Risperidone N05AX08. Nella schizofrenia: Rapidità d azione in fase acuta 1. Efficacia e sicurezza a breve e lungo termine 2,3,6

N05AX08 Nella schizofrenia: Rapidità d azione in fase acuta 1 Efficacia e sicurezza a breve e lungo termine 2,3,6

N05AX08 Efficacia sovrapponibile ad aloperidolo I.M. nel trattamento acuto dell agitazione psicotica 1 Punteggio medio della agitazione acuta 25 20 15 10 5 gocce (2 mg) + Lorazepam orale (2 mg) Aloperidolo I.M. (5 mg) + Lorazepam I.M. (2 mg) p<0,0001 vs basale ad ogni rilevazione per entrambi i trattamenti 0 Basale 30 minuti 60 minuti 120 minuti Endpoint *PANSS = Positive and Negative Symptom Scale Punteggi medi del cluster dell agitazione acuta nell ambito della PANSS* 1 Studio condotto su 162 pazienti con agitazione associata a diagnosi di riacutizzazione di schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, mania con tratti psicotici, reazione paranoide acuta o disturbi deliranti, randomizzati a ricevere gocce 2 mg + Lorazepam orale 2 mg o Aloperidolo I.M. 5 mg + Lorazepam I.M. 2 mg in singola dose. 1

Rapidità d azione nel contesto d urgenza 1,4 Linee Guida Expert Consensus 2003 Scelta del trattamento farmacologico iniziale nei disturbi psicotici 5 Scelta del farmaco iniziale 5 Nel paziente al primo episodio psicotico con sintomi positivi predominanti, gli esperti considerano risperidone il trattamento di scelta. Nel paziente al primo episodio psicotico con sintomi negativi predominanti, risperidone e aripiprazolo sono i farmaci di primo livello. Nel paziente al primo episodio psicotico con sintomi positivi e negativi, gli esperti preferiscono risperidone.

N05AX08 In pazienti schizofrenici ospedalizzati, riduce i sintomi positivi e negativi significativamente più di quetiapina, dopo 2 settimane di monoterapia 2-18 Quetiapina Placebo -19 Punteggi totali medi alla PANSS -20-21 -22-23 -24-25 -26-20,5 p=0,879-20,2-27 -28-27,7 p<0,001 Elab. grafica da 2 p<0,001 p=0,067 Studio multicentrico internazionale, controllato in doppio cieco, condotto su 382 pazienti con schizofrenia o disturbi schizoaffettivi, randomizzati a ricevere risperidone (n=153; dose target 4-6 mg/die), quetiapina (n=156; dose target 400-600 mg/die) o placebo (n=73) per 2 settimane in monoterapia, seguite da 4 settimane con possibilità di terapia psichiatrica addizionale. 2

Efficacia e sicurezza a breve e lungo termine 2,3,6 A 6 mesi, ha un efficacia antipsicotica superiore rispetto a olanzapina 6 Sottodominio Sintomi psicotici Sottodominio Sintomi della disorganizzazione Sottodominio Sintomi negativi Differenza media del punteggio dei 2 sottodomini # della scala SAPS* tra basale e follow up 0 1 2 3 4 5 Olanzapina -1,4 p=0,02-3,9 p=0,0001 Olanzapina -0,8 n.s. -3,2 p=0,01 Olanzapina -1,5-1,5 n.s. n.s. Elab. grafica da 6 * Scale for Assessment of Positive Symptoms # Sottodominio sintomi psicotici = somma dei punteggi SAPS relativi ad allucinazioni e deliri Sottodominio sintomi della disorganizzazione = somma dei punteggi SAPS relativi ad anomalie del comportamento, disturbi formali positivi del pensiero. Sottodominio sintomi negativi = somma dei punteggi SAPS relativi ad alogia, anedonia, abulia e appiattimento affettivo Studio in aperto, condotto su una coorte di 42 pazienti con diagnosi di schizofrenia, trattati con risperidone (n=21; dose media 5,7 mg/die) o olanzapina (n=21; dose media 14,4 mg/die). Il dato riportato è stato rilevato dopo 6 mesi di terapia con risperidone (n=13; dose media 4,5 mg) o olanzapina (n=13; dose media 13,8 mg). 6

N05AX08 Nel trattamento a lungo termine della schizofrenia, è più efficace di aloperidolo nella prevenzione delle ricadute 3 1,0 0,9 0,8 p<0,008 vs Aloperidolo Aloperidolo Probabilità di rimanere liberi da ricadute 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1.000 1.100 Giorni dalla risposta clinica alla ricaduta Studio in doppio cieco condotto su 555 pazienti con primo episodio di psicosi, randomizzati a ricevere risperidone (dose modale media: 3,3 mg) o aloperidolo (dose modale media: 2,9 mg) per un periodo mediano di trattamento di 206 giorni (massima durata di trattamento: 1.514 giorni). La ricaduta è stata valutata nei pazienti che avevano raggiunto un miglioramento clinico (diminuzione del punteggio totale PANSS>20%). 3

Efficacia e sicurezza a breve e lungo termine 2,3,6 A lungo termine, induce minor incremento ponderale medio rispetto ad altri antipsicotici atipici 7 Peso (Kg) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7,5 n = 23 3,7 n = 109 1,6 n = 111 Quetiapina Olanzapina Elab. grafica da 7 Studio propspettico naturalistico, condotto su 457 pazienti con diagnosi di schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o schizofreniforme o psicosi NAS. I dati si riferiscono a una coorte di 243 pazienti trattati con antipsicotici atipici all arruolamento (stima durata media del trattamento: 10 mesi). 7 e migliora i sintomi extrapiramidali rispetto ad aloperidolo 8 Punteggio totale ESRS (valori medi) 6 5 4 3 2 1 4,3 3,3 4,9 5,2 (n = 173) Aloperidolo (n = 187) 0 Basale Endpoint Basale Endpoint Aloperidolo Studio prospettico in doppio cieco, condotto su 397 pazienti con diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, randomizzati a ricevere risperidone o aloperidolo, per una durata mediana del trattamento di 364 giorni nel gruppo risperidone e 238 nel gruppo aloperidolo. 8 Elab. grafica da 8

N05AX08 In pazienti schizofrenici Depositato presso l AIFA in data 00/00/2006 Cod. 000000 Rapidità d azione in fase acuta 1 Efficacia e sicurezza a breve e a lungo termine 2,3,6 Classe A Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica Bibliografia 1. Currier GW et al. Acute treatment of psychotic agitation: a randomized comparison of oral treatment with risperidone and lorazepam versus intramuscular treatment with haloperidol and lorazepam. J Clin Psychiatry 2004; 65:386-394 2. Greenspan A et al. vs. quetiapine in inpatients with schizophrenia: a double-blind placebo-controlled study. Presented at the 18th European College of Neuropsychopharmacology, Amsterdam, October 22-26, 2005 3. Schooler N et al. and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry 2005; 162:947-953 4. Hovens JE et al. Oral risperidone with lorazepam versus oral zuclopenthixol with lorazepam in the treatment of acute psychosis in emergency psychiatry: a prospective, comparative, open-label study. J Psychopharmacol 2005; 19:51-57 5. The Expert Consensus Guidelines Series: Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. J Clin Psychiatry 2003; 64 (Suppl.12):2-97 (p.21) 6. Ho BC et al. A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60:658-663 7. McIntyre RS et al. Risk of weight gain associated with antipsychotic treatment: results from the Canadian National Outcomes Measurement Study in Schizophrenia. Can J Psychiatry 2003; 48:689-694 8. Csernansky JG et al. Confronto tra risperidone e aloperidolo per la prevenzione delle ricadute nei pazienti affetti da schizofrenia. N Engl J Med 2002; 346;16-22 (trad)

Riassunto delle caratteristiche caratteristiche del prodotto RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film; RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film; RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film; RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film; RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film. Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: 1 mg. RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film. Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: 2 mg. RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film. Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: 3 mg. RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film. Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: 4 mg. RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione. Un ml di soluzione orale contiene: Principio attivo: 1 mg. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Compresse rivestite con film. Gocce orali, soluzione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 INDICAZIONI TERA- PEUTICHE. RISPERDAL è indicato nel trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. RISPERDAL inoltre migliora i sintomi affettivi (come p.e. depressione, senso di colpa, ansia) associati alla schizofrenia. Risperdal è indicato nel trattamento dell episodio di mania nel disturbo bipolare. 4.2 POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE. RISPERDAL può essere somministrato sotto forma di compresse o di gocce orali, soluzione. Adulti. Psicosi schizofreniche. Passaggio al trattamento con RISPERDAL di pazienti provenienti da altra terapia antipsicotica: Qualora si ritenga terapeuticamente appropriato istituire un trattamento con RISPERDAL si raccomanda di sospendere gradualmente la terapia precedente e iniziare contemporaneamente quella con RISPERDAL. Analogamente, qualora si ritenga opportuno istituire un trattamento con RISPERDAL in sostituzione di quello con un altro antipsicotico ad azione prolungata, iniziare il trattamento lo stesso giorno previsto per la somministrazione del farmaco depot. La necessità di continuare la somministrazione di farmaci anti-parkinson dovrebbe essere rivalutata periodicamente. La dose quotidiana di RISPERDAL deve essere assunta in 2 somministrazioni. La dose iniziale raccomandata è di 2 mg al giorno. Questa può essere aumentata a 4 mg il secondo giorno. Da questo momento in poi il dosaggio potrà rimanere invariato o essere ulteriormente individualizzato a seconda delle necessità del paziente. La maggior parte dei pazienti trarranno beneficio da una dose giornaliera compresa tra 4 e 6 mg. Per alcuni pazienti potrebbe essere più appropriato ricorrere ad una titolazione più lenta e a dosi di partenza e di mantenimento inferiori. La somministrazione di dosi superiori ai 10 mg al giorno non ha mostrato di essere superiore in efficacia alle dosi più basse e può causare sintomi di tipo extrapiramidale. Poiché la sicurezza di dosaggi superiori a 16 mg al giorno non è stata valutata non dovrebbero essere impiegati dosaggi superiori a tali livelli. Qualora sia necessario un maggiore effetto sedativo, una benzodiazepina può essere associata al trattamento con RISPERDAL. Trattamento dell episodio di mania nel disturbo bipolare. deve essere somministrato una volta al giorno, partendo dalla dose di 2 mg. Eventuali aggiustamenti della dose, se indicati devono avvenire non prima di 24 ore e con incrementi di 1 mg/die. Si raccomanda una dose compresa tra 2 e 6 mg al giorno. Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, la necessità di continuare il trattamento con Risperdal deve essere periodicamente valutata e giustificata. Anziani. Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio potrà essere adattato individualmente con aumenti posologici di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1-2 mg due volte al giorno. RISPERDAL dovrebbe essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti finché non verrà acquisita una maggiore esperienza clinica. Bambini. Non sono disponibili dati nei soggetti di età inferiore ai 15 anni. Insufficienza renale ed epatica. I pazienti con insufficienza renale hanno meno capacità di eliminazione della frazione antipsicotica attiva rispetto agli altri pazienti adulti. Nei pazienti con insufficienza epatica è stato riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone. Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica, la dose iniziale e gli incrementi successivi devono essere dimezzati, e la titolazione deve avvenire più lentamente. RISPERDAL deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti. 4.3 CONTROINDICAZIONI. RISPERDAL è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Età pediatrica. Generalmente controindicato in gravidanza e allattamento. 4.4 AVVERTENZE SPE- CIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D IMPIEGO. In relazione all attività alfa-bloccante di risperidone possono manifestarsi fenomeni di ipotensione ortostatica, specialmente durante la fase iniziale di incremento della dose. In caso di ipotensione dovrebbe essere considerata la possibilità di ridurre il dosaggio. RISPERDAL dovrebbe essere somministrato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari (p.e. scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o malattie cerebrovascolari), e il dosaggio dovrebbe essere gradualmente adattato come raccomandato. I farmaci con proprietà antidopaminergiche possono indurre la comparsa di discinesia tardiva, prevalentemente caratterizzata da movimenti ritmici involontari della lingua e/o della faccia. E stato riportato che la comparsa di effetti extrapiramidali rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di discinesia tardiva. Poiché con RISPERDAL è stata riscontrata una minore incidenza di sintomi extrapiramidali rispetto alla terapia con i neurolettici classici, il rischio di comparsa di discinesia tardiva dovrebbe diminuire. Qualora si manifestassero i segni ed i sintomi di una discinesia tardiva, dovrebbe essere considerata la possibilità di interrompere ogni trattamento antipsicotico. In corso di trattamento con farmaci antipsicotici è stato riportato un complesso di sintomi, potenzialmente fatale, denominato Sindrome Neurolettica Maligna. Manifestazioni cliniche della S.N.M. sono: iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi, alterazioni dello stato di coscienza che possono progredire fino allo stupor e al coma, e livelli elevati della creatininfosfo-chinasi. Altri sintomi possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Il trattamento della S.N.M. consiste nel sospendere immediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici essenziali e nell istituire una terapia sintomatica intensiva; particolare cura deve essere posta nel ridurre l ipertermia e nel correggere la disidratazione. Qualora venisse ritenuta indispensabile la ripresa del trattamento con antipsicotici, il paziente deve essere attentamente monitorato. Si raccomanda di dimezzare la dose iniziale e gli incrementi successivi nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale ed epatica. Al momento della prescrizione di antipsicotici, incluso RISPERDAL, a pazienti con malattia di Parkinson o Demenza a Corpi di Lewy, il medico dovrebbe valutare i rischi in relazione ai benefici poiché in entrambi i gruppi di pazienti è maggiore il rischio di sviluppare la Sindrome Neurolettica Maligna, nonché una aumentata sensibilità agli antipsicotici. Quest ultima può manifestarsi con confusione, alterazioni dello stato di coscienza, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre che con sintomi extrapiramidali. I neurolettici classici possono abbassare la soglia convulsiva. Si consiglia prudenza nella somministrazione del farmaco in pazienti epilettici. I pazienti devono essere avvisati di astenersi da una assunzione esagerata di cibo considerata la possibilità di un aumento di peso corporeo durante il trattamento. Vedere 4.2 per specifiche raccomandazioni posologiche per bambini, pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale ed epatica. non è autorizzato per il trattamento della psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza e non è raccomandato per questo particolare gruppo di pazienti a causa di un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV). In studi clinici randomizzati versus placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Risperdal deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per stroke. In una metanalisi di diciassette studi clinici controllati con antipsicotici atipici, incluso risperidone è stato dimostrato un aumento di mortalità, rispetto al placebo, in pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici controllati versus placebo, condotti in pazienti anziani con demenza, è stata osservata un incidenza di mortalità del 4% nei pazienti trattati con risperidone rispetto a 3.1 nei pazienti che avevano ricevuto il placebo. L età media dei pazienti deceduti era di 86 anni (67-100). In questi studi, il trattamento con furosemide e risperidone è stato associato ad una maggiore incidenza di mortalità rispetto al trattamento con risperidone o furosemide da soli. Tuttavia, il meccanismo di tale interazione non è chiaro. L uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici utilizzati a basse dosi), non è stato associato con simili osservazioni. Non sono stati identificati elementi comuni tra i casi fatali. Tuttavia, bisogna osservare cautela e considerare i rischi e i benefici derivanti dal trattamento combinato con risperidone e furosemide, o derivanti dalla somministrazione congiunta di risperidone con altri diuretici potenti, prima di decidere se effettuare il trattamento. Indipendentemente dal trattamento, la disidratazione è un noto fattore di rischio per l aumento di mortalità e dovrebbe, perciò, essere attentamente evitata nei pazienti anziani con demenza. In caso di terapia prolungata effettuare periodici controlli della funzionalità epatica e renale. Le compresse contengono lattosio; non sono quindi adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Iperglicemia. Durante il trattamento con RISPERDAL sono stati riportati rarissimi casi di iperglicemia, o esacerbazione di un diabete preesistente. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio di sviluppo di diabete mellito (vedere anche 4.8.). 4.5 INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI INTERAZIONE. Non sono stati valutati sistematicamente i rischi connessi con l assunzione di RISPERDAL in concomitanza con altri farmaci. Sulla base degli effetti primari di RISPERDAL sul SNC, il farmaco dovrebbe essere somministrato con cautela in associazione con altri farmaci ad azione centrale. RISPERDAL può potenziare gli effetti dell alcol. RISPERDAL può antagonizzare gli effetti della levodopa e di altri agenti dopamino-agonisti. E stato osservato che la carbamazepina riduce i livelli plasmatici della frazione antipsicotica di risperidone. Effetti simili sono stati osservati con altri induttori degli enzimi epatici. Pertanto, il dosaggio di RISPERDAL dovrebbe essere riconsiderato ed eventualmente ridotto qualora venga sospeso il trattamento con la carbamazepina o con altri induttori degli enzimi epatici. Le fenotiazine, gli antidepressivi triciclici e alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. L amitriptilina non ha effetti sulla farmacocinetica di risperidone o della frazione antipsicotica attiva. La cimetidina e la ranitidina aumentano la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva. La Fluoxetina e la paroxetina, inibitori del CYP 2D6, aumentano la concentrazione plasmatica di risperidone, ma in maniera inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. Il medico deve rivalutare il dosaggio di RISPERDAL al momento dell inizio o dell interruzione di una terapia concomitante con fluoxetina o paroxetina. L eritromicina, un inibitore del CYP 3A4, non modifica la farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Gli inibitori della colinesterasi galantamina e donepezil non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Quando RISPERDAL viene assunto insieme ad altri farmaci che si legano fortemente alle proteine, non si verifica uno spiazzamento clinicamente rilevante di entrambi i farmaci dalle proteine plasmatiche. RISPERDAL non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di litio, valproato o digossina. Vedere 4.4 in relazione all aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza trattati con risperidone in associazione a furosemide. Il cibo non influenza l assorbimento di RISPERDAL. 4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO. La sicurezza di impiego di RISPERDAL durante la gravidanza non è stata definita. Sebbene negli animali da esperimento risperidone non abbia mostrato una

tossicità diretta sul sistema riproduttivo, sono stati osservati alcuni effetti indiretti prolattinoe SNC- mediati. In nessuno studio clinico sono stati osservati effetti teratogeni da attribuire a risperidone. Pertanto, risperidone dovrebbe essere usato in gravidanza solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali connessi con l impiego del farmaco. Negli studi sugli animali, il risperidone ed il 9-idrossi-risperidone vengono escreti nel latte materno. È stato dimostrato che risperidone e 9-idrossi-risperidone sono escreti con il latte materno anche nella donna. Pertanto, le donne in trattamento con RISPERDAL non dovrebbero allattare. 4.7 EFFETTI SULLA CAPACITÀ DI GUIDARE VEICOLI E SULL USO DI MACCHINA- RI. RISPERDAL può interferire con quelle attività che richiedono piena capacità di attenzione; pertanto, i pazienti dovrebbero essere avvisati di non guidare o adoperare macchinari finché non sia nota la sensibilità individuale a tale effetto. 4.8 EFFETTI INDESIDERA- TI. RISPERDAL è generalmente ben tollerato e in molti casi è stato difficile distinguere gli effetti indesiderati dai sintomi della malattia di base. Gli effetti indesiderati riportati in associazione all uso di RISPERDAL sono di seguito elencati: Comuni. Insonnia, agitazione, ansietà, cefalea. Meno comuni. Sonnolenza, affaticamento, vertigini, disturbi della concentrazione, stipsi, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale, visione offuscata, disturbi della sfera sessuale, incontinenza urinaria, rinite, rash ed altre reazioni allergiche. In corso di trattamento con RISPERDAL è stata riscontrata una minore incidenza di sintomi extrapiramidali rispetto alla terapia con i neurolettici classici. Tuttavia, in alcuni casi possono manifestarsi i seguenti sintomi extrapiramidali: tremori, rigidità, aumento della salivazione, bradicinesia, acatisia, distonia acuta. Tali sintomi sono generalmente modesti e reversibili con la riduzione della dose e/o con la somministrazione, se necessario, di farmaci anti-parkinson. Occasionalmente, in particolare dopo somministrazione di elevate dosi iniziali di RISPERDAL, sono stati riportati ipotensione (ortostatica), tachicardia riflessa o ipertensione (vedere 4.4). Durante il trattamento con risperidone sono stati riportati accidenti cerebrovascolari: in studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con risperidone è stato associato con una più alta incidenza di eventi avversi cerebrovascolari rispetto al placebo (vedere anche 4.4). E stata anche riportata una riduzione del numero dei neutrofili e/o trombociti. RISPERDAL può indurre un aumento dose-dipendente delle concentrazioni plasmatiche di prolattina con possibile conseguente comparsa di galattorrea, ginecomastia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea. Durante il trattamento con RISPER- DAL sono stati riportati aumento di peso (vedere 4.4), edema e aumento dei livelli degli enzimi epatici. In casi molto rari, durante il trattamento con risperidone sono state segnalate iperglicemia o esacerbazione di un diabete preesistente. Come accade con i neurolettici classici, i seguenti effetti sono stati osservati occasionalmente in pazienti psicotici: intossicazione da acqua dovuta o a polidipsia o alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna (SNM), alterata termoregolazione (in rarissimi casi, generalmente conseguenti a numerosi fattori associati, compresi caldo o freddo eccessivi, possono comparire alterazioni gravi della temperatura corporea) e convulsioni. 4.9 SOVRADOSAGGIO. Sintomi. In linea generale, i segni e i sintomi sono quelli derivanti da una accentuazione degli effetti farmacologici conosciuti del prodotto, quali sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione e sintomi extrapiramidali. Sono stati riportati casi di sovradosaggio relativi all assunzione di quantità fino a 360 mg di risperidone. I dati disponibili suggeriscono un ampio margine di sicurezza. Nei casi di sovradosaggio, raramente è stato riportato un prolungamento del tratto QT. In caso di sovradosaggio acuto, dovrebbe essere considerata la possibilità che altri farmaci somministrati contemporaneamente siano coinvolti. Trattamento. È opportuno stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare una adeguata ossigenazione e ventilazione. Dovrebbe essere considerata la possibilità di effettuare una lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente si trova in stato di incoscienza) e di somministrare carbone attivo insieme con un lassativo. Il monitoraggio cardiovascolare dovrebbe essere iniziato immediatamente e dovrebbe includere l esame elettrocardiografico continuo per evidenziare eventuali aritmie. Non esiste un antidoto specifico al RISPERDAL. Pertanto dovrebbero essere istituite appropriate misure di supporto. L ipotensione ed il collasso cardiocircolatorio dovrebbero essere trattati con misure appropriate come fleboclisi e/o agenti simpaticomimetici. In presenza di severi sintomi extrapiramidali dovrebbero essere somministrati farmaci anticolinergici. Un attenta supervisione medica e un monitoraggio continuo dovrebbero essere eseguiti fino ad un completo recupero del paziente. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE. Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotico. Codice ATC: N05AX08. è un antagonista selettivo monoaminergico con proprietà uniche. Possiede una elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT 2 e per quelli dopaminergici D 2. si lega inoltre ai recettori alfa 1 - adrenergici e, con minore affinità, a quelli H 1 -istaminergici e alfa 2 -adrenergici mentre non ha affinità per i recettori colinergici. Sebbene risperidone sia un potente D 2 antagonista, attività dalla quale si ritiene dipenda il miglioramento dei sintomi positivi della schizofrenia, il farmaco rispetto ai neurolettici classici determina una minore depressione della attività motoria e dell attività catalettica. L antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti collaterali extrapiramidali ed estendere l attività terapeutica al miglioramento dei sintomi negativi ed affettivi della schizofrenia. Nei pazienti che hanno dimostrato risposta positiva al trattamento iniziale, il proseguimento della terapia con RISPERDAL consente di mantenere il miglioramento clinico. Diversi studi clinici hanno mostrato l efficacia di risperidone nel mantenere il miglioramento clinico ottenuto nei pazienti schizofrenici che hanno risposto positivamente al trattamento iniziale. In particolare, in uno studio clinico controllato in doppio cieco con aloperidolo, condotto su pazienti clinicamente stabili al momento dell inclusione, il trattamento per un periodo fino a 2 anni con risperidone si è dimostrato significativamente più efficace di quello con aloperidolo nel prevenire le ricadute della malattia e nel controllare la sintomatologia positiva, negativa ed affettiva. Il profilo di sicurezza di risperidone negli studi a lungo termine è risultato consistente con quello derivante dall esposizione a breve termine. 5.2. PROPRIETÀ FARMA- COCINETICHE. viene completamente assorbito dopo somministrazione orale raggiungendo concentrazioni di picco plasmatico nell arco di 1-2 ore. L assorbimento non viene influenzato dall assunzione di cibo e pertanto risperidone può essere assunto indipendentemente dai pasti. viene parzialmente metabolizzato dal CYP 2D6 in 9-idrossi-risperidone con attività farmacologica simile a quella di risperidone. e 9-idrossi-risperidone formano la frazione antipsicotica attiva. viene N-dealchilato attraverso un altro percorso metabolico. Dopo somministrazione orale nei pazienti psicotici, risperidone viene eliminato con un tempo di dimezzamento di circa 3 ore. L emivita del 9-idrossi-risperidone e della frazione antipsicotica attiva è di 24 ore. Nella maggior parte dei pazienti lo steady-state viene raggiunto nell arco di 1 giorno, mentre quello del 9-idrossi-risperidone viene raggiunto dopo 4-5 giorni dall assunzione. Le concentrazioni plasmatiche di risperidone, all interno dell intervallo posologico, sono proporzionali alle dosi. viene rapidamente distribuito ed il volume di distribuzione è di 1-2 l/kg. Nel plasma il risperidone si lega all albumina e all alfa 1 -glicoproteina acida. Il legame di risperidone con le proteine plasmatiche è pari all 88%, mentre quello del 9-idrossirisperidone è pari al 77%. Una settimana dopo la somministrazione, il 70% della dose viene eliminato con le urine e il 14% con le feci. Nelle urine, il risperidone più il 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35-45% della dose. La restante parte è rappresentata da metaboliti inattivi. In uno studio effettuato con dosi singole sono state dimostrate concentrazioni plasmatiche più elevate ed una più lenta eliminazione della frazione antipsicotica attiva del 30% negli anziani e del 60% nei pazienti con insufficienza renale. Le concentrazioni plasmatiche erano normali nei pazienti con insufficienza epatica, ma la concentrazione media della frazione libera di risperidone nel plasma era aumentata di circa il 35%. RISPERDAL gocce orali, soluzione e RISPERDAL compresse sono bioequivalenti. 5.3 DATI PRECLI- NICI DI SICUREZZA. Nel corso degli studi di tossicità animale non sono emerse ulteriori informazioni di rilevanza clinica che non siano state già trattate nei paragrafi precedenti. Gli studi di carcinogenesi nei roditori hanno mostrato un significativo incremento dell incidenza di iperplasia, neoplasia delle ghiandole mammarie. Non esiste tuttavia alcuna indicazione diretta per un aumentato rischio di tali alterazioni nell uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 ELENCO DEGLI ECCIPIENTI. RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film. Lattosio, amido di mais, cellulosa microcristallina, ipromellosa, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, glicol propilenico. RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film. Lattosio, amido di mais, cellulosa microcristallina, ipromellosa, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, glicol propilenico, talco, titanio diossido, giallo tramonto-lacca di alluminio. RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film. Lattosio, amido di mais, cellulosa microcristallina, ipromellosa, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, glicol propilenico, talco, titanio diossido, giallo chinolina. RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film. Lattosio, amido di mais, cellulosa microcristallina, ipromellosa, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, glicol propilenico, talco, titanio diossido, giallo chinolina, indigotindisulfonato-lacca di alluminio. RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione. Acido tartarico, acido benzoico, idrossido di sodio, acqua depurata. 6.2 INCOMPATIBILITÀ. COMPRES- SE RIVESTITE CON FILM. Nessuna. GOCCE ORALI, SOLUZIONE. Incompatibili con il tè. 6.3. PERIODO DI VALIDITÀ. COMPRESSE RIVESTITE CON FILM: 3 anni. GOCCE ORALI, SOLUZIONE. flacone da 30 ml: 3 anni, flacone da 100 ml: 3 anni. Dopo la prima apertura del flacone: 3 mesi. 6.4 SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE. GOCCE ORALI, SOLUZIONE. Conservare a temperatura compresa tra 15 e 30 C. Non congelare. 6.5 NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE. COMPRESSE RIVESTI- TE CON FILM. Le compresse sono confezionate in blister opachi PVC/PE/PVDC e alluminio da 10 alloggi ciascuno. I blisters sono contenuti in un astuccio di cartone litografato insieme al foglio illustrativo. Confezioni: RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film - 20 compresse; RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film - 60 compresse; RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film - 20 compresse; RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film - 60 compresse; RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film - 20 compresse; RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film - 60 compresse; RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film - 20 compresse; RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film - 60 compresse. GOCCE ORALI, SOLUZIONE. Le gocce sono confezionate in flaconi in vetro ambrato con tappo a vite a prova di bambino e pipetta graduata da 3 ml, tarata in milligrammi e millilitri (volume minimo 0,25 ml; volume massimo 3 ml). RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione 1 flacone da 30 ml; RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione 1 flacone da 100 ml. 6.6 ISTRUZIONI PER L USO E LA MANIPOLAZIONE. RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione: Fig. 1: il flacone è fornito di un tappo a prova di bambino da aprire nel seguente modo: spingere verso il basso il tappo a vite e contemporaneamente ruotarlo in senso antiorario. Rimuovere il tappo svitato. Fig. 2: Inserire la pipetta nel flacone. Tenendo fermo l anello inferiore della pipetta, tirare l anello superiore fino al segno corrispondente alla quantità di milligrammi o millilitri necessaria. Fig. 3: Impugnando l anello inferiore, estrarre l intera pipetta dal flacone. Svuotare la pipetta in una bibita non alcolica, ad eccezione del tè, facendo scorrere verso il basso l anello superiore. Chiudere il flacone e risciacquare la pipetta. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO. Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23, 20093 COLOGNO MONZESE (Milano) 8. NUMERO DELL AUTORIZZA- ZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO. RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film - 20 compresse AIC 028752018 RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film - 60 compresse AIC 028752057 RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film - 20 compresse AIC 028752020 RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film - 60 compresse AIC 028752069 RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film - 20 compresse AIC 028752032 RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film - 60 compresse AIC 028752071 RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film - 20 compresse AIC 028752044 RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film - 60 compresse AIC 028752083 RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione 1 flacone da 100 ml AIC 028752095 RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione 1 flacone da 30 ml AIC 028752145 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE. COMPRESSE RIVESTITE CON FILM: Luglio 1995/Luglio 2000; GOCCE ORALI, SOLU- ZIONE - flacone 100 ml: Novembre 1999/Luglio 2000; GOCCE ORALI, SOLUZIONE - flacone 30 ml: Dicembre 2000. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Gennaio 2006.

N05AX08 Nel disturbo bipolare RAPIDITÀ1,2 E SICUREZZA in monoterapia e in associazione a stabilizzatori dell umore 3

Rapido effetto antimaniacale 1 Le riduzioni dei punteggi medi alla YMRS, in pazienti con disturbo bipolare I, sono risultate significativamente maggiori nel gruppo risperidone, rispetto al gruppo placebo, ad ogni valutazione, a partire dal 3 giorno di trattamento fino a 3 settimane 1 31 29 27 25 Miglioramento 23 ** 21 Placebo ** p<0,001 vs placebo * p<0,05 vs placebo Young Mania Rating Scale Punteggio medio 19 ** ** 17 15 ** 13 * 11 BASALE 3 7 14 21 Endpoint Tempo dal basale (giorni) Studio a 3 settimane in doppio cieco Punteggi medi alla YMRS Studio multicentrico randomizzato e controllato in doppio cieco su 259 pazienti con episodio maniacale acuto in disturbo bipolare di tipo I, trattati con risperidone (n=134) alla dose modale di 4,1 mg/die o placebo (n=125) per 3 settimane. 2

Azione rapida e protratta 1,4 Ulteriore significativo miglioramento 4 Dopo altre 9 settimane di trattamento in aperto con solo risperidone, si è osservato un ulteriore significativo miglioramento ad ogni valutazione (p< 0,001) dei punteggi medi alla YMRS, rispetto al basale della fase in aperto 4 40 35 30 25 20 ** 15 / Placebo/ Young Mania Rating Scale Punteggio medio 10 / Placebo/ 5 0 BASALE Fase in doppio cieco Giorno BASALE3 Settimana Sett. 1 1 Sett. 3 Settimana Sett. 5 2 Sett. 7 Settimana Sett. 9 3 Endpoint Fase in aperto Fase in aperto Fase in aperto Fase in aperto Fase in aperto Fase in aperto 151 151 151 139 131 121 115 151 114 114 112 102 90 84 76 114 più studio di altre 9 settimane in aperto Punteggi medi alla YMRS Studio multicentrico non randomizzato, estensione in aperto di 9 settimane di due studi in doppio cieco, randomizzati, placebo controllati, della durata di 3 settimane, su 283 pazienti che richiedevano la prosecuzione della terapia, trattati con solo risperidone a dosi flessibili (dose modale media 4,6 mg/die). 3

È più efficace rispetto al solo stabilizzatore dell umore 5, associato a uno stabilizzatore dell umore in pazienti bipolari, può ridurre più rapidamente gli episodi di mania acuta e migliorare i sintomi maniacali in un maggior numero di pazienti rispetto al solo stabilizzatore dell umore 2 + stabilizzatore (n=40) Placebo + stabilizzatore (n=30) * p<0,05 % di responder all end point (riduzione del punteggio YMRS 50) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * 59 41 Young Mania Rating Scale Elab. grafica da 2 Percentuale di responder definiti come soggetti che hanno avuto una riduzione del punteggio alla YMRS 50% rispetto al basale Studio multicentrico controllato in doppio cieco, condotto su 151 pazienti con diagnosi di disturbo bipolare I, con episodio maniacale o misto, trattati con uno stabilizzatore dell umore (litio, valproato o carbamazepina) e randomizzati a risperidone (n=75, dose modale media di 4 mg/die) o a placebo (n=76), per 3 settimane. 2 4

Efficacia e sicurezza in associazione a stabilizzatori dell umore 2,5 Non induce sintomi depressivi 2, associato a uno stabilizzatore dell umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, non induce depressione 2 10 9 8 7 8,6 8,2 6 5 6,1 Placebo Punteggio HRSD medio 4 3 2 1 0 BASALE Endpoint Hamilton Depression Rating Scale Elab. grafica da 2 4,5 Punteggi medio alla HDRS Studio multicentrico controllato in doppio cieco, condotto su 151 pazienti con diagnosi di disturbo bipolare I, con episodio maniacale o misto, trattati con uno stabilizzatore dell umore (litio, valproato o carbamazepina) e randomizzati a risperidone (n=75, dose modale media di 4 mg/die) o a placebo (n=76), per 3 settimane. 2 5

Per effetti extrapiramidali, è meglio tollerato di aloperidolo 6 e paragonabile al placebo 5 Variazioni del punteggio totale medio alla ESRS* paragonabili al placebo con risperidone e significativamente superiori con aloperidolo 5 6 * + stabilizzatore (n=49) Aloperidolo + stabilizzatore (n=47) Placebo + stabilizzatore (n=46) * p<0,05 aloperidolo + stabilizzatore vs placebo + stabilizzatore Variazione media del punteggio tot. alla ESRS* 5 4 3 2 1 0-1 * Variazioni all endpoint Variazioni rispetto al punteggio massimo * Extrapyramidal Sympton Rating Scale Variazioni dei punteggi alla ESRS* Studio randomizzato e controllato in doppio cieco su 156 soggetti affetti da disturbo bipolare, con un episodio maniacale o misto in corso, trattati con uno stabilizzatore dell umore (litio o valproato) associato a risperidone (dose modale media 3,8 mg/die) o aloperidolo (dose modale media 6,2 mg/die) o placebo per 3 settimane. 5 6

Buona tollerabilità in monoterapia e in associazione a stabilizzatori dell umore 3 Per le variazione del peso corporeo è meglio tollerato di olanzapina 3,7 e paragonabile al placebo 8 Aumento del peso corporeo significativamente inferiore rispetto a olanzapina 3,7 15 10 * 10,6 ** * p=0,02 (n=9) Olanzapina (n=7) Aumento di peso (Kg) 5 0 1,7 Follow up > 12 settimane Elab. grafica da 7 Aumento medio del peso corporeo Studio retrospettivo su 50 trattamenti consecutivi, estratti dal database della Massachussetts General Hospital Bipolar Clinic, nell ambito del quale sono stati valutati eventi avversi, tollerabilità ed efficacia di 42 pazienti con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I, che avevano ricevuto, in aggiunta a stabilizzatori dell umore, risperidone, olanzapina o clozapina. 7 7

nel disturbo bipolare Rapidità d azione 1 Efficacia e sicurezza in associazione a stabilizzatori dell umore 2,5 Depositato presso l AIFA in data 00/00/2006 Cod. 000000 Buona tollerabilità in monoterapia e in associazione a stabilizzatori dell umore 3 Classe A Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica Bibliografia 1. Hirschfeld RMA et al. Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy: a 3-week multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2004; 161:1057-1065 2. Yatham LM et al. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. International, double-blind, randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2003; 182:141-147 3. Sajatovic M et al. for bipolar disorders. Expert Rev Neurotherapeutics 2005; 5:177-187 4. Hirschfeld RMA et al. An open-label extension trial of risperidone monotherapy in the treatment of bipolar I disorder. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21:11-20 5. Sachs GS et al. Combination of a mood stabilizer with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: a double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy end safety. Am J Psychiatry 2002; 159:1146-1154 6. Smulevich AB et al. Acute and continuation risperidone monotherapy in bipolar mania: a 3-week placebo-controlled trial followed by a 9-week double-blind trial of risperidone and haloperidol. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15:75-84 7. Guille C et al. A naturalistic comparison of clozapine, risperidone, and olanzapine in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61:638-642 8. Khanna S et al. in the treatment of acute mania. Double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2005: 187:229-234 9

Riassunto delle caratteristiche del prodotto RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film; RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film; RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film; RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film; RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. RISPERDAL 1 mg compresse rivestite con film. Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: 1 mg. RISPERDAL 2 mg compresse rivestite con film. Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: 2 mg. RISPERDAL 3 mg compresse rivestite con film. Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: 3 mg. RISPERDAL 4 mg compresse rivestite con film. Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: 4 mg. RISPERDAL 1 mg/ml gocce orali, soluzione. Un ml di soluzione orale contiene: Principio attivo: 1 mg. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Compresse rivestite con film. Gocce orali, soluzione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 INDICAZIONI TERAPEUTI- CHE. RISPERDAL è indicato nel trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. RISPERDAL inoltre migliora i sintomi affettivi (come p.e. depressione, senso di colpa, ansia) associati alla schizofrenia. Risperdal è indicato nel trattamento dell episodio di mania nel disturbo bipolare. 4.2 POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE. RISPERDAL può essere somministrato sotto forma di compresse o di gocce orali, soluzione. Adulti. Psicosi schizofreniche. Passaggio al trattamento con RISPERDAL di pazienti provenienti da altra terapia antipsicotica: Qualora si ritenga terapeuticamente appropriato istituire un trattamento con RISPERDAL si raccomanda di sospendere gradualmente la terapia precedente e iniziare contemporaneamente quella con RISPERDAL. Analogamente, qualora si ritenga opportuno istituire un trattamento con RISPERDAL in sostituzione di quello con un altro antipsicotico ad azione prolungata, iniziare il trattamento lo stesso giorno previsto per la somministrazione del farmaco depot. La necessità di continuare la somministrazione di farmaci anti-parkinson dovrebbe essere rivalutata periodicamente. La dose quotidiana di RISPERDAL deve essere assunta in 2 somministrazioni. La dose iniziale raccomandata è di 2 mg al giorno. Questa può essere aumentata a 4 mg il secondo giorno. Da questo momento in poi il dosaggio potrà rimanere invariato o essere ulteriormente individualizzato a seconda delle necessità del paziente. La maggior parte dei pazienti trarranno beneficio da una dose giornaliera compresa tra 4 e 6 mg. Per alcuni pazienti potrebbe essere più appropriato ricorrere ad una titolazione più lenta e a dosi di partenza e di mantenimento inferiori. La somministrazione di dosi superiori ai 10 mg al giorno non ha mostrato di essere superiore in efficacia alle dosi più basse e può causare sintomi di tipo extrapiramidale. Poiché la sicurezza di dosaggi superiori a 16 mg al giorno non è stata valutata non dovrebbero essere impiegati dosaggi superiori a tali livelli. Qualora sia necessario un maggiore effetto sedativo, una benzodiazepina può essere associata al trattamento con RISPERDAL. Trattamento dell episodio di mania nel disturbo bipolare. deve essere somministrato una volta al giorno, partendo dalla dose di 2 mg. Eventuali aggiustamenti della dose, se indicati devono avvenire non prima di 24 ore e con incrementi di 1 mg/die. Si raccomanda una dose compresa tra 2 e 6 mg al giorno. Come accade per tutti i trattamenti di tipo sintomatico, la necessità di continuare il trattamento con Risperdal deve essere periodicamente valutata e giustificata. Anziani. Si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando 0,5 mg due volte al giorno. Tale dosaggio potrà essere adattato individualmente con aumenti posologici di 0,5 mg due volte al giorno fino a 1-2 mg due volte al giorno. RISPERDAL dovrebbe essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti finché non verrà acquisita una maggiore esperienza clinica. Bambini. Non sono disponibili dati nei soggetti di età inferiore ai 15 anni. Insufficienza renale ed epatica. I pazienti con insufficienza renale hanno meno capacità di eliminazione della frazione antipsicotica attiva rispetto agli altri pazienti adulti. Nei pazienti con insufficienza epatica è stato riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica della frazione libera di risperidone. Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica, la dose iniziale e gli incrementi successivi devono essere dimezzati, e la titolazione deve avvenire più lentamente. RISPERDAL deve essere impiegato con cautela in questa particolare categoria di pazienti. 4.3 CONTROINDICAZIONI. RISPERDAL è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Età pediatrica. Generalmente controindicato in gravidanza e allattamento. 4.4 AVVER- TENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D IMPIEGO. In relazione all attività alfa-bloccante di risperidone possono manifestarsi fenomeni di ipotensione ortostatica, specialmente durante la fase iniziale di incremento della dose. In caso di ipotensione dovrebbe essere considerata la possibilità di ridurre il dosaggio. RISPERDAL dovrebbe essere somministrato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari (p.e. scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o malattie cerebrovascolari), e il dosaggio dovrebbe essere gradualmente adattato come raccomandato. I farmaci con proprietà antidopaminergiche possono indurre la comparsa di discinesia tardiva, prevalentemente caratterizzata da movimenti ritmici involontari della lingua e/o della faccia. E stato riportato che la comparsa di effetti extrapiramidali rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di discinesia tardiva. Poiché con RISPERDAL è stata riscontrata una minore incidenza di sintomi extrapiramidali rispetto alla terapia con i neurolettici classici, il rischio di comparsa di discinesia tardiva dovrebbe diminuire. Qualora si manifestassero i segni ed i sintomi di una discinesia tardiva, dovrebbe essere considerata la possibilità di interrompere ogni trattamento antipsicotico. In corso di trattamento con farmaci antipsicotici è stato riportato un complesso di sintomi, potenzialmente fatale, denominato Sindrome Neurolettica Maligna. Manifestazioni cliniche della S.N.M. sono: iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi, alterazioni dello stato di coscienza che possono progredire fino allo stupor e al coma, e livelli elevati della creatininfosfo-chinasi. Altri sintomi possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Il trattamento della S.N.M. consiste nel sospendere immediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici essenziali e nell istituire una terapia sintomatica intensiva; particolare cura deve essere posta nel ridurre l ipertermia e nel correggere la disidratazione. Qualora venisse ritenuta indispensabile la ripresa del trattamento con antipsicotici, il paziente deve essere attentamente monitorato. Si raccomanda di dimezzare la dose iniziale e gli incrementi successivi nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale ed epatica. Al momento della prescrizione di antipsicotici, incluso RISPERDAL, a pazienti con malattia di Parkinson o Demenza a Corpi di Lewy, il medico dovrebbe valutare i rischi in relazione ai benefici poiché in entrambi i gruppi di pazienti è maggiore il rischio di sviluppare la Sindrome Neurolettica Maligna, nonché una aumentata sensibilità agli antipsicotici. Quest ultima può manifestarsi con confusione, alterazioni dello stato di coscienza, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre che con sintomi extrapiramidali. I neurolettici classici possono abbassare la soglia convulsiva. Si consiglia prudenza nella somministrazione del farmaco in pazienti epilettici. I pazienti devono essere avvisati di astenersi da una assunzione esagerata di cibo considerata la possibilità di un aumento di peso corporeo durante il trattamento. Vedere 4.2 per specifiche raccomandazioni posologiche per bambini, pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale ed epatica. non è autorizzato per il trattamento della psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza e non è raccomandato per questo particolare gruppo di pazienti a causa di un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV). In studi clinici randomizzati versus placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Risperdal deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per stroke. In una metanalisi di diciassette studi clinici controllati con antipsicotici atipici, incluso risperidone è stato dimostrato un aumento di mortalità, rispetto al placebo, in pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici controllati versus placebo, condotti in pazienti anziani con demenza, è stata osservata un incidenza di mortalità del 4% nei pazienti trattati con risperidone rispetto a 3.1 nei pazienti che avevano ricevuto il placebo. L età media dei pazienti deceduti era di 86 anni (67-100). In questi studi, il trattamento con furosemide e risperidone è stato associato ad una maggiore incidenza di mortalità rispetto al trattamento con risperidone o furosemide da soli. Tuttavia, il meccanismo di tale interazione non è chiaro. L uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici utilizzati a basse dosi), non è stato associato con simili osservazioni. Non sono stati identificati elementi comuni tra i casi fatali. Tuttavia, bisogna osservare cautela e considerare i rischi e i benefici derivanti dal trattamento combinato con risperidone e furosemide, o derivanti dalla somministrazione congiunta di risperidone con altri diuretici potenti, prima di decidere se effettuare il trattamento. Indipendentemente dal trattamento, la disidratazione è un noto fattore di rischio per l aumento di mortalità e dovrebbe, perciò, essere attentamente evitata nei pazienti anziani con demenza. In caso di terapia prolungata effettuare periodici controlli della funzionalità epatica e renale. Le compresse contengono lattosio; non sono quindi adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Iperglicemia. Durante il trattamento con RISPER- DAL sono stati riportati rarissimi casi di iperglicemia, o esacerbazione di un diabete preesistente. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio di sviluppo di diabete mellito (vedere anche 4.8.). 4.5 INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI INTERAZIONE. Non sono stati valutati sistematicamente i rischi connessi con l assunzione di RISPERDAL in concomitanza con altri farmaci. Sulla base degli effetti primari di RISPERDAL sul SNC, il farmaco dovrebbe essere somministrato con cautela in associazione con altri farmaci ad azione centrale. RISPERDAL può potenziare gli effetti dell alcol. RISPERDAL può antagonizzare gli effetti della levodopa e di altri agenti dopamino-agonisti. E stato osservato che la carbamazepina riduce i livelli plasmatici della frazione antipsicotica di risperidone. Effetti simili sono stati osservati con altri induttori degli enzimi epatici. Pertanto, il dosaggio di RISPERDAL dovrebbe essere riconsiderato ed eventualmente ridotto qualora venga sospeso il trattamento con la carbamazepina o con altri induttori degli enzimi epatici. Le fenotiazine, gli antidepressivi triciclici e alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle della frazione antipsicotica attiva. L amitriptilina non ha effetti sulla farmacocinetica di risperidone o della frazione antipsicotica attiva. La cimetidina e la ranitidina aumentano la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva. La Fluoxetina e la paroxetina, inibitori del CYP 2D6, aumentano la concentrazione plasmatica di risperidone, ma in maniera inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. Il medico deve rivalutare il dosaggio di RISPERDAL al momento dell inizio o dell interruzione di una terapia concomitante con fluoxetina o paroxetina. L eritromicina, un inibitore del CYP 3A4, non modifica la farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Gli inibitori della colinesterasi galantamina e donepezil non mostrano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva. Quando RISPERDAL viene assunto insieme ad altri farmaci che si legano fortemente alle proteine, non si verifica uno spiazzamento clinicamente rilevante di entrambi i farmaci dalle proteine plasmatiche. RISPERDAL non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di litio, valproato o digossina. Vedere 4.4 in relazione all aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza trattati con risperidone in associazione a furosemide. Il cibo non influenza l assorbimento di RISPERDAL. 4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMEN- TO. La sicurezza di impiego di RISPERDAL durante la gravidanza non è stata definita. Sebbene negli animali da esperimento risperidone non abbia mostrato una tossicità diretta 9