, i pazienti prevalenti in Veneto in trattamento dialitico erano 2477, dei quali l'83,3%, presumibilmente in terapia con chelanti del fosfato [3]. Trattamenti alternativi Tra i trattamenti alternativi registrati in Italia per la cura e il controllo dell'iperfosfatemia in pazienti affetti da insufficienza renale all'ultimo stadio e sottoposti a dialisi, sia emodialisi che dialisi peritoneale, ci sono il sevelamer e il lantanio carbonato le cui prove di efficacia principali vengono riportate in tabella. Entrambi sono già inseriti in PTORV. Il calcio acetato si propone nello scenario terapeutico italiano come primo farmaco della classe dei chelanti il fosfato a base di calcio. L'altro farmaco della stessa classe, infatti, il calcio carbonato, è commercializzato in Italia ma non è registrato per la medesima indicazione.

3 P.A. Sevelamer (uso orale)* CATEGORIA TERAPEUTICA/ATC farmaci per il trattamento di iperkaliemia ed iperfosfatemia /V03AE02 INDICAZIONE TERAPEUTICA controllo dell iperfosfatemia in pazienti adulti sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale STUDI REGISTRATIVI PRINCIPALI Studio di fase III**: RCT, controllato, in aperto, in crossover; vs calcio acetato, durata 8 settimane. Coinvolti: 83pz adulti in HD ENDPOINTS E RISULTATI PRINCIPALI End-points principali e comuni agli studi: variazioni di concentrazioni sieriche di P (2,5mg/dl<[P]<5,5mg/dl), Ca, Ca x P dopo trattamento rispetto al baseline Risultati principali: Studio di fase III: nessuna differenza statisticam. significativa tra i due gruppi nella diminuzione di P; Ca aumenta in entrambi i gruppi ma meno col sevelamer 0,2±0,6 vs 0,6±0,8, P<0,0001; Ca x P e ipth diminuiti in modo significativo e simile in entrambi i gruppi. Lantanio Carbonato (uso orale)* farmaci per il trattamento di iperkaliemia ed iperfosfatemia / V03A E03 indicato come agente legante del fosfato da impiegarsi nel controllo dell iperfosfatemia in pazienti affetti da insufficienza renale cronica emodializzati o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua Studio vs controllo attivo***: RCT (2:1), in aperto, multicentrico, controllato vs calcio carbonato, durata 25 settimane. Coinvolti: 800pz in HD End-point I, studio vs controllo attivo: concentrazioni sieriche di fosforo 5,58mg/dl Risultati: riduzione della concentrazione media di P in entrambi i bracci; incidenza minore di ipercalcemia con lantanio carbonato rispetto al calcio carbonato (0,4% vs 20,2%) *farmaci inseriti in PTORV **riferimenti di studi clinici presi da scheda UVEF Sevelamer ***riferimenti di studi clinici presi da scheda UVEF Lantanio carbonato

4 Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida della Società Italiana di Nefrologia del 2007 [4] propongono 4 opzioni terapeutiche per il trattamento dell'iperfosforemia nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica: - chelanti a base di calcio - sevelamer HCl - lantanio carbonato - idrossido di alluminio Secondo le loro raccomandazioni, non emerge alcuna differenza tra i diversi chelanti nel controllo dell'iperfosforemia. Infatti, in tutti gli studi riportati i chelanti a base di calcio risultano parimenti efficaci rispetto al sevelamer e al carbonato di lantanio, purtuttavia inducendo con maggior frequenza ipercalcemia e determinando una maggior incidenza di calcificazioni cardio-vascolari se confrontati con sevelamer. I dosaggi massimi raccomandati sono (opinione esperti): - Ca carbonato/ca acetato < 1,5g/die di Ca elemento - sevelamer 800mg 9 cp distribuite ai pasti - carbonato di lantanio sino a 3.0g/die distribuiti ai pasti. Le linee guida Americane della NKF KDOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative) [2] differenziano i range entro cui si deve mantenere il fosforo sierico, a seconda della gravità dell'insufficienza renale: - nei pazienti di stadio 3 e 4, il P sierico dovrebbe essere mantenuto 2,7mg/dl (0,87mmol/L) (evidenza - non specificato livello) e non >4,6mg/dl (1,49mmol/L) (opinione esperti) - nei pazienti di stadio 5, e in coloro sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, 3,5mg/dl < Psierico < 5,5mg/dl (1,13 < Psierico < 1,78mmol/L) (evidenza - non specificato livello). Il trattamento proposto è: - in pazienti con IRC di stadio 3 e 4: se le restrizioni dietetiche non sono sufficienti a mantenere la fosforemia negli intervalli prestabiliti, iniziare terapia (opinione esperti) con chelanti fosfato a base di calcio, efficaci nell'abbassare i livelli di fosforo sierico (evidenza - non specificato livello); - in pazienti con IRC di stadio 5 possono essere usati come terapia primaria (opinione esperti) sia i chelanti fosfato a base di calcio, sia quelli non-contenenti calcio, alluminio e magnesio (evidenza - non specificato livello). Nei pz dializzati che restano iperfosfatemici (P >5,5mg/dl) in seguito all'uso selettivo di uno dei trattamenti appena descritti, dovrebbe essere usata una combinazione di essi (opinione esperti). I chelanti a base di calcio non dovrebbero essere utilizzati in pazienti dializzati che sono ipercalcemici o i cui livelli plasmatici di PTH<150pg/ml su due misurazioni consecutive (evidenza - non specificato livello). Inoltre, ne è sconsigliato l'utilizzo nei pazienti dializzati con calcificazioni vascolari severe o a carico di altri tessuti molli. Infine, in pazienti con il fosforo sierico>7.0mg/dl (2.26mmol/L), può essere preso in considerazione un breve periodo di cura (4 settimane) con leganti a base di alluminio, per una sola volta, per essere poi sostituito da altri leganti fosfato (opinione esperti). Dati di efficacia Lo studio CARE (Calcium Acetate Renagel Evaliuation) [5] della durata di 8 settimane ha confronta l'efficacia del calcio acetato verso il sevelamer per il trattamento dell'iperfosfatemia in pazienti sottoposti a emodialisi in ultimo stadio della patologia renale, per i quali le restrizioni dell'introduzione di fosforo mediante la dieta e l'emodialisi non erano sufficienti a garantire un adeguato controllo del fosforo sierico. Al baseline i livelli medi di Calcio sierico e di P sierico erano simili tra i due gruppi di trattamento. Il calcio acetato ha ridotto le concentrazioni di P sotto il target dei 5,5mg/dL (obiettivo primario dello studio) già dalla terza settimana di trattamento, mantenendole tali durante tutta la durata dello studio. I livelli di fosforo sierico si sono rivelati più bassi nel gruppo calcio acetato rispetto al sevelamer per una differenza nelle concentrazioni medie tra i due pari a 1,08mg/dL, (P=0.0006). Si è osservato, inoltre, che dalla seconda settimana di trattamento in poi era più probabile per circa il 20%-24% dei riceventi calcio acetato di raggiungere l'obiettivo dello studio (nell'arco di tutto il trattamento: OR: 2.37, 95%IC , P=0.0058). D'altro canto, il gruppo trattato col sevelamer non è mai sceso sotto la concentrazione target durante tutte le 8 settimane. Nelle 8 settimane il calcio rilevato si è dimostrato sempre superiore nel gruppo trattato col calcio acetato rispetto a quello misurato nel gruppo sevelamer per una differenza nelle concentrazioni medie tra i due pari a 0,63mg/dL, (P<0.0001), manifestando quindi un leggero effetto ipercalcemizzante del farmaco in esame rispetto al comparator. Le analisi di regressione hanno confermato, infatti, che l'ipercalcemia è significativamente più probabile nei pazienti riceventi calcio acetato (OR 6.1, 95%IC , P<0.0001). Complessivamente, nello studio si sono sviluppati episodi di ipercalcemia transitoria in 8 dei 48 soggetti trattati con calcio acetato (16,7%), i quali, peraltro, stavano già ricevendo concomitante terapia endovena di vitamina D. Infine, le concentrazioni rilevate di Ca x P durante la 8 settimane sono state inferiori nel gruppo del calcio acetato rispetto al sevelamer per una differenza nelle concentrazioni medie tra i due pari a 6,1mg 2 /dl 2, (P<0.0001). Si è osservato, inoltre, che era più probabile per circa il 15%-20% dei riceventi calcio

5 acetato di raggiungere l' obiettivo del Ca x P in ciascuna settimana (nell'arco di tutto il trattamento: OR: 2.16, 95%IC , P=0.0097). Una delle limitazioni di questo studio è la relativa breve durata del periodo di trattamento, tuttavia, le dosi di calcio acetato e sevelamer usate sono state simili a quelle impiegate negli studi dei leganti fosfato di maggior durata [6]. Il secondo studio è indicativo del comportamento del calcio acetato in un periodo di trattamento di 34 settimane, più lungo rispetto a quello degli altri studi considerati [7]. Si tratta comunque di uno stadio randomizzato che ha arruolato 51 pazienti, con P sierico maggiore di 6mg/dL, e randomizzati a ricevere in parte sevelamer, in parte calcio acetato. Per quanto riguarda i livelli di P si è verificata una significativa diminuzione per entrambi i bracci di trattamento: -2,29±0,05mg/dL per il gruppo Sevelamer vs -1,6±0,1mg/dL del gruppo calcio acetato. Inoltre, c'è stato un incremento non significativo del calcio sierico in entrambi i bracci dello studio e almeno un episodio di ipercalcemia (Ca>11mg/dL) nel 7,1%dei pazienti riceventi sevelamer e nel 8,9%dei pz riceventi calcio acetato. Infine si è verificata una diminuzione importante del prodotto Ca x P simile in entrambi i trattamenti: -20,6%mg 2 /dl 2 nel gruppo sevelamer vs -15,4mg 2 /dl 2 nel gruppo calcio acetato. L'aspetto di maggior differenza tra i due farmaci in studio è il profilo lipidico. Infatti mentre i pz del gruppo calcio acetato non hanno mostrato alcuna variazione circa il colesterolo totale e nella fattispecie quello HDL e quello LDL, i pz del gruppo sevelamer hanno registrato le seguenti diminuzioni: -16,5% per il colesterolo totale, -29,9%per il colesterolo LDL e -19,5% per il colesterolo HDL [7]. Il terzo studio è il primo ampio studio randomizzato effettuato per valutare l'efficacia e la tollerabilità del sevelamer verso il calcio acetato in pazienti in dialisi peritoneale [8]. Si tratta di uno studio di non inferiorità che ha coinvolto 143 pazienti maggiorenni, affetti da insufficienza renale all'ultimo stadio e sottoposti a dialisi peritoneale. I pazienti, che dovevano avere una concentrazione di Psierico >5,5mg/dl sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere sevelamer o calcio acetato per 12 settimane. L'end point primario era stabilire la non inferiorità del sevelamer rispetto al calcio acetato nell'indurre diminuzioni dei livelli di fosforo sierico dopo 12 settimane di trattamento; la non inferiorità era dimostrata se il limite più alto dell'intervallo di confidenza al 97,5% relativo alla differenza tra il cambiamento medio di P sierico nei pz sevelamer e nei pz calcio acetato era inferiore a 0,94mg/dl. Tali misurazioni sono state rilevate alla settimana 2, 4, 8 e 12. Il sevelamer si è dimostrato non inferiore al calcio acetato, secondo il primo outcome di efficacia. Tuttavia i due trattamenti hanno determinato una diversa modifica dei livelli di Ca sierico, osservando una riduzione nel gruppo trattato con sevelamer ed un aumento nel gruppo trattato con calcio acetato. Anche i profili lipidici generati dal trattamento con i due diversi farmaci sono risultati differenti: con il sevelamer, a differenza del calcio acetato, sono stati osservati diminuzioni significative nel colesterolo totale, nel colesterolo LDL e in quello non HDL. Mentre sono rimasti invariati in entrambi i bracci i livelli di colesterolo HDL. Il trattamento con Sevelamer, infine, ha causato anche diminuzioni nell'acido urico e aumenti significativi della fosfatasi alcalina osseo-specifica. Da queste evidenze nei pazienti in PD emerge come il sevelamer sia paragonabile al calcio acetato in termini di efficacia nel controllo del fosforo sierico, determinando un migliore profilo lipidico e minori episodi di ipercalcemia, e questo conferma, quindi, l'analogo profilo di efficacia e sicurezza del sevelamer in pazienti in PD come in HD. Un limite di questo studio è la relativa brevità del follow up. Tuttavia, considerando i dati di efficacia a lungo termine dagli studi paragonabili a lungo termine e condotti su pz HD, non c'è ragione di ipotizzare che le conclusioni di questo siano diverse se il follow up fosse più lungo [8].

6 Principali studi clinici: Referenza Pazienti e trattamento Disegno/Fase Misure di esito Risultati principali Qunibi W.Y. et al Kidney International 2004 [5] Hervás J.G. et al Kidney International 2003 [7] 100 pz adulti affetti da iperfosfatemia in ESRD sottoposti a HD Trattamento sperimentale: -calcio acetato; dosi iniziali: se 6mg/dL Psierico<7,5mg/dL, 2cps da 667mg 3volte al gg 7,5mg/dL Psierico<9mg/dL, 3cps da 667mg 3volte al gg Psierico 9mg/dL, 4cps da 667mg 3volte al gg [N=48] Confronto: -sevelamer HCl (cps da 403mg) [N=50] Durata trattamento: 8 settimane 51 pz 18anni affetti da iperfosfatemia e sottoposti a HD Trattamento sperimentale: -sevelamer; dosi iniziali: da 2 a 4 cps da 400 mg 3 volte al gg Confronto: -calcio acetato; dosi iniziali: da 1 a 4 cpr da 500 mg 3 volte al gg Durata trattamento: 34 settimane RCT, doppio cieco, multicentrico, prospettico/ analisi ITT RCT, controllo attivo End-points principali: 1)misure settimanali di P sierico<5,5mg/dl 2)misure settimanali di 8,5mg/dL Ca sierico 11mg/dL 2a.ipercalcemia 2b.normale calcio sierico 2c.ipocalcemia 3)misure settimanali di Ca x P 55mg 2 /dl 2 End-points: monitoraggio e confronto tra i due bracci delle seguenti concentrazioni rilevate: a)psierico b)ca sierico c)ca x P End-point principali: 1) settim 1-settim 8: livelli più bassi nel gruppo Calcio Acetato: 1,08mg/dL di differenza tra le C avg tra i due gruppi di trattamento (P=0,0006) 2) settim 1-settim 8: livelli più alti nel gruppo Calcio Acetato: 0,63mg/dL di differenza tra le C avg tra i due gruppi di trattamento (P<0,0001) -2a. All'8^ settim: 6,5% nel gruppo Calcio Acetato vs 0,0% nel gruppo Sevelamer HCl -2b. All'8^ settim: 91,3% nel gruppo Calcio Acetato vs 93,3% nel gruppo Sevelamer HCl -2c. All'8^ settim: 2,2% nel gruppo Calcio Acetato vs 6,7% nel gruppo Sevelamer HCl. 3) settim 1-settim 8: livelli più bassi nel gruppo Calcio Acetato: 6,1mg 2 /dl 2 di differenza tra le C avg tra i due gruppi di trattamento (P<0.0001) a) significativa diminuzione a partire dal baseline in entrambi i bracci: -2,29±0,05mg/dL (P=0.001) per il gruppo Sevelamer vs -1,6±0,1mg/dL (P=0.005) per il gruppo calcio acetato b) aumento non significativo in entrambi i bracci c) significativa diminuzione a partire dal baseline in entrambi Jadad score 3* 2*

7 i bracci: -20,6mg 2 /dl 2 per il gruppo sevelamer vs 15,4mg 2 /dl 2 per il gruppo calcio acetato Evenepoel P. et al Nephrology Dialisis Transplantation 2009 [8] 143 pz 18anni con Psierico>5,5mg/dl e sottoposti a PD Trattamento sperimentale: -sevelamer; dosi iniziali: 2cps da 800mg 3 volte al gg [N=97] Confronto: -calcio acetato; dosi iniziali: 3cps da 538mg 3 volte al gg [N=46] Durata trattamento: 12 settimane RCT, multicentrico, controllato, in aperto, in parallelo, non inferiorità/ analisi ITT e PP End-point primario: diminuzione dei livelli di fosforo sierico (P<5,5mg/dl) alla 12^ settimana di trattamento e confronto con la diminuzione nel gruppo calcio acetato End-point primario: dimostrata la non inferiorità: la differenza nel cambiamento medio del P sierico tra i gruppi è di 0,197mg/dl (97,5% IC: 0,741mg/dl) (popolaz ITT) 2* ESRD: ultimo stadio della patologia renale HD: emodialisi PD: dialisi peritoneale analisi ITT: analisi intention to treat analisi PP: analisi per protocol C avg: concentrazione media GM: medie geometriche ipth: paratormone intatto *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

8 Dati di sicurezza Relativamente allo studio CARE nessuna differenza significativa è stata notata tra i due gruppi di trattamento riguardo l'incidenza globale degli eventi avversi e nemmeno riguardo gli eventi avversi seri. Nessuno di questi ultimi è stato dimostrato essere correlato al trattamento; inoltre, non si sono riscontrate discordanze tra i due bracci sulla rilevazione dei classici eventi avversi gastrointestinali. In questo studio uno degli outcome principali era la misurazione del calcio sierico e quindi la constatazione di qualche possibile effetto ipercalcemizzante indotto dal calcio acetato. Come già spiegato precedentemente, il calcio sierico si è mantenuto nel range target in entrambi i gruppi di trattamento, ma solo nei soggetti trattati con calcio acetato si sono verificati episodi di ipercalcemia, anche a partire da basse dosi di farmaco. Da qui, nasce la preoccupazione circa il potenziale rischio di ipercalcemia e calcificazione cardiovascolare con i chelanti del fosfato contenenti calcio. Sebbene questa ipotesi rimanga senza risposta, essa è basata su alcuni studi osservazionali che suggeriscono una correlazione tra la calcificazione vascolare o la rigidità arteriale e la dose prescritta di legante del fosfato contente calcio [9],[10]. In particolare la quantità di calcio contenuta nei leganti fosfato a base di calcio può essere solo una delle possibili spiegazioni di una progressione di calcificazione vascolare più lenta nei pazienti trattati con sevelamer piuttosto che con calcio acetato, dal momento anche che il sevelamer è un sequestratore di acidi biliari che dato in larghe dosi può significativamente ridurre i livelli di colesterolo [11]. Infatti, il gruppo trattato con calcio acetato presenta livelli di colesterolo che sono quasi il doppio di quelli misurati nel gruppo trattato col sevelamer [5]. Anche nel secondo studio tabulato sono state riscontrate delle diminuzioni significative di colesterolo totale, HDL e LDL nel braccio di trattamento col sevelamer, cambiamenti che indurrebbero la riduzione dell'incidenza di malattia cardiovascolare e potenzialmente l'allungamento della sopravvivenza in questi pazienti. L'incidenza degli effetti avversi di natura gastrointestinale, come costipazione, diarrea e dispepsia non è stata diversa tra i due gruppi di trattamento. Da ricordare che almeno un episodio di ipercalcemia, ossia di Ca>11mg/dL, si è verificato in 9 pz del gruppo sevelamer (7,1%) e in 15 pz del gruppo calcio acetato (8,9%) [7]. Nel terzo studio sono stati valutati come end-points di sicurezza l'incidenza di eventi avversi e il numero di episodi di ipercalcemia (definita come calcio sierico 11mg/dl).Sebbene entrambi i trattamenti siano stati ben tollerati, il 18% dei pazienti del braccio sevelamer vs il 28% dei pz nel braccio calcio acetato hanno interrotto il trattamento per eventi avversi. Più pazienti inoltre tra quelli trattati col sevelamer piuttosto che col calcio acetato hanno registrato eventi avversi legati al trattamento a carico del tratto gastrointestinale: 27% vs 13%. Episodi di ipercalcemia si sono registrati con incidenza nettamente maggiore nei pazienti del calcio acetato rispetto al sevelamer: 18% vs 2% (P=0,001)[8]. Altri report HTA Non si rilevano per il momento rapporti di HTA pubblicati. Analisi economiche Sono 4 gli studi disponibili in letteratura che presentano delle analisi economiche sui leganti a base di calcio tra cui il calcio acetato. Questi confronti sono tutti presentati per il sevelamer in quanto questo è il farmaco più caro. Si sottolinea che il sevelamer è presente in PTORV e quindi che si sta valutando un farmaco meno costoso rispetto a quello già inserito. Il 1 studio è un analisi Costo-Efficacia statunitense, con prospettiva del Terzo Pagante, in pazienti dializzati; il confronto è tra sevelamer vs i leganti del fosfato a base di calcio, tra cui anche il calcio acetato. Partendo da dati di efficacia del trial clinico TTG (Treat To Goal), [6], dal quale emerge una minore progressione della calcificazione cardiovascolare con l'utilizzo di sevelamer, è stato sviluppato un modello clinico-economico, con simulazione ad eventi discreti e con orizzonte temporale 13 anni. Gli eventi cardiovascolari sono stati stimati utilizzando come variabile i cambiamenti nella calcificazione a loro volta dipendenti da variabili quali il sesso, l'età, la razza, le co-morbidità e soprattutto il tipo di trattamento. Gli eventi cardiovascolari sono stati valorizzati anche in termini di costo economico. La sopravvivenza è stata calcolata attraverso la funzione di Gompertz, mentre il rischio di insorgenza di eventi cardiovascolari attraverso Cox. Sono stati considerati i costi sanitari diretti quali il costo dei farmaci, le ospedalizzazioni, le cure successive alla dimissione, mentre come esiti gli anni di vita guadagnati (LYG) e gli eventi cardiovascolari evitati. E' stato stimato un ICER<$2500 per LYG, e di circa $4500 per evento cardiovascolare evitato. L analisi risulta altamente sensibile all'orizzonte temporale del modello. A 2 anni l'icer è $ /LYG, decade velocemente a $50.000/dLYG a 3 anni e si stabilizza attorno ai $2.500/LYG dai 12 anni in avanti. Il maggior limite dello studio è che i risultati del modello sono sensibili alle stime dei parametri fisiologici e renali e quindi i risultati potrebbero variare molto in popolazioni diverse rispetto a quella in esame (ad esempio in Italia questi parametri potrebbero essere diversi rispetto agli USA) [13]. Il 2 studio è un'analisi Costo-Utilità Inglese con la prospettiva del SSN, e con orizzonte temporale di 5

9 anni, per pazienti appena entrati in emodialisi, condotta per confrontare il trattamento con sevelamer vs leganti fosfato a base di calcio. E' stato sviluppato un modello di Markov per prevedere i cambiamenti dello stato di salute in ogni paziente, la qualità della vita, l'uso delle risorse e i costi. I tassi di sopravvivenza e di ospedalizzazione sono stati estrapolati dalla letteratura evidenziando una riduzione pari al 79% della probabilità di ospedalizzazione. E' stato stimato un ICER= /QALY e un ICER= /LYG considerando un orizzonte temporale di 5 anni. Si evidenzia comunque che qualora si considerino anche i costi di dialisi il rapporto incrementale cresce fino a /QALY. Inoltre qualora si considerino tassi di mortalità ed ospedalizzazione più bassi in pazienti con almeno 65 anni si avrebbero ICER=81.211/QALY o ICER= /LYG [14]. Il 3 studio è un'analisi Costo-Utilità Canadese che ha valutato il trattamento con sevelamer vs i leganti a base di calcio (tra cui anche il calcio acetato) in 4 scenari (o modelli diversi). L'articolo parte dai dati di efficacia del trial DCOR [17]. I costi considerati sono quelli relativi a farmaci, ospedalizzazione, dialisi, e al possibile trapianto. I costi medi di ospedalizzazione sono stati calcolati in due gruppi per un cut-off di età di 65 anni ( 65 e <65). La valuta di riferimento utilizzata è stata il dollaro canadese (CAN$). Sono stati sviluppati dei modelli di Markov a 3 anni. Nel 1 Modello si considera un efficacia marginale pari 0,21 QALY e si trova un ICER= CAN$/ QALY. Nel 2 Modello invece si ipotizza che i trattamenti siano ugualmente efficaci, quindi si sviluppa un analisi di Costo-Minimizzazione nella quale sevelamer risulta dominato. Il 3 Modello considera la mortalità oltre i 3 anni e individua un efficacia pari a 0,5 QALY con un ICER= CAN$/QALY. Il 4 Modello pondera la mortalità in funzione dell'età, individua un efficacia pari a 0,097 QALY con un ICER= CAN$/QALY. Nell articolo sono state sviluppate diverse analisi di sensibilità facendo variare ad esempio l'orizzonte temporale fino a 4 anni (e in questo caso gli ICER arrivano anche a superare i 2 milioni di dollari canadesi per QALY), facendo analisi per sottogruppi (e qui si riscontrano maggiori miglioramenti per i pazienti 65) e non considerando i costi di dialisi (con ICER compresi tra i CAN$ e i CAN$ e con ICER=CAN$23.300/QALY nel 4 modello in pazienti con età 65 anni ). Inoltre nell'analisi si stima che il sevelamer risulterebbe efficace, qualora riuscisse ad evitare almeno il 30% delle ospedalizzazioni; viceversa i risultati del trial indicano che le differenze non risultano significative. Lo studio infine critica quanto riportato da Huybrechts et al. [13] altra unica analisi farmacoeconomica completa (fino al 2007) in merito all'utilizzo di end-point surrogati quali la riduzione della calcificazione vascolare che non è stata dimostrata essere chiaramente correlata con la diminuzione della mortalità. Inoltre gli autori evidenziano quanto sia metodologicamente sbagliato il non considerare i costi di dialisi [15]. Questa analisi sembra tra tutte la più corretta in quanto prende in considerazione anche i costi di dialisi. Il 4 studio è un analisi di Costo-Minimizzazione USA con prospettiva del Medicare (Terzo Pagante). Anche in questo studio i leganti del calcio sono stati confrontati con il sevelamer. Sono stati considerati i costi delle ospedalizzazioni, i costi amministrativi e i costi dei farmaci. Le differenze trovate erano molto piccole e non statisticamente significative, per cui i 2 trattamenti si possono considerare simili. L'analisi ha il limite di essere stata sviluppata in un contesto molto diverso da quello italiano o europeo in genere [16]. Detto questo sottolineiamo che le analisi sono state fatte indagando principalmente il sevelamer (farmaco gi presente in prontuario) verso i leganti a base di calcio, tra cui anche il calcio acetato e non viceversa.

10 Referenza Huybrechts K.F. et al, Value in Health, 2005 [13] Taylor M.J. et al, Current Medical Research and Opinion, 2008 [14] Manns B et al, NDT, 2007 [15] St Peter WL et al, Clin J Am Soc Nephrol, 2009 [16] Metodologia/tipo di analisi Analisi di costo efficacia, Modello di simulazione ad eventi discreti, Analisi di sensibilità Analisi di costo utilità, Modello di Markov, Analisi di sensibilità Analisi di costo utilità, Analisi di minimizzazione dei costi, Modello di Markov, Analisi di sensibilità Analisi di costo minimizzazione, Analisi di sensibilità Confronti sevelamer vs leganti fosfato a base di calcio (calcio acetato e calcio carbonato) sevelamer vs leganti fosfato a base di calcio (calcio acetato e calcio carbonato) sevelamer vs leganti fosfato a base di calcio (calcio acetato e calcio carbonato) sevelamer vs leganti fosfato a base di calcio (calcio acetato e calcio carbonato) Nazione/punto di vista USA / terzo pagante UK / SSN Canada / Terzo Pagante USA / Terzo Pagante Pazienti /time horizon Pazienti all'ultimo stadio della patologia renale sottoposti a emodialisi/ 13 anni Pazienti incidenti appena entrati in dialisi/ 5 anni Pazienti all'ultimo stadio della patologia renale sottoposti a emodialisi 3 anni e 4 anni in analisi di sensibilità Pazienti con stadio finale della patologia renale Misura efficacia/misura di costo LYG. Nr di eventi cardiovascolari evitati / costi diretti sanitari costo eventi CV QALY LYG / costi diretti sanitari QALY / costi diretti sanitari costi diretti sanitari Risultati Dopo 1 anno di trattamento, sevelamer riduce del 12% il rischio cardiovascolare corrispondente a 9 eventi CV evitati. ICER<$2500 per dlyg e ~$4500 per evento prevenuto Sevelamer vs leganti fosfato a base di calcio: ICER= 27120/QALY ICER= 15508/LYG Modello 1: ICER= CAN$/QALY Modello 2: sevelamer è dominato Modello 3: ICER= CAN$/QALY Modello 4: ICER= CAN$/QALY Costi Sanitari simili nei 2 bracci di trattamento con differenze statisticamente non significative.

11 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Alla luce dei range di costo di sotto riportati il Phoslo appare il più economico tra le alternative terapeutiche presenti in Italia, oltre che a presentarsi come farmaco di una nuova classe, non ancora commercializzata nel nostro paese, per il trattamento dell'iperfosfatemia. Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per giorno di terapia Costo al pubblico per giorno di terapia Note Phoslo Dose più comune: 3-4 cps da 667mg 3 volte al giorno (min. 2 cps 3 volte al giorno) 2,4g - 12g suddivisa in 3 volte al giorno (1-max 5 cpr da 800mg per ogni pasto) Dose più comune: mg/die (min 750mg/die - max 3750mg/die) 0,99-1,332 (min. 0,666) 1,65-2,196 (min. 1,098) Le capsule devono essere assunte in concomitanza dei pasti Sevelamer 2,25-11,25 3,90-19,5 La dose media giornaliera segnata in CFT per un paziente in fase cronica dell'insufficienza renale è di 7g Lantanio Carbonato 4,20-8,40 (min 2,10 - max 10,50) 6,96-13,89 (min 3,47 - max 17,36) Le compresse devono essere assunte con i pasti o immediatamente dopo e la dose giornaliera deve essere suddivisa in base ai pasti Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2. (accesso del 10/12/2009) 3. Informazioni prese dal modulo di richiesta della ditta 4. (accesso del 10/12/2009) 5. Qunibi et al, Kidney Int. 2004; 65(5): Chertow et al, Kidney Int. 2002; 62: Hervás et al, Kidney Int.Suppl 2003; (85):S Evenepoel et al, Nephrol Dial Transplant 2009; 24(1): Goodman et al, N Engl J med 2000; 342: Guérin et al, Nephrol Dial Transplant 2000; 15: Chertow et al, Nephrol Dial Transplant 1999; 14: (accesso del 11/12/2009) 13. Huybrechts et al, Value in Health 2005; 8(5): Taylor M.J. et al, Current Medical Research and Opinion 2008; 24(2): Manns B. et al, Nephrol Dial Transplant 2007; 22: St Peter WL et al, Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4(12): Suki W. et al, American Society of Nephrology: 2005 SINTESI Caratteristiche del prodotto Il calcio acetato è un legante del fosforo. Gli ioni calcio del calcio acetato interagiscono con il fosfato nel tratto gastrointestinale legandolo per formare calcio fosfato, un prodotto insolubile o parzialmente solubile che viene escreto nelle feci. La dose iniziale di calcio acetato prevede la somministrazione di 2 capsule in concomitanza di ogni pasto. La dose può essere poi via via aumentata fino al raggiungimento del livello di fosfato sierico desiderato, purché non insorga ipercalcemia. La maggior parte dei pazienti richiede 3 o 4 capsule per ogni pasto per ottenere un controllo adeguato dei livelli di fosforo sierico. Si raccomanda di controllare la concentrazione di calcio due volte alla settimana all inizio del trattamento e aggiustando la dose. In caso di ipercalcemia, ridurre la dose o interrompere il trattamento [1].

12 Inquadramento della patologia L'iperfosfatemia è generalmente il risultato di una riduzione dell'escrezione renale di fosfato. Un'insufficienza renale di grado avanzato (GFR < 20 ml/min) determina una riduzione dell'escrezione sufficiente a provocare un aumento dei livelli plasmatici di fosforo. L'iperfosfatemia nel lungo periodo causa calcificazione vascolare e dei tessuti molli ed è associata ad un'aumentata morbilità e mortalità. Nel caso della calcificazione vascolare, l'iperfosfatemia esercita un effetto calcificante diretto sulle cellule muscolari lisce vascolari. La calcificazione delle arterie coronariche, delle valvole cardiache e dei tessuti polmonari sfocia nella patologia cardiaca, la causa principale di morte nei pazienti con IRC [2]. Il cardine del trattamento dell'iperfosfatemia nei pazienti con insufficienza renale cronica consiste nella riduzione dell'apporto di fosforo. La maggior parte dei pazienti con IRC avanzata non riesce a mantenere i livelli di fosforemia nei limiti consigliati con la sola restrizione dietetica di fosfati; pertanto in tali soggetti sarà necessario integrare la dieta con sostanze chelanti il fosforo, che ne limitano l assorbimento intestinale e ne favoriscono l eliminazione. Trattamenti alternativi Tra i trattamenti alternativi registrati in Italia per la cura e il controllo dell'iperfosfatemia in pazienti affetti da insufficienza renale all'ultimo stadio e sottoposti a dialisi, sia emodialisi che dialisi peritoneale, ci sono il sevelamer e il lantanio carbonato, entrambi già inseriti in PTORV. Il calcio acetato si propone nello scenario terapeutico italiano come primo farmaco della classe dei chelanti il fosfato a base di calcio. Linee guida di trattamento esistenti Secondo le linee guida della Società Italiana di Nefrologia del 2007 [4], non emerge alcuna differenza tra i diversi chelanti nel controllo dell'iperfosforemia. I chelanti a base di calcio risultano parimenti efficaci rispetto al sevelamer e al carbonato di lantanio, purtuttavia inducendo con maggior frequenza ipercalcemia e determinando una maggior incidenza di calcificazioni cardio-vascolari se confrontati con sevelamer. Quattro quindi sono le opzioni terapeutiche proposte: -chelanti a base di calcio -sevelamer HCl -lantanio carbonato -idrossido di alluminio Le linee guida Americane della NKF KDOQI [2] propongono: - in pazienti con IRC di stadio 3 e 4 terapia iniziale (opinione esperti) a base di leganti fosfato a base di calcio, efficaci nell'abbassare i livelli di fosforo sierico (evidenza - non specificato livello), se le restrizioni dell'introduzione di fosfato mediante dieta non sono sufficienti a mantenere la fosforemia negli intervalli prestabiliti - in pazienti con IRC di stadio 5 possono essere usati come terapia primaria (opinione esperti) sia i chelanti fosfato a base di calcio, sia quelli non-contenenti calcio, alluminio e magnesio (evidenza - non specificato livello). Nei pz dializzati che restano iperfosfatemici (P >5,5mg/dl) in seguito all'uso selettivo di uno dei trattamenti appena descritti, dovrebbe essere usata una combinazione di essi (opinione esperti). - In pazienti con il fosforo sierico>7.0mg/dl (2.26mmol/L), può essere preso in considerazione un breve periodo di cura (4 settimane) con leganti a base di alluminio, per una sola volta, per essere poi sostituito da altri leganti fosfato (opinione esperti). Dati di efficacia Dallo studio CARE su pz sottoposti a emodialisi è risultato che il calcio acetato ha ridotto le concentrazioni di fosforo sotto il target dei 5,5mg/dL già dalla terza settimana di trattamento, mantenendole durante tutta la durata dello studio. I livelli di fosforo sierico si sono rivelati più bassi nel gruppo calcio acetato rispetto al sevelamer per una differenza nelle concentrazioni medie tra i due pari a 1,08mg/dL, (P=0.0006).Purtuttavia nelle 8 settimane il Calcio rilevato si è dimostrato sempre superiore nel gruppo trattato col calcio acetato rispetto a quello misurato nel gruppo sevelamer per una differenza nelle concentrazioni medie tra i due pari a 0,63mg/dL, (P<0.0001), manifestando quindi un leggero effetto ipercalcemizzante del farmaco in esame rispetto al comparator. Una delle limitazioni di questo studio è la relativa breve durata del periodo di trattamento, tuttavia, le dosi di calcio acetato e sevelamer usate sono simili a quelle impiegate negli studi dei leganti fosfato di maggior durata [5]. Il secondo studio, effettuato ancora su pz emodializzati, ha registrato i risultati in un periodo più lungo pari a 34 settimane. Si è verificata una significativa diminuzione di P sierico in entrambi i bracci di trattamento, sevelamer vs calcio acetato, e un incremento non significativo del calcio sierico per entrambi. L'aspetto di maggior differenza tra i due farmaci in studio è il profilo lipidico. Infatti mentre i pz del gruppo calcio acetato hanno mostrato nessuna variazione circa il colesterolo totale e nella fattispecie quello HDL e quello LDL, i pz del gruppo sevelamer hanno registrato le seguenti diminuzioni: -16,5% per il colesterolo totale, -29,9%per il colesterolo LDL e -19,5% per il colesterolo HDL [7].

13 Il terzo studio dimostra la non inferiorità del sevelamer rispetto al calcio acetato in termini di efficacia, in pz in dialisi peritoneale. Entrambi generano significative diminuzioni di P sierico mentre diverse sono le concentrazioni di Calcio sierico registrate e i profili lipidici generati coi due diversi farmaci. Il calcio acetato appare nuovamente come farmaco con un certo effetto ipercalcemizzante a differenza del sevelamer; mentre, quest'ultimo induce diminuzioni significative nel colesterolo totale, nel colesterolo LDL e in quello non HDL. Quindi, si dimostra la continuità di comportamento di efficacia e sicurezza del sevelamer in pazienti in dialisi peritoneale come in emodialisi. Un limite di questo studio è la relativa brevità del follow up. Tuttavia, considerando i dati di efficacia a lungo termine dagli studi paragonabili a lungo termine e condotti su pz HD, non c'è ragione di ipotizzare che le conclusioni di questo siano diverse se il follow up fosse più lungo [8]. Dati di sicurezza Relativamente allo studio CARE il calcio sierico si è mantenuto nel range target in entrambi i gruppi di trattamento, ma solo nei soggetti trattati con calcio acetato si sono verificati episodi di ipercalcemia, anche a partire da basse dosi di farmaco. Da qui, nasce la preoccupazione circa il potenziale rischio di ipercalcemia e calcificazione cardiovascolare con i chelanti del fosfato contenenti calcio. Sebbene questa ipotesi rimanga senza risposta, essa è basata su alcuni studi osservazionali che suggeriscono una correlazione tra la calcificazione vascolare o la rigidità arteriale e la dose prescritta di legante del fosfato contente calcio [9],[10]. Infatti, il gruppo trattato con calcio acetato presenta livelli di colesterolo che sono quasi il doppio di quelli misurati nel gruppo trattato col sevelamer [5]. Anche nel secondo studio tabulato sono state riscontrate delle diminuzioni significative di colesterolo totale, HDL e LDL nel braccio di trattamento col sevelamer, cambiamenti che indurrebbero la riduzione dell'incidenza di malattia cardiovascolare e potenzialmente l'allungamento della sopravvivenza in questi pazienti. L'incidenza degli altri effetti avversi non è stata diversa tra i due gruppi di trattamento [7]. Nel terzo studio sebbene entrambi i trattamenti siano stati ben tollerati, il 18% dei pazienti del braccio sevelamer vs il 28% dei pz nel braccio calcio acetato hanno interrotto il trattamento per eventi avversi. Episodi di ipercalcemia si sono registrati con incidenza maggiore nei pazienti del calcio acetato rispetto al sevelamer: 18% vs 2% (P=0,001) [8]. Analisi economiche Sono 4 gli studi disponibili in letteratura che confrontano il sevelamer vs leganti a base di calcio tra cui il calcio acetato. Il 1 studio è un analisi Costo-Efficacia statunitense, in pazienti dializzati in cui si sviluppa un modello molto sofisticato con simulazione ad eventi discreti. Risulta dallo studio un ICER=$2.500/LYG e ICER=$4.500/per evento cardiovascolare evitato. I risultati vanno visti alla luce di una migliore sopravvivenza, di un minor numero di ospedalizzazioni e di un minor numero di eventi cardiovascolari avversi (questi vengono valorizzati in termini monetari). Si utilizza un end-point surrogato come la calcificazione vascolare che però non sembra essere correlato in maniera univoca e con la mortalità [13]. Il 2 studio è un Analisi Costo-Utilità e Costo-Efficacia inglese (con modello di Markov) in pazienti però appena dializzati e che assumono immediatamente il trattamento con sevelamer in cui si trovano ICER= /QALY e /LYG. Se si considerano anche i costi della dialisi l'icer cresce fino a superare le sterline per QALY. Nel gruppo con età 65 anni (anche non considerando i costi di dialisi) si trova un ICER molto alto anch'esso superiore alle sterline QALY e alle sterline LYG[14]. Il 3 studio è un'analisi Costo-Utilità canadese in cui si sviluppano 4 modelli per simulare i possibili scenari (sempre utilizzando modelli di Markov) e in cui si utilizzano dati di efficacia dai trial clinici. Questo studio da risultati negativi per sevelamer, con un ICER nel Base-case di dollari canadesi QALY. Questi rapporti incrementali nelle analisi di sensibilità, arrivano anche a superare i 2 milioni di dollari canadesi. Lo studio evidenzia che nel Base- case arriverebbe ad essere costo efficace, qualora riuscisse ad evitare il 30% delle ospedalizzazioni [15]. Il 4 studio è un'analisi di Costo-Minimizzazione in cui i 2 trattamenti risultano avere un costo simile e le differenze trovate non sono statisticamente significative [16]. Le analisi danno risultati molto diverse, ma sono state sviluppate indagando principalmente il sevelamer (farmaco gi presente in prontuario) verso i leganti a base di calcio (tra cui anche i calcio acetato) e non viceversa. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Alla luce dei range di costo calcolati per il Phoslo e le sue alternative presenti in Italia il Phoslo appare il più economico, oltre che a presentarsi come farmaco di una nuova classe, non ancora commercializzata nel nostro paese, per il trattamento dell'iperfosfatemia.