Morte Cellulare Programmata

Morte Cellulare Programmata

Classificazione classica delle diverse modalità di morte cellulare - Morte cellulare di tipo I: apoptosi - Morte cellulare di tipo II: autofagia - Morte cellulare di tipo III: necrosi

Necrosi Apoptosi

Apoptosi: morte cellulare programmata Processo di morte attivo: - richiede energia - richiede sintesi proteica - coinvolgimento di numerosi geni Può essere indotta da: - segnali interni (danni), - segnali esterni - assenza di segnali esterni di sopravvivenza

Ruolo dell Apoptosi Sviluppo - Es.: Sviluppo del sistema nervoso centrale (morte neuronale dal 20 all 80% in differenti regioni del SCN) Mantenimento dell'omeostasi tissutale - Es.: Intestino, Pelle, Sangue, cellule danneggiate (50 milardi di cellule muoiono ogni giorno nel nostro organismo) Sistema immune - Eliminazione di cellule infette o cellule tumorali

Morte Cellulare e Patologie Diminuzione della Morte Cellulare Cancro Incontrollata proliferazione cellulare Infezioni Croniche Adenovirus e Papilloma virus

Morte Cellulare e Patologie Aumento della Morte Cellulare Neurodegenerazione Parkinson ed Alzheimer Ischemia Cerebrale, Infarto miocardio Morte per mancanza di ossigeno ma anche in seguito a riperfusione Autoimmunità Lupus: Mancata morte di Linfociti B che producono anticorpi che riconoscono il corpo Infezioni virali HIV

Fasi dell apoptosi Il processo apoptotico può essere diviso in diverse fasi temporali: - Iniziazione: cellule determinate alla morte - Esecuzione: alterazioni morfologiche - Riconoscimento e fagocitosi: eliminazione dei resti cellulari da parte di cellule specializzate

Morfologia delle cellule apoptotiche

Modificazioni morfologiche - Diminuzione del volume - Arrotondamento (in cellule adese) - Cambi a livello della membrana plasmatica (pur rimanendo integra): esposizione di particolari lipidi, perdita di estensioni e contatti - Condensazione della cromatina, taglio del DNA e perdita dell involucro nucleare - Distruzione del citoscheletro - Frammentazione in corpi apoptotici

Meccanismi molecolari dell apoptosi Stimolo apoptotico Caspasi iniziatrici Caspasi effettrici Taglio di numerose proteine. citoscheletro, lamina nucleare, inibitori di DNAasi, enzimi di riparo del DNA Cambi morfologici che portano alla morte della cellula

Caspasi (Cistein Aspartasi) Proteasi: proteine che digeriscono altre proteine Responsabili di molte delle alterazioni osservate nelle cellule apoptotiche Tagliano varie proteine per inattivarle e degradarle. Tagliano anche loro stesse per attivarsi Caspasi Iniziatrici Caspasi Esecutrici

Attivazione delle Caspasi 16 Citologia, Istologia e Anatomia microscopica Pearson Italia S.p.A.

Vie di attivazione dell apoptosi Via intrinseca: - lo stimolo (il danno) insorge da dentro la cellula; - il mitocondrio gioca un ruolo importante Via estrinseca: - lo stimolo arriva da fuori - recettori di membrana giocano un ruolo importante

Via estrinseca Ligandi e Recettori di Morte Adattatori Attivazione delle caspasi iniziatrici (caspasi 8) tramite dimerizzazione

Via intrinseca Lo stimolo apoptotico porta alla formazione di pori nel mitocondrio che rilasciano il Citocromo C. Il Citocromo-C lega la proteina APAF1 e ne induce l assemblaggio in oligomeri. Le caspasi legano APAF1 formando l apoptosoma, e si attivano tramite dimerizzazione

L aumentata permeabilità della membrana esterna del mitocondrio (MOMP) è dovuta alle proteine proapoptotiche Bak/Bax che si assemblano a formare dei pori.

Cosa regola l attività di Bax e Bak? Ruolo delle proteine della famiglia Bcl-2 - Proteine proapoptotiche sono necessarie per attivare Bax/Bak - Proteine antiapoptotiche con 4 domini (BH1-4) legano e inattivano le proteine proapoptotiche

Alcune vie intrinseche di attivazione dell apoptosi iniziano dal Reticolo Endoplasmatico o dal Nucleo Stress del RE : Rilascio di calcio, attivazione delle caspasi, sintesi di attivatori delle caspasi Danno al DNA: Attivazione del fattore trascrizionale p53 e sintesi di attivatori delle caspasi

Riconoscimento e fagocitosi

La morte cellulare è solo metà del processo L eliminazione dei corpi apoptotici è parte fondamentale del processo in vivo Previene la risposta infiammatoria Ripulisce il tessuto L eliminazione è un processo attivo Fagocitosi

Segnali che attivano la fagocitosi

Visione di insieme dell Apoptosi

Necrosi: Morte passiva Indotta da agenti non fisiologici La cellula si rigonfia e scoppia, con conseguente rilascio di materiale citoplasmatico ad azione infiammatoria

Autofagia Il processo che permette di veicolare componenti intracellulari nel lisosoma per la loro degradazione

AUTOFAGIA: caratteristiche morfologiche AP: autofagosomi AL: autolisosomi

AUTOFAGIA Quando abbiamo la necessità di autodigerire i costituenti delle nostre cellule? Fare il tagliando alle cellule: sostituire i pezzi che si invecchiano nel corso della vita (autofagia basale) Rispondere agli stress (autofagia indotta): - Eliminare rapidamente ciò che lo stress ha danneggiato (aggregati proteici o organelli mal funzionanti) - Rimuovere corpi estranei all interno della cellula (contrastare le infezioni) - Riciclare il materiale ottenuto dalla degradazione per utilizzarlo per nuova sintesi in situazioni di emergenza (carenza di nutrienti o energia)

L autofagia è essenziale per superare gli stress fin dal primo: la nascita GFP-LC3 Atg5 -/- Topi mutanti per i geni autofagici muoiono poche ore dopo la nascita

Autofagia e sviluppo - Rimozione mitocondri negli eritrociti - Rimozione mitocondri paterni nell uovo fecondato Autofagia e Patologia Difetti di autofagia sono associati all insorgenza di malattie neurodegenerative Es.: Parkinson familiare presenta mutazioni nei geni Parkin e Pink che regolano la rimozione di mitocondri danneggiati

Autofagia e morte cellulare In seguito a danno, la cellula induce molto rapidamente l autofagia come meccanismo di sopravvivenza, nel tentativo di rimuovere il danno. Se il danno è troppo grave, successivamente viene indotta l apoptosi che è anche in grado di inibire l autofagia (caspasi degradano proteine regolatrici dell autofagia) L autofagia diventa un «vero» meccanismo di morte quando l apoptosi non funziona. Solo in questo caso la permanenza di un danno irreparabile porta ad una attivazione troppo prolungata dell autofagia che causa l autodigestione della cellula e la sua morte.