Malaria Corso di Laurea Medicina e Chirurgia AA 2009 / 2010
MALATTIA INFETTIVA CAUSATA DA PROTOZOI DEL genere PLASMODIUM E TRASMESSA DA ZANZARE DEL genere ANOPHELES. E CARATTERIZZATA DA FEBBRE INTERMITTENTE DELLA DURATA DI ALCUNE ORE, PRECEDUTA DA BRIVIDO, SEGUITA DA PROFUSE SUDORAZIONI CHE, A DISTANZA DI 7 gg SI RIPETE OGNI 48 ORE (TERZANA), O 72 ORE (QUARTANA). AGENTI EZIOLOGICI Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium ovale Plasmodium malariae Nb: conosciuta in Cina dal 1700 a.c. in Egitto dal 1570 a.c. MALARIA DALL ESORDIO,
Ciclo parassitario Ciclo asessuato Sporozoita o trofozoita Schizonte Merozoiti Trofozoiti Schizonte Ciclo sessuato
MALARIA Ciclo parassitario
MALARIA VETTORE: zanzare femmina del genere Anopheles DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA Pl. vivax: anche zone temperate. Stadio epatico di ipnozoita permette la sopravvivenza parassitaria in inverno quando mancano gli insetti vettori Pl. falciparum: zone con presenza di vettore tutto l anno ( mancano gli ipnozoiti ) FATTORE DI RESISTENZA: Anemia falciforme ( HbAS - β catena 6 glutamato 6 valina ) Eterozigosi > 25% in Africa sub Sahariana N.b. IMPORTANTE PER PLASMODIUM FALCIPARUM a) clorochino resistenza b) forme perniciose
Distribuzione Plasmodium vivax 2005
Distribuzione Pl. Falciparum 2005
P. falciparum P. vivax
MALARIA Approfondimenti ciclo parassitario 1 sporozoita 1 schizonte epatocitario 10 3-4 merozoiti 1 merozoita 1 schizonte eritrocitario 24-32 merozoiti Ingresso merozoiti nel globulo rosso Endocitosi di Hb Degenerazione di Hb a pigmento malarico nel vacuolo digestivo Plasmodium vivax e Plasmodium ovale: alcuni sporozoiti non evolvono a schizonti, ma divengono ipnozoiti (epatici ) responsabili di recidive tardive ( anche dopo 6-11 mesi ). Plasmodium malariae può persistere nel sangue a basso livello anche 30 anni. Plasmodium falciparum provoca protuberanze su globuli rossi ( citoaderenza endoteliale base di patologia microvascolare del cervello e rene ).
MALARIA Approfondimenti ciclo parassitario Ciclo schizonico di 48 ore: Ciclo schizonico di 72 ore: Pl. vivax, Pl. ovale, Pl. falciparum Pl. malariae Alla distruzione delle emazie --- accesso febbrile Trofozoita: 2-3 µ di diametro, citoplasma basofilo vacuolato, cromatina addensata. I residui metabolici di Hb costituiscono il pigmento malarico (emozoina) Schizonte: evoluzione maturativa di trofozoita, che si associa a processo di cariodieresi e citodieresi. Dopo 2-3 cicli di moltiplicazione Merozoiti --- Microgametociti e Macrogametociti UNICO STADIO INFETTANTE PER ANOPHELES FEMMINA
MALARIA PLASMODIUM VIVAX GR INGRANDITI E SCOLORATI TROFOZOITI ANULARI CON 1 CASTONE GRANULAZIONI INTRAERITROCITARIE ROSA, FINI (granuli di Schuffner) PARASSITEMIA < 2 % ( 1 trofozoita / GR ) SCHIZONTE CON 16-24 MEROZOITI GAMETOCITI ROTONDEGGIANTI PLASMODIUM FALCIPARUM GR NON MODIFICATI TROFOZOITI ANULARI CON 1 2 CASTONI NON GRANULAZIONI, ± MACCHIE DI MAURER, ROSA SCURO PARASSITEMIA ELEVATA, 3% --- 20-30% (anche più trofozoiti /GR ) SCHIZONTE CON 12 24 MEROZOITI GAMETOCITI A SIGARO, A BANANA
Plasmodium vivax
Plasmodium vivax Schizonte
Plasmodium falciparum
Plasmodium falciparum Gametocita
MALARIA PLASMODIUM MALARIAE GR TENDONO A DIMINUIRE DI VOLUME TROFOZOITI ANULARI CON CASTONE NO GRANULAZIONI PARASSITEMIA BASSA, < 1 % SCHIZONTE A BANDA TRASVERSALE GAMETOCITI PICCOLI PLASMODIUM OVALE GR LIEVEMENTE AUMENTATI DI VOLUME TROFOZOITI ANULARI CON 1 CASTONE GRANULAZIONI COLOR PORPORA ( granuli di James ) PARASSITEMIA < 1 %
Plasmodium malariae Trofozoite a banda
Plasmodium malariae gametocita
MALARIA PLASMODIUM FALCIPARUM 90 % PLASMODI AFRICANI PORTATORI DEL PARASSITA > 260.000.000 ( 95% IN AFRICA ) MASSIMA ENDEMICITA : SAVANA E FORESTA < 1000 MT PLUVIOMETRIA > 1000 mm / ANNO INCREMENTO DELLE INFEZIONI NEL TEMPO ( incremento dei viaggi, diffusione delle resistenze..) MALARIA POST TRASFUSIONALE, MALARIA IN TD (senza fase tessutale, senza possibili recidive,), MALARIA AEROPORTUALE
Rischio malaria
Diffusione clorochino resistenza
MALARIA Ciclo vitale parassitario Ligandi parassitari e recettori dell ospite 1) SPOROZOITI + EPATOCITI regione II di proteina circumsporozoaria + recettore lipoproteico epatocitario ed eparan solfato proteoglicano epatocitario 2) MEROZOITI + GLOBULI ROSSI - Pl. vivax reticulocyte binding protein per eritrociti giovani - Pl. vivax + antigene eritrocitario (Duffy factor) nb: infezione rara nei soggetti di carnagione nera per bassa frequenza di fattore Duffy - proteine omologhe (ligandi) in Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax + recettore eritrocitario per chemochine (definiti i rispettivi geni dei plasmodi) 3) CITOADERENZA G.R. PARASSITATI (Pl. falciparum) PER CELLULE ENDOTELIALI Endotelio: recettori ICAM-1, CD36, VCAM1, ELAM1, E-selectin, Trombospondina Emazie parassitate da Pl. falciparum : ligando è PfEMP1 Nb: dentro PfEMP1 regioni conservate simili al dominio del ligando Duffy sono intercalate a regioni variabili (favoriscono la evasione dalla risposta immune)
INFEZIONE DA PLASMODIUM FALCIPARUM Patogenesi UNICO PARASSITA MALARICO CHE PRODUCE MALATTIA MICROVASCOLARE Emazia parassitate: protuberanze --- citoaderenza a endotelio ( l espressione di recettori endoteliali è TNFα dipendente) --- danno del microcircolo ( peggiorato da deformabilità dei GR. ) Sequestro in periferia di emazie parassitate. Sequestro periferico protegge il parassita da a) rimozione dal circolo per opera del filtro splenico b) danno ossidativo per passaggi ripetuti attraverso il letto capillare polmonare a PaO 2 elevata Effetto HbS: Sequestro di GR HbS parassitate da Pl.falciparum. O 2 facilita falcizzazione. Falcizzazione facilita rottura fisica del parassita e dell emazia HbS protegge da infezione severa complicata da Pl. falciparum. Non protegge da plasmodi che non vengono sequestrati in periferia.
INFEZIONE DA PLASMODIUM FALCIPARUM Patogenesi Effetti iperparassitemia estensione e gravità della malattia microvascolare severità di effetti metabolici nb: EFFETTI METABOLICI Ipoglicemia per deplezione glicogeno epatico consumo glucosio da parte di parassiti TNF α indotta liberazione di insulina in corso di terapia con chinino o chinidina Perossidazione dei lipidi (catalizzata da ferro libero) -- radicali a O 2
MALARIA PERNICIOSA Patogenesi Patologia cerebrale: Deficit microvascolare Ipoglicemia, acidosi lattica, febbre elevata. Ossido nitrico vasodilatazione inibizione neurotrasmissione Patologia renale Malattia microvascolare Emolisi Edema polmonare: ARDS (TNF α) Anemia Emolisi Inibizione emopoiesi (citochine = TNF α)
INFEZIONE DA PLASMODIUM VIVAX e OVALE Patogenesi Parassitemia limitata da richiesta di emazie giovani Emolisi reticolocitosi INFEZIONE DA PLASMODIUM MALARIAE Patogenesi Immunocomplessi circolanti glomerulonefrite, in genere dopo 3-6 mesi. Persistenza del parassita nel torrente ematico fino a 30 aa FATTORI DELL OSPITE Funzione di filtro della milza ( maggiore gravità negli splenectomizzati ) Sistema HLA ( HLABw53 protegge. Polimorfismo nella regione strettamente legata a promoter TNFα è proteggente! )
MALARIA CLINICA I EPISODIO Incubazione 10-30 gg (Pl. vivax, ovale, falciparum 10-14 gg, Pl. malariae 21-30 gg) FEBBRE IRREGOLARE, PRECEDUTA DA BRIVIDO Nausea, vomito, cefalea, rachialgie, alterazioni del sensorio, ipotensione EPATOMEGALIA ± SPLENOMEGALIA ± ANEMIA Dopo 2-3 cicli FEBBRE TIPICA FASE ALGIDA CON BRIVIDO PUNTATA FEBBRILE DEFERVESCENZA CON SUDORAZIONE EVOLUZIONE I EPISODIO NON TRATTATO Forme da Pl. vivax e ovale Forme da Pl. malariae RECRUDESCENZE (< 8 settimane), RECIDIVE (> 24 settimane) GLOMERULONEFRITE, SINDROME NEFROSICA Forme da Pl. falciparum Guarigione Forme perniciose - Morte
MALARIA FORME PERNICIOSE Clinica FEBBRE CONTINUA, ± DIC, ± SHOCK. COMA! ( preceduto da alterazioni del sensorio ) Tachicardia, ittero INSUFFICIENZA RENALE ( oligo anuria, proteinuria, iperazotemia ) ANEMIA, LEUCOCITOSI NEUTROFILA Criteri prognostici negativi --- Parassitemia > 5 % Anemia ( Hb < 7 gr % ) Ittero Alterazioni idroelettrolitiche Ipoglicemia (< 40 mg%) Insufficienza renale Shock, DIC ARDS, edema polmonare forme perniciose
MALARIA RECIDIVE 24 SETTIMANE PL. VIVAX e PL. OVALE SINTOMATOLOGIA PIU LIEVE FEBBRE CARATTERISTICA FIN DALL INIZIO SPLENOMEGALIA PRESENTE DA SUBITO
MALARIA Diagnosi Dimostrazione del parassita all esame diretto dello striscio di sangue ORIENTAMENTO SU EZIOLOGIA DA Plasmodium Falciparum a) TROFOZOITI CON PIU CASTONI b) PIU TROFOZOITI IN UN GLOBULO ROSSO c) PARASSITEMIA > 3% d) GLOBULI ROSSI NON MODIFICATI
MALARIA TERAPIA Infezioni da Pl. vivax, Pl. ovale, Pl. malariae Clorochina 600 mg, 300 mg dopo 6 ore, 300 mg dopo 24 ore, 300 mg dopo 48 ore + Primachina 15 mg /die per 14 gg (in Pl. vivax e ovale ) ( no con G-6PD < 10%, 45 mg/wk per 8 wk con G-6PD 10-60% ) Infezione da Pl. falciparum Meflochina 1250 mg una tantum o Meflochina 750mg + 500 mg dopo 6 ore + 250 mg dopo 12 ore o Chinino 650 mg x 3 per 3-5 gg + doxiciclina 100 mg x 2 per 7 gg o Chinino 650 mg x 3 per 3-5 gg + fansidar 3 cpr una tantum o Artesunato 4mg/kg al dì x 3 gg + meflochina/doxiciclina in zone Meflochina R (Thailandia..) Malaria perniciosa Chinino e.v. 600 mg x 3 + doxiclina 100 mg x 2 per 10 gg Artemether 3.2 mg/kg i.m. poi 1.6 mg/kg/d x 3 gg o
MALARIA PROFILASSI Prevenzione antivettoriale + Chemioprofilassi PREVENZIONE ANTIVETTORIALE EVITARE LA PERMANENZA ALL ESTERNO DOPO IL TRAMONTO ( IMPIEGO DI EMANATORI DI VAPORI AL PIRETRO ) ( ZANZARIERA ) CONDIZIONATORE D ARIA ( INSETTICIDI SPRAY ) ( REPELLENTI CUTANEI ) Nb. La adozione di queste misure ridurrebbe a 1/10 i decessi attesi
MALARIA PROFILASSI CHEMIOPROFILASSI Da 1 settimana prima a 4 settimane dopo la fine della esposizione ( tranne che per atovaquone proguanil ): Clorochina 300 mg alla settimana ( in zone non a rischio di esposizione per Pl falciparum clorochino R. ) Meflochina 250 mg ogni 7 gg in zone a rischio per Pl falciparum clorochino R Doxiciclina 100 mg al dì come alternativa a meflochina Malarone ( atovaquone 250 mg proguanil 100 mg ) 1 cpr al dì