Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi Modena, 19 giugno 2013 OGGETTO: Verbale riunione 28/05/2013 della Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Presenti: Claudio Andreoli, Maria Barbagallo, Angelo Benedetti, Lina Bianconi, Giovanni Bologna, Corrado Busani, Carlo Cagnoni, Marilena Castellana, Giovanni Maria Centenaro, Silvia Chiesa, Carlo Coscelli, Anna Maria Gazzola, Federica Gradellini, Sergio Maccari, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Enrico Montanari, Giovanni Pedretti, Italo Portioli, Daniela Riccò, Daria Sacchini, Saverio Santachiara, Nilla Viani, Anna Zuccheri. Assenti: Diego Ardissino, Luigi Cavanna, Giorgio Cioni, Giuseppe Grandi, Giuseppe Longo, Nicola Magrini, Anna Maria Marata, Alessandro Navazio, Giovanni Pinelli. Sono presenti Silvia Borghesi, Lisa Daya, Francesca Gandolfi, Roberta Giroldini, Maria Cristina Pastorelli e Wania Tantone, in qualità di componenti della Segreteria Scientifica della CF AVEN. La riunione si è tenuta il 28 maggio 2013 alle ore 14.30 presso la Sala A della Direzione Generale della AUSL di Reggio Emilia con il seguente ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 23 aprile 2013 II. Principi attivi in valutazione: 1. Rilpivirina, da sola (Edurant ) e in associazione fissa con tenofovir / emtricitabina (Eviplera ) [trattamento dell'infezione da HIV-1, in pazienti adulti naive con carica virale 100.000 HIV-1 RNA copie/ml]: valutazione in collaborazione con la CRF e le altre CF AV 2. Testosterone gel al 2% con dosatore (Tostrex ) nel trattamento dell ipogonadismo maschile: valutazione della richiesta di inserimento in PT AVEN e presentazione del Piano terapeutico regionale per la prescrizione delle formulazioni di testosterone in gel e per somministrazione i.m. a lento rilascio III. Presentazione dei documenti prodotti da Gruppi di lavoro multidisciplinari regionali: - Nuovi farmaci incretino-mimetici per la cura del diabete (Gruppo di Lavoro multidisciplinare sui Farmaci per il Diabete) - Ipilimumab nel melanoma maligno localmente avanzato o metastatico (GReFO) - Trattamento della epatite cronica C nell adulto (Gruppo multidisciplinare sui farmaci per l epatite cronica C) - Abiraterone nel trattamento in II linea di terapia del carcinoma della prostata metastatico (GReFO) - Criteri di interpretazione della nota AIFA n. 13 : aggiornamento del documento CRF n.160 alla luce della pubblicazione della versione di aprile 2013 della Nota IV. Indacaterolo: analisi della richiesta di rivalutazione del parere espresso dalla CF AVEN V. Presentazione dei documenti: in primo piano e schede sui farmaci VI. Varie ed eventuali 1

I. Approvazione del verbale della riunione del 23 aprile 2013 Il verbale della riunione della CF AVEN del 23 aprile 2013 viene approvato all unanimità dai presenti. II. Principi attivi in valutazione: - Rilpivirina, da sola (Edurant ) e in associazione fissa con tenofovir / emtricitabina (Eviplera ) [trattamento dell'infezione da HIV-1, in pazienti adulti naive con carica virale 100.000 HIV-1 RNA copie/ml]: valutazione in collaborazione con la CRF e le altre CF AV FORMULATA UNA PROPOSTA RELATIVA ALL ATTENZIONE DELLA CRF ALL INSERIMENTO IN PTR DA PORTARE Edurant, 30 compresse rivestite contenenti 25 mg di rilpivirina, classe SSN H RNRL (infettivologo), J05AG05 Eviplera, 30 compresse rivestite contenenti 25 mg di rilpivirina + 200 mg di emtricitabina + 245 mg di tenofovir disoproxil, classe SSN H RNRL (infettivologo), J05AR08 Si tratta del terzo farmaco che viene valutato in collaborazione tra le 3 CF AV e la CRF. Lo scopo della presente valutazione è, pertanto, quello di formulare una proposta relativa all inserimento in Prontuario da portare all attenzione della Commissione regionale del farmaco. Inoltre va puntualizzato che sono pervenute due richieste di inserimento in PT AVEN sia per rilpivirina che per la sua associazione fissa con emtricitabina e tenofovir disoproxil da: - Dr.ssa Cristina Mussini U.O. Clinica delle Malattie Infettive e Tropicali Azienda Ospedaliero- Universitaria Policlinico di Modena - Dr.ssa Anna Maria Degli Antoni U.O. Malattie Infettive Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma Le richieste risalgono a febbraio 2013 e solo la prima caratterizza i pazienti che, a giudizio del richiedente sono candidabili al trattamento con rilpivirina, ovvero: pur rimanendo efavirenz l inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) di prima scelta nel trattamento dei pazienti con infezione da HIV-1, rilpivirina rappresenterebbe una alternativa nei pazienti adulti naïve alla terapia antiretrovirale con carica virale 100.000 copie/ml in cui efavirenz risulta controindicato. Si tratterebbe di una categoria di pazienti in cui attualmente l unica alternativa terapeutica è rappresentata dagli inibitori delle proteasi, molto più costosi rispetto a rilpivirina. La necessità di avere a disposizione sia il principio attivo da solo che in associazione fissa dipenderebbe, secondo il richiedente, dal fatto che mentre l associazione fissa verrebbe utilizzata in prima battuta nei pazienti da trattare con rilpivirina + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), il monocomponente permetterebbe di associare a rilpivirina 2 NRTI diversi dalla coppia tenofovir/emtricitabina in quei casi (2% dei pazienti all anno) che sviluppano osteoporosi o nefropatie in corso di terapia che costituiscono il razionale per lo shift da regimi contenenti tenofovir a regimi che non lo contengono (es. abacavir + lamivudina). Sempre secondo quanto riportato nella prima richiesta sarebbero candidabili al trattamento con rilpivirina 10-15 pazienti dei 60 naïve afferenti ogni anno alla U.O. Note della Segreteria Scientifica: Rilpivirina è il quarto NNRTI commercializzato. E stata registrata mediante procedura centralizzata EMA a novembre 2011 ed è in commercio in Italia da febbraio 2013. Analogamente ad efavirenz è disponibile sia da sola che come associazione precostituita con tenofovir ed emtricitabina, due NRTI che rappresentano una delle opzioni di scelta come terapia backbone per il trattamento della infezione da HIV-1. Nei pazienti naive con infezione da HIV-1 la terapia antiretrovirale prevede l associazione normalmente di 3 farmaci: 2 appartenenti alla classe degli inibitori necleos(t)idici della trascrittasi inversa (NRTI/N(t)RTI) farmaci backbone più un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) o un inibitore delle proteasi (IP) - terzo farmaco o farmaco anchor. Tra gli NNRTI, efavirenz viene raccomandato come farmaco di prima scelta dalle principali Linee Guida internazionali; 1-5 nevirapina e rilpivirina vengono raccomandate dalla maggior parte delle LG come alternative possibili in determinate categorie di pazienti. 1-3 Fanno eccezione la LG della European AIDS Clinical Society e quella del Ministero della Salute italiano che collocano i 3 NNRTI sullo stesso piano. 4,5 2

La tabella confronta le caratteristiche principali di rilpivirina ed efavirenz: P. a. Rilpivirina Efavirenz Nome comm. Edurant Sustiva ATC J05AG05 J05AG03 Formulazioni conf. da 30 cpr da 25 mg Conf. da: 30 cps da 50 mg o 100 mg 90 cps da 200 mg 30 cpr riv da 600 mg 1 flac. di soluzione orale 30 mg/ml 180 ml Indicazioni registrate in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell età 3aa. infetti dal virus in associazione con altri medicinali antiretrovirali, HIV-1. Non è stato sufficientemente studiato nei pazienti nel trattamento dell infezione da virus HIV-1, in pz con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 adulti mai sottoposti a trattamento con < 50 cell./mm³ o in cui il trattamento con inibitori della antiretrovirali con una carica virale 100.000 proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene HIV-1 RNA copie/ml. Come per altri medicinali non siano stati riportati casi di resistenza crociata di antiretrovirali, il test di resistenza genotipica deve efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono guidare l uso di rilpivirina sufficienti per valutare l efficacia di terapie d associazione basate sull uso di PI, usate dopo l insuccesso di una terapia con efavirenz Classe SSN H RNRL (infettivologo) H RNRL (infettivologo) Posologia 1 cpr da 25 mg QD Va assunto durante un pasto (almeno 400 Kcal). Adulti e adolescenti > 40kg: 600 mg QD Pz pediatrici (3 17 aa.): in base al peso secondo il seguente schema: da 13 kg a < 15 kg: 200 mg QD da 15 kg a < 20 kg: 250 mg QD da 20 kg a < 25 kg: 300 mg QD da 25 kg a < 32,5 kg: 350 mg QD da 32,5 kg a < 40: 400 mg QD Va assunto a stomaco vuoto. Avvertenze Sintomi psichiatrici Controindicaz. --- NB: Pz con grave insufficienza epatica: farmaco non raccomandato per assenza di dati. Uso concomitante con farmaci induttori del CYP3A o che aumentano il ph gastrico per il rischio di perdita dell'effetto terapeutico di rilpivirina: Es: anticonvulsivanti (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitale, fenitoina); antimicobatterici (rifabutina, rifampicina, rifapentina); PPI; desametasone sistemico (tranne se dose singola); iperico nei pz trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pz con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave è stata più comune nei pz con storia di depressione. Segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico. I pz devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all'uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici Pz con grave riduzione della funzionalità epatica (Child Pugh C) in concomitanza con terfenadina, astemizolo, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (es. ergotamina, la diidroergotamina, l'ergonovina e la metilergonovina) poichè la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibirne il metabolismo con possibili EA gravi e/o fatali, iperico (rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e dell'effetto clinico di efavirenz 3

Uso in gravidanza Confronto costi/die* Non usare se non strettamente necessario per assenza dati nell uomo. Dati nell animale indicano assenza di teratogenicità o tossicità riproduttiva; passaggio placentare limitato. 8,23 (rilpivirina) 21,91 (rilpivirina + tenofovir/emtricitabina) Non usare a meno che non sia possibile ricorrere ad altri tratt. appropriati. Donne in età fertile: devono eseguire test gravidanza prima di iniziare tratt. Dati nell animale: teratogeno. Dati nell uomo da registri (> 400 gravidanze): no malformazioni specifiche anche con uso nel 1 trimestre; piccolo numero di difetti del tubo neurale (casi riportati retrospettivam.; nesso di causalità?) 8,23 (efavirenz) 21,90 (efavirenz + tenofovir/emtricitabina) *calcolati sulla base del prezzo ex-factory In PTR attualmente sono presenti tutti e 3 gli altri NNRTI disponibili (efavirenz, nevirapina, etravirina) e, per quanto riguarda le associazioni precostituite di un NNRTI + 2 NRTI, l unica altra disponibile, ovvero efavirenz + tenofovir disoproxil/emtricitabina (Atripla ). I PT AV riflettono il PTR. Per quanto riguarda i costi va sottolineato che attualmente il costo, calcolato sul prezzo ex-factory, del trattamento con rilpivirina o con efavirenz, associati alla terapia backbone con 2 NRTI, è analogo, sia quando dei 2 farmaci viene utilizzata la formulazione monocomponente aggiungendola alla stessa associazione di NRTI che quando essi vengono utilizzati come associazione fissa con tenofovir/emtricitabina. Tuttavia, la copertura brevettuale di efavirenz monocomponente scadrà a novembre 2013 ed è pertanto presumibile che il prezzo del farmaco subirà una netta riduzione in virtù della disponibilità di farmaci equivalenti. Non vale lo stesso discorso per l associazione fissa tra efavirenz e tenofovir/emtricitabina, la cui copertura brevettuale scadrà nel luglio 2022. Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta in PubMed e nella Cochrane Library a ha consentito di reperire 2 RCT principali che hanno valutato rilpivirina nel trattamento della infezione da HIV-1 in pazienti naïve - gli studi che ne hanno consentito la registrazione, ECHO 6 e THRIVE 7. I risultati a 96 settimane dei 2 RCT sono stati pubblicati come pooled analysis. 8 Studi ECHO e THRIVE Si tratta di 2 RCT in doppio cieco di non inferiorità vs efavirenz, di disegno analogo durati fino a 96 settimane e condotti in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale, con carica virale 5.000 copie/ml e assenza di resistenze genotipiche al basale. 6,7 Il backbone era costituito nello studio ECHO dall associazione tenofovir + emtricitabina, 6 mentre nello studio THRIVE il 60% dei pazienti ha utilizzato tenofovir + emtricitabina; il 30% zidovudina + lamivudina e il restante 10% abacavir + lamivudina. 7 L esito primario di efficacia era rappresentato in entrambi gli studi dalla percentuale di pazienti con risposta virologica (riduzione della carica virale a valori inferiori a 50 copie/ml, valutata secondo l algoritmo TLOVR) a 48 settimane. Tra gli esiti secondari sono stati valutati: la durability dell attività antivirale; la variazione della conta CD4+ rispetto al baseline; sicurezza e tollerabilità; genotipizzazione e fenotipizzazione virale nei fallimenti virologici; compliance e farmacocinetica dei farmaci somministrati. Il margine di non inferiorità era in entrambi gli studi pari a -12%; obiettivi secondari erano la dimostrazione della non inferiorità con un margine più ristretto (-10%) e la valutazione della superiorità qualora fosse stata verificata la non inferiorità di rilpivirina vs efavirenz. a Stringhe utilizzate per la ricerca: in PubMed: "Rilpivirine" [Supplementary Concept] Limiti: Randomized Controlled Trial, Abstract available, Humans nella Cochrane Library: "Rilpivirine" 4

Risultati a 48 settimane: La tabella seguente riassume i principali risultati a 48 settimane dei 2 studi: ECHO 6 THRIVE 7 Rilpivirina (R) Efavirenz (E) Rilpivirina (R) Efavirenz (E) % pz con risposta virologica* confermata a 48 sett. 82,9% 82,8% 85,6% 81,7% [95% CI] (ITT**) 0,1 [-5,5 a +5,7] 3,9% [-1,6 a +9,5] % pz con risposta virologica* confermata a 48 sett. [95% CI] (PP**) 84% vs 83% 0,8 [-4,8 a +6,5] 86% vs 82% 3,7% [-1,9 a +9,3] % fallimenti virologici (VFeff. ) 11% 4% 7% 5% % rebounder 5% 2% 2% 2% % mai soppressi 6% 2% 5% 3% % interruzioni per AE 2% 7% 3% 7% % interruzioni per fallimento virologico 6,6% 1,7% 3,8% 2,4% CD4+ (cell/mcl) a 48 sett. (vs baseline) 195,5 vs 181,6 189 vs 171 cell/mcl R vs E NS NS *risposta virologica (valutata secondo l algoritmo TLOVR, che considera come «non responder» tutti i pz che hanno interrotto lo studio indipendentemente dalla causa o che hanno avuto un fallimento virologico): riduzione della carica virale a < 50 copie/ml; non inferiorità dimostrata, superiorità NON verificata **Popolazione ITT: tutti i pz che hanno assunto almeno 1 dose di farmaco; Popolazione PP: tutti i pz che hanno assunto almeno 1 dose di farmaco e nei quali non si è verificata alcuna violazione maggiore del protocollo durante lo studio VFeff. : fallimenti virologici sulla base dell efficacia: vengono considerati i pz mai soppressi e quelli in cui il farmaco ha perso efficacia dal dossier EMA Risposta virologica a 48 settimane (esito primario di efficacia): in entrambi gli studi, nono si sono osservate differenze statisticamente significative tra rilpivirina ed efavirenz in termini di percentuale di pazienti con risposta virologica confermata a 48 settimane. Rilpivirina è risultata non inferiore ad efavirenz (il limite inferiore dell intervallo di confidenza al 95% della differenza tra i 2 trattamenti era maggiore del margine prefissato di non inferiorità); mentre non è stata dimostrata la superiorità rispetto al trattamento di confronto. Esiti secondari di efficacia Fallimenti virologici: nello studio ECHO l 11% dei pazienti trattati con rilpivirina ed il 4% dei pazienti trattati con efavirenz è andato incontro a fallimento virologico; nello studio THRIVE, rispettivamente, il 7% e il 5% dei pazienti. Il fallimento virologico è stato causa di interruzione del trattamento nel 6,6% dei pazienti trattati con rilpivirina e nell 1,7% con efavirenz in ECHO; nel 3,8% con rilpivirina e nel 2,4% con efavirenz in THRIVE. In base ai risultati di un analisi per sottogruppi, prespecificata nel protocollo dei due studi, nei pazienti con carica virale > 100.000 copie/ml la rilpivirina sembra associarsi ad un più alto tasso di fallimenti virologici rispetto ad efavirenz (dato cumulativo per i due studi: 15,1% dei pazienti con rilpivirina vs 6,3% con efavirenz, rispettivamente), indipendentemente dai farmaci backbone utilizzati. Seppur in mancanza di una valutazione statistica, sulla base di tale dato le Autorità regolatorie hanno ritenuto di autorizzare l utilizzo di rilpivirina solamente in pazienti naïve con carica virale 100.000 copie/ml. Caratterizzazione delle mutazioni nei pazienti in fallimento virologico: i pazienti trattati con rilpivirina avevano una maggior probabilità di mostrare mutazioni al momento del fallimento virologico. In una analisi cumulativa dei due trials registrativi questo si verificava con maggior frequenza sia per mutazioni che conferiscono resistenza ai NNRTI (prevalentemente E138K che conferisce cross-resistenza a nevirapina, efavirenz ed etravirina) che ai NRTI (M184I e M184V che conferiscono resistenza a emtricitabina e a lamivudina). Variazione della conta CD4+ rispetto al baseline: sia nello studio ECHO che nello studio THRIVE, la conta dei CD4+ a 48 settimane è risultata significativamente aumentata rispetto al baseline in entrambi i bracci di trattamento, senza differenze statisticamente significative tra rilpivirina ed efavirenz. 5

Risultati a 96 settimane I risultati a 96 settimane dei 2 studi registrativi sono stati pubblicati sotto forma di unico report. 8 L analisi complessiva dei risultati supporta quanto già emerso dalla valutazione a 48 settimane, ovvero: - -per quanto riguarda la percentuale di pazienti con risposta virologica confermata non si sono osservate differenze statisticamente significative tra rilpivirina ed efavirenz; - -per quanto riguarda i fallimenti virologici: la percentuale di pazienti in fallimento virologico a 96 settimane nel sottogruppo di pazienti con carica virale > 100.000 copie/ml è risultata circa doppia con rilpivirina rispetto ad efavirenz. Non è, tuttavia, disponibile alcuna valutazione statistica del dato. Inoltre, la maggior parte dei fallimenti sembrerebbe riconducibile in termini di insorgenza temporale alle prime 48 settimane. Eventi avversi: In entrambi gli studi registrativi, la frequenza di eventi avversi di grado 2 o superiore è risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati con efavirenz rispetto a rilpivirina, sia a 48 settimane (16% con rilpivirina vs 31% con efavirenz) 6,7 che a 96 settimane (17% con rilpivirina vs 33% con efavirenz). 8 Hanno interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi il 2-4% dei pazienti con rilpivirina ed il 7-9% con efavirenz. 6-8 Durante le prime 48 settimane, i rash cutanei sono risultati significativamente più frequenti con efavirenz rispetto a rilpivirina. In entrambi gli studi, sono risultati, inoltre, significativamente più frequenti con efavirenz rispetto a rilpivirina gli eventi avversi neurologici nel loro complesso (37-39% dei pazienti vs 16-18% con rilpivirina), mentre solo in ECHO la differenza nella frequenza degli eventi avversi psichiatrici è risultata statisticamente significativa (15% con rilpivirina vs 25% con efavirenz). 6 Per entrambi i farmaci tra gli eventi avversi psichiatrici i più frequenti sono stati i disturbi correlati al sonno (insonnia, incubi o sogni anomali); tuttavia la maggior parte degli eventi avversi sia neurologici che psichiatrici sono risultati di grado 1 o 2 e si sono attenuati nelle prime 4-8 settimane di trattamento. 6,7 I risultati dell analisi complessiva dei dati a 96 settimane, ha confermato quanto già osservato nelle prime 48 settimane dei 2 studi registrativi: sono risultati significativamente più frequenti con efavirenz gli eventi avversi psichiatrici, quelli neurologici ed i rash cutanei. 8 Per quanto riguarda gli effetti sul profilo lipidico: - la colesterolemia totale, i livelli di colesterolo HDL, di colesterolo LDL e di trigliceridi sono risultati significativamente più alti con efavirenz rispetto a rilpivirina, tuttavia la differenza in termini assoluti non era rilevante dal punto di vista clinico; 6,7 - il rapporto colesterolemia totale/colesterolemia HDL non è risultato significativamente diverso tra i 2 trattamenti 6,7 Discussione: Di seguito sono riportate, in sintesi, le considerazioni emerse durante la discussione che è seguita alla presentazione delle evidenze: - l efficacia di rilpivirina rispetto ad efavirenz è stata valutata nell ambito di 2 RCT di non inferiorità (studi registrativi) il cui esito primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti con risposta virologica confermata dopo 48 settimane di trattamento; - rilpivirina è risultata non inferiore ad efavirenz; tuttavia, si è evidenziata una tendenza ad un maggior tasso di fallimenti virologici (dovuti a perdita di efficacia o a mancata soppressione virologica) rispetto al farmaco di confronto, in particolare nei pazienti con carica virale al baseline >100.000 copie/ml tanto che rilpivirina non è attualmente registrata per l uso in questo setting di pazienti; - sempre in base ai dati degli studi registrativi, l insorgenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla terapia antiretrovirale (RAM) sembra essere più frequente con rilpivirina che con efavirenz, in particolare nei pazienti che hanno una carica virale > 100.000 copie/ml al baseline; - la principale RAM agli NNRTI riscontrata con rilpivirina è stata la E138K che conferisce cross-resistenza a tutti e 3 gli altri NNRTI (nevirapina, efavirenz ed etravirina) oltre che a rilpivirina; - le principali RAM che conferiscono resistenza agli NRTI emerse sono state la M184I e la M184V, da sole o concomitanti, che conferiscono resistenza a emtricitabina e lamivudina, rendendo di fatto inutilizzabili i regimi backbone contenenti questi 2 farmaci, che sono quelli attualmente più impiegati in quanto meglio tollerati; - per quanto riguarda gli eventi avversi, rilpivirina ha comportato una minor frequenza di interruzioni dovute agli eventi avversi rispetto ad efavirenz. In particolare sono risultati significativamente meno frequenti (dati a 96 settimane) con rilpivirina i rash cutanei, gli eventi avversi neurologici e gli eventi avversi psichiatrici 6

Sulla base delle considerazioni sopra riportate: la CF AVEN ha sottolineato che, qualora si intenda iniziare la terapia antiretrovirale con un NNRTI in un paziente naïve, sulla base delle evidenze disponibili, efavirenz rimane l NNRTI di prima scelta. Rilpivirina può rappresentare una alternativa in quei pazienti adulti, con carica virale 100.000 copie/ml in cui gli eventi avversi di efavirenz possono comportare particolari rischi (es. pazienti con diagnosi di disturbi psichiatrici, pazienti che svolgono professioni in cui gli eventi avversi sul SNC associati all uso di efavirenz possono comportare rischi per il paziente stesso o per altre persone). Pertanto la proposta che la CF AVEN porterà all attenzione della CRF è di inserire il farmaco in PTR limitandone l uso ai pazienti che presentano le caratteristiche sopra riportate. Bibliografia 1. Thompson MA et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection 2012 Recommendations of the International Antiviral Society USA Panel. JAMA 2012; 308:387-402. 2. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf [accesso: maggio 2013] 3. Williams I et al. British HIV Association guidelines for the treatment of HIV-1-positive adults with antiretroviral therapy 2012. HIV Medicine 2012; 13(Suppl.2):1 85. 4. EACS guidelines panels. EACS Guidelines. Version 6.1 November 2012. http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/eacs-pdf/eacsguidelines-v6.1-2edition.pdf [accesso: maggio 2013] 5. HIV/AIDS ITALIAN EXPERT PANEL. Linee Guida Italiane sull utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1. Luglio 2012. http://www.salute.gov.it/imgs/c_17_pubblicazioni_1793_allegato.pdf [accesso: maggio 2013] 6. Molina JM et al. Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2011; 378:238 46. 7. Cohen CJ et al. Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2011; 378:229 37. 8. Cohen CJ et al. Week 96 efficacy and safety of rilpivirine in treatment-naive, HIV-1 patients in two Phase III randomized trials. AIDS 2013; 27:939 50. - Testosterone gel [trattamento dell ipogonadismo maschile] APPROVATO Tostrex 2% multidose in flacone 60 g con dosatore; classe SSN C RR; G03BA03 Testim 50 mg gel 30 tubi monodose 5 g, classe SSN C RR; G03BA03 Testogel 50 mg 30 bustine gel, classe SSN C RR; G03BA03 E pervenuta una richiesta di inserimento della specialità Tostrex in PT AVEN da: - Dr. Antonio Raffaele Granata U.O. Endocrinologia e Malattie del Metabolismo del NOCSAE, Azienda USL di Modena (Maggio 2013) L indicazione e la posologia proposte coincidono con quelle registrate, ovvero: terapia sostitutiva con testosterone nell ipogonadismo maschile quando la carenza di testosterone sia stata confermata da caratteristiche cliniche e da test biochimici. 1 Le motivazioni alla base della richiesta di inserimento possono essere così riassunte: o concentrazione doppia di testosterone rispetto agli altri gel disponibili in commercio (2% verso 1%) o possibilità di dosare precisamente il quantitativo di testosterone nella misura di 10 mg per singola somministrazione tramite pompa erogatrice calibrata. Il Dr. Granata ha inoltre specificato che essendo quindi la formulazione di Tostrex 2% differente sia nella concentrazione del principio attivo (testosterone 2% verso testosterone 1%), sia nella biodisponibilità e nell assorbimento, sia nel sistema di dispensazione, si chiede che tale formulazione venga ammessa con un numero di lotto separato rispetto alle altre formulazioni in gel al 1%, come del resto già attuato in altri bandi di gara regionali (come esempio si cita il bando della Regione Veneto: testosterone gel 1200 mg lotto n. 1197; testosterone gel 50 mg lotto n. 1215). Note della Segreteria Scientifica: Nel primo trimestre 2013, la CRF ha espresso parere favorevole all inserimento in PTR delle formulazioni di testosterone in gel e ha confermato la presenza del testosterone undecanoato (Nebid ) limitandone il trattamento agli ipogonadismi maschili primitivi e secondari caratterizzati da entrambe le seguenti condizioni: - concentrazioni di testosterone totale < 8nmol/l (231 ng/dl) o di testosterone libero < 180 pmol/l; - presenza di segni e sintomi tipici (riduzione del desiderio e potenza sessuale, osteoporosi, riduzione forza muscolare, obesità viscerale, alterazioni del tono dell umore, mancato inizio puberale, arresto della progressione della maturazione puberale, anemia). 7

La prescrizione delle formulazioni di testosterone in gel e intramuscolo a lento rilascio (T. undecanoato) deve avvenire nel rispetto del Piano Terapeutico Regionale definito dalla CRF; tali prescrizioni sono a carico del SSR se rilasciate dalle Endocrinologie, Urologie e Pediatrie con competenze endocrinologiche autorizzate dalla Regione Emilia-Romagna, in esclusiva erogazione diretta. 5 Per la formulazione in gel di testosterone, nel Piano Terapeutico Regionale è specificato che è possibile erogare la specialità medicinale secondo disponibilità aziendale in quanto in commercio esistono 4 differenti prodotti, di seguito riportati: 1-4 Ditta TESTIM GEL 30 TUBI 5 GRAMMI (in commercio dal 2006) Ferring ANDROGEL GEL 30 BUSTINE 50MG - ad esaurimento scorte (comunicaz produttore 001/2013) Laboratoires Besins TESTOGEL 30 BUSTINE 50MG (in commercio dal 2004) Laboratoires Besins (Concessionario vendita: Bayer) TOSTREX GEL MULTIDOSE 60G 2% + DOSATORE (in commercio dal 2008) Prostrakan p.a. testosterone testosterone testosterone testosterone Conf. Eccipienti 1 tubo da 5 g contiene 50 mg di testosterone (1%) Acqua purificata, Pentadecalattone, Carbomero 980, Carbomero 1342, Glicole propilenico, Glicerolo, Macrogol 1000, Etanolo, Trometamolo. 1 busta da 5 g contiene 50 mg di testosterone (1%) Carbomer 980., Isopropile miristato, Etanolo 96%, Sodio idrossido, Acqua depurata 1 busta da 5 g contiene 50 mg di testosterone (1%) Carbomer 980, isopropile miristato, etanolo 96%, sodio idrossido, acqua depurata. Un g di gel contiene 20 mg di testosterone. Glicole propilenico (350 mg in un g di gel), Etanolo anidro, Alcool isopropilico, Acido oleico, Carbomer 1382, Trolamina, Butilidrossitoluene (E321) (1 mg in un g di gel), Acqua purificata, Acido cloridrico (per aggiustare il ph) Per tutti i prodotti l indicazione registrata è la stessa: terapia sostitutiva con testosterone nell ipogonadismo maschile quando la carenza di testosterone sia stata confermata da caratteristiche cliniche e da test biochimici. Per quanto riguarda la posologia per Testim, Androgel e Testogel non esistono differenze: la dose di inizio consigliata è 50 mg/die di testosterone (1 tubo o 1 bustina) e può essere aumentata fino ad un massimo di 100 mg/die; invece per il multidose Tostrex la dose iniziale è di 60 mg/die (= 3 g di gel) e può essere aumentata fino a 80 mg/die (= 4 g di gel). Pertanto sulla base dello schema posologico registrato e riportato in scheda tecnica si può affermare quanto segue: - una confezione di Testim, Androgel e Testogel alla dose di 50 mg/die (1 tubo o 1 busta) consente di effettuare 30 giorni di terapia 100 mg/die (2 tubi o 2 buste) consente di effettuare 15 giorni di terapia - un flacone multidose di Tostrex alla dose di 60 mg/die (3 g) consente di effettuare 20 giorni di terapia 80 mg/die (4 g) consente di effettuare 15 giorni di terapia Per quanto riguarda i costi, si riporta di seguito un confronto tra i prezzi delle specialità medicinali che tiene conto sia del prezzo al pubblico (fonte Farmadati) sia del prezzo ospedaliero (sconto di almeno 50% rispetto al prezzo al pubblico) dato che le formulazioni in gel, secondo quanto stabilito dalla CRF, dovranno essere erogate esclusivamente attraverso la distribuzione diretta: TESTIM GEL 30 TUBI 5GRAMMI Calcolo sulla base del prezzo al pubblico Calcolo sulla base del prezzo ospedaliero (con IVA) ANDROGEL GEL 30 BUSTINE 50MG TESTOGEL 30 BUSTINE 50MG Calcolo sulla base del prezzo al pubblico Calcolo sulla base del prezzo ospedaliero (con IVA) TOSTREX GEL MULTIDOSE 60G 2% + DOSATORE Calcolo sulla base del prezzo al pubblico Calcolo sulla base del prezzo ospedaliero (con IVA) Prezzo/confezione 73,75 36,96 72,00 34, 848 59,61 29,81 Costo/die 2,45 1,23 2,40 1,16 2,98 1,49 Costo/mese alla dose 50 mg/die oppure 60 mg/die per 73,75 36,96 72,00 34,848 89,40 44,71 8

Tostrex Discussione: considerando quanto sopradescritto e prendendo in esame la richiesta del Dr. Granata sono emerse le seguenti considerazioni: - si concorda nell inserire in PT AVEN la formulazione in gel di testosterone purchè vengano rispettate le condizioni chiaramente esplicitate nel Piano Terapeutico Regionale ovvero concentrazioni di testosterone totale < 8 nmol/l (231 ng/dl) o di testosterone libero < 180 pmol/l e la contestuale presenza di segni e sintomi tipici; - in riferimento alla richiesta del Dr. Granata di acquisire sia le formulazioni monodose sia la formulazione multidose, la valutazione delle caratteristiche dei prodotti in commercio non ha fatto emergere differenze tali da giustificare due lotti separati nell acquisizione del testosterone gel: anche il Piano Terapeutico Regionale infatti specifica che dovrà essere erogata la specialità medicinale secondo disponibilità aziendale. Non sono stati inoltre reperiti studi di confronto tra le differenti specialità medicinali in commercio a supporto dell ipotesi di acquistare sia la formulazione monodose sia la formulazione multidose; - l unico studio citato nella richiesta di inserimento di Tostrex a supporto di questa specialità medicinale è un piccolo studio di fase II condotto su uomini affetti da ipogonadismo primario o secondario al fine di valutare le potenziali conseguenze della doccia, effettuata dopo la somministrazione del gel, sui livelli di testosterone. Lo studio conclude che è possibile fare una doccia almeno due ore dopo l applicazione del gel senza che varino in modo significativo i livelli di testosterone; 6 - infine non sono stati reperiti dati a supporto dell effetto - descritto nella richiesta di inserimento di Tostrex - che l acido oleico, presente nella formulazione di Tostrex, si ipotizza determini sull assorbimento del testosterone aumentandolo. Sulla base delle considerazioni sopra riportate, la decisione della CF AVEN è pertanto stata la seguente: inserire in PT AVEN la formulazione in gel di testosterone secondo quanto stabilito dalla Commissione Regionale del Farmaco ovvero - concentrazioni di testosterone totale < 8nmol/l (231 ng/dl) o di testosterone libero < 180 pmol/l; - presenza di segni e sintomi tipici (riduzione del desiderio e potenza sessuale, osteoporosi, riduzione forza muscolare, obesità viscerale, alterazioni del tono dell umore, mancato inizio puberale, arresto della progressione della maturazione puberale, anemia). La prescrizioni delle formulazioni di testosterone in gel e intramuscolo a lento rilascio (T. undecanoato) deve avvenire nel rispetto del Piano Terapeutico Regionale definito dalla CRF e dovranno essere rilasciate dalle Endocrinologie, Urologie e Pediatrie con competenze endocrinologiche autorizzate dalla Regione Emilia-Romagna, in esclusiva erogazione diretta. La CF AVEN decide inoltre di acquisire una sola formulazione in gel di testosterone, mettendo in concorrenza tra loro le specialità medicinali attualmente disponibili in commercio, dato che non sono emerse differenze in termini di efficacia e sicurezza. Bibliografia 1. Tostrex. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Fonte: Farmadati; ultimo accesso: 23 maggio 2013) 2. Testim. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Fonte: Farmadati; ultimo accesso: 23 maggio 2013) 3. Androgel. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Fonte: Farmadati; ultimo accesso: 23 maggio 2013) 4. Testogel. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Fonte: Farmadati; ultimo accesso: 23 maggio 2013) 5. Piano Terapeutico RER testosterone im a lento rilascio (T. undecanoato) e transdermico (gel). Documento PTR n. 174 (Marzo 2013) disponibile al sito http://www.saluter.it/documentazione/ptr 6. Gould DC. A novel metered-dose 2% testosterone gel treatment for male hypogonadism. JMHG 2007; 4 (4): 419. Si è deciso di anticipare il punto IV all ordine del giorno per poi dedicare il resto del tempo alla presentazione dei documenti prodotti dai Gruppi di lavoro multidisciplinari della CRF e approvati dalla stessa nelle riunioni di gennaio-aprile 2013, che sono numerosi e rilevanti per le ricadute sulla pratica clinica. IV. Indacaterolo: analisi della richiesta di rivalutazione del parere espresso dalla CF AVEN CONFERMATA LA DECISIONE DI NON INVIARE RICHIESTA DI VALUTAZIONE ALLA CRF Indaceterolo è stato valutato nella riunione della CF AVEN del 02 ottobre 2012. In tale occasione la CF AVEN aveva espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inviare alla CRF la richiesta di valutazione ai fini dell inserimento in PTR. 9

Di seguito sono riportate in modo sintetico le motivazioni che avevano indotto tale decisione. Per una trattazione più estesa si rimanda al verbale della riunione del 02 ottobre us: - l esito primario di efficacia dei principali RCT che hanno valutato l efficacia di indacaterolo rispetto ad altri broncodilatatori a lunga durata d azione (LABA o tiotropio) nel trattamento della BPCO era rappresentato da un esito surrogato (effetti sul FEV1 a valle della somministrazione alla 12ma settimana di trattamento); - per quanto riguarda gli altri esiti valutati negli studi è stato osservato che esiti clinicamente rilevanti, quali la frequenza ed il tempo alla comparsa delle riacutizzazioni, sono stati valutati [solo] in 2 RCT (INHANCE e INVOLVE), in cui indacaterolo è stato confrontato con placebo e, solo indirettamente, con tiotropio e fluticasone. In base ai risultati degli studi, né la frequenza né la gravità delle riacutizzazioni si sono ridotte, mentre si è allungato in modo statisticamente significativo con indacaterolo il tempo alla comparsa della prima riacutizzazione; - indacaterolo non sembra comportare vantaggi in termini di sicurezza rispetto agli altri LABA; - in PT AVEN attualmente sono presenti gli altri 2 LABA disponibili salmeterolo e formoterolo che diversamente da indacaterolo sono indicati anche nel trattamento dell asma (in associazione ad un corticosteroide inalatorio), oltre che della BPCO. A gennaio 2013 è pervenuta da parte di uno dei clinici che aveva richiesto l inserimento del farmaco in PT AVEN, il Dr. Facciolongo U.O. Pneumologia ASMN di Reggio Emilia, una richiesta di rivalutazione del parere espresso basata sulle seguenti considerazioni: - il Technology Assessment su indacaterolo prodotto da UVEF b evidenzierebbe attraverso una analisi puntuale e approfondita l'aspetto di farmaco-economia e di risparmio che l'utilizzo di Indacaterolo potrebbe portare al bilancio delle regioni. - tale risparmio sarebbe legato al fatto che da un lato l indacaterolo, consentendo una unica somministrazione giornaliera, a differenza di salmeterolo e formoterolo che ne richiedono due, ma analogamente all anticolinergico a lunga durata d azione utilizzato nel trattamento della BPCO, il tiotropio, potrebbe essere prescritto proprio in alternativa a quest ultimo il cui costo è maggiore; - in secondo luogo, dall utilizzo di indacaterolo in luogo delle associazioni beta2 a lunga durata d azione / corticosteroide che attualmente vengono spesso prescritte anche nelle BPCO di classe I e II non rispettando le raccomandazioni delle linee guida nazionali e internazionali e determinando inappropriatezza e aggravio di spesa per il SSN. Note della segreteria scientifica: Dalla data della nostra valutazione la CRF non ha ancora preso in esame indacaterolo né in modo autonomo né in seguito a richieste di altre CF AV; pertanto non si è pronunciata relativamente a questo farmaco. Si tratta pertanto anche ora di valutare se vi sono gli estremi anche alla luce delle considerazioni inviate dal richiedente per formalizzare una richiesta di valutazione del farmaco alla Commissione regionale ai fini di un eventuale inserimento in PTR (il PTR è, infatti, vincolante per i PT AV). La Segreteria scientifica ha pertanto provveduto a ripetere la ricerca bibliografica nelle banche dati PubMed e Cochrane Library utilizzando gli stessi criteri utilizzati per la precedente valutazione (vedi verbale riunione del 02 ottobre 2012) ai fini di verificare se, nel frattempo, fossero stati pubblicati nuovi RCT o revisioni sistematiche della letteratura. La ricerca ha avuto esito negativo. b Indacaterolo maleato. Report HTA regionale, 17 aprile 2012. UVEF. http://www.uvef.it/extfiles/10429/attachment/file1346405814568-30.pdf [accesso: maggio 2013] 10

Per quanto riguarda i costi dei broncodilatatori attualmente autorizzati per il trattamento della BPCO e presenti in PT AVEN, la tabella seguente riporta un confronto con quelli di una terapia con indaceterolo in base alle rispettive posologie autorizzate: P. a. Formulazione Posologia nella BPCO Costo/die (in base al prezzo al pubblico) LABA: salmeterolo formoterolo Serevent Diskus (60 dosi da 50 mcg) Foradil polvere inalatoria (60 cps da 12 mcg + erogatore) 50 mcg BID 1,11 euro 12-24 mcg BID 0,59 euro** indacaterolo Onbrez o Hirobriz Breezhaler (30 cps da 150 o 300 mcg + erogatore) Dose racc.: 150 mcg QD Dose max.: 300 mcg QD 1,19 euro Anticolinergici long-acting (LAMA): tiotropio Spiriva Handihaler 18 mcg QD 1,69 euro (30 cps 18 mcg + erogatore) **per formoterolo è scaduto il brevetto e sono quindi disponibili attualmente farmaci equivalenti Per quanto riguarda il confronto tra indacaterolo e tiotropio, la differenza nei costi di un anno di terapia è di -184,50 a favore di indacaterolo; mentre rispetto agli altri 2 LABA (salmeterolo e formoterolo) la differenza è, rispettivamente, di +33 vs salmeterolo e di +219 vs formoterolo. Discussione: Di seguito si riportano in sintesi le considerazioni emerse durante la discussione: - indacaterolo è un beta2-agonista a lunga durata d azione (LABA) che rispetto agli altri 2 disponibili e già presenti in PT AVEN è autorizzato per la monosomministrazione giornaliera; - con la stessa frequenza va somministrato tiotropio che appartiene, tuttavia, ad un'altra classe terapeutica: si tratta, infatti, di un anticolinergico e quindi si differenzia dai LABA sia per meccanismo d azione che per tipologia di eventi avversi associati al trattamento; - pertanto, la possibilità di somministrare una sola volta al giorno il farmaco non appare sufficiente a consentire una sostituzione automatica di un principio attivo con l altro ma nella scelta terapeutica dovranno essere considerati aspetti legati ad eventuali comorbilità presenti/altri farmaci utilizzati in concomitanza e dovrà essere tenuta in debito conto la tollerabilità da parte del paziente; - per quanto riguarda l uso delle associazioni di un LABA + un corticosteroide inalatori nel trattamento delle forme meno gravi di BPCO (classi I o II) si è sottolineato come, in accordo con quanto osservato dal dr. Facciolongo, questa pratica non rifletta in alcun modo le raccomandazioni delle Linee Guida principali sul trattamento della BPCO che considerano i broncodilatatori i farmaci di prima scelta da utilizzare da soli nelle forme lievi-moderate della malattia, riservando l uso delle associazioni con un corticosteroide alle forme più avanzate / alle condizioni in cui la terapia con un solo LABA/LAMA non è sufficiente a garantire un controllo dei sintomi Sulla base di tali considerazioni la CF AVEN ha deciso di confermare la decisione presa nella riunione del 02 ottobre 2012. VIII. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci Sono stati distribuiti e presentati i documenti prodotti recentemente dalla CRF, ovvero: a. In Primo Piano riferito alle riunioni della CRF del 17 Gennaio, 14 Febbraio e 18 Marzo 2013, in cui sono state adottate le decisioni relative all inserimento in PTR dei farmaci: - testosterone gel [inserimento per l indicazione nel trattamento degli ipogonadismi maschili primitivi e secondari] - fentanil spray nasale [inserimento per il trattamento del dolore episodico intenso in adulti che sono già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore oncologico cronico] - everolimus [allargamento delle indicazioni per cui il farmaco è presente in PTR al trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica, bene o moderatamente differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti] 11

- golimumab [allargamento delle indicazioni per cui il farmaco è presente in PTR al trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva, negli adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali] - catumaxomab [NON inserimento per l indicazione nel trattamento intraperitoneale dell ascite maligna nei pazienti con carcinomi EpCAM-positivi quando una terapia standard non sia disponibile o non sia più attuabile] b. In Primo Piano riferito alla riunione della CRF del 24 aprile 2013, in cui sono state adottate le decisioni relative all inserimento in PTR dei farmaci: - apixaban [inserimento per l indicazione nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell anca o del ginocchio] - ipilimumab [inserimento per l indicazione nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti che hanno ricevuto una precedente terapia, con raccomandazioni d uso GReFO] - abiraterone [inserimento per l indicazione nel trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel, con raccomandazioni d uso GReFO] - telaprevir [inserimento, con raccomandazioni d uso del Gruppo regionale multidisciplinare sui Farmaci per l epatite cronica C, per l indicazione nel trattamento, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, dell epatite C cronica di genotipo 1 in pazienti adulti con epatopatia compensata (compresa la cirrosi) che: o o siano naïve al trattamento; siano stati precedentemente trattati con interferone alfa (pegilato o non pegilato) da solo o in associazione a ribavirina, compresi i pazienti recidivanti, i partial responder ed i null responder] - boceprevir [inserimento, con raccomandazioni d uso del Gruppo regionale multidisciplinare sui Farmaci per l epatite cronica C, per l indicazione nel trattamento dell infezione da epatite C cronica (CHC) di genotipo 1, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in pazienti adulti con malattia epatica compensata che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto a precedente terapia] III. Presentazione dei documenti prodotti da Gruppi di lavoro multidisciplinari regionali: Sono stati distribuiti e commentati i principali documenti approvati dalla CRF nelle riunioni del periodo gennaio-aprile 2013: - Nuovi farmaci incretino-mimetici per la cura del diabete c (Gruppo di Lavoro multidisciplinare sui Farmaci per il Diabete) Il documento definisce criteri condivisi di uso appropriato dei nuovi farmaci (incretino-mimetici) per la cura del diabete mellito tipo 2 (DM2) nei pazienti adulti in cui la monoterapia con metformina non sia più sufficiente a garantire adeguati valori glicemici. Relativamente a tale documento viene osservato che attualmente ne è disponibile unicamente una versione sintetica in cui manca il percorso di valutazione seguito al Gruppo. La versione estesa verrà resa disponibile appena possibile, in modo che possa essere diffusa nelle Aziende Sanitarie. - Ipilimumab nel melanoma maligno localmente avanzato o metastatico d (GReFO) Il documento raccoglie le evidenze disponibili sui farmaci Ipilimumab e Vemurafenib ed esprime raccomandazioni coerenti e complessive per i due farmaci. Attualmente, tuttavia, solo Ipilimumab è in commercio in Italia, mentre Vemurafenib non è stato ancora autorizzato alla commercializzazione da AIFA. Il Servizio Politica del Farmaco sta provvedendo alla trasmissione ad AIFA dei centri autorizzati alla prescrizione di ipilimumab ed invierà una nota alle Aziende Sanitarie per le dovute indicazioni gestionali ed organizzative che riguardano l allestimento del farmaco per la somministrazione e la gestione dei pazienti da trattare. c Gruppo Multidisciplinare sui Farmaci per il Diabete Regione Emilia-Romagna. Nuovi farmaci incretino-mimetici per la cura del diabete. Sintesi Linee guida terapeutiche n. 5. Assessorato alla Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna, aprile 2013. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/173_lg_incretine_diabete.pdf/view d Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Ipilimumab e vemurafenib, nel melanoma maligno localmente avanzato o metastatico (1-2 linea). Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, aprile 2013. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/177_raccom_ipilimumab_vemurafenib.pdf/view 12

Rispetto a questo punto, la CF AVEN osserva che sarebbe auspicabile che questi aspetti, non secondari, venissero al più presto chiariti in modo che con l inserimento del farmaco in PT AVEN le Aziende sanitarie fossero messe nelle condizioni di poter organizzare la presa in carico dei pazienti da trattare ed i relativi percorsi gestionali. La CF AVEN ha recepito il documento su ipilimumab e vemurafenib prodotto dal GReFO ed ha espresso di conseguenza PARERE FAVOREVOLE all inserimento di ipilimumab in PT AVEN secondo le raccomandazioni in esso contenute. Per quanto riguarda gli aspetti gestionali che dovranno essere organizzati sulla base delle indicazioni fornite dal Servizio Politica del farmaco, si auspica che tali indicazioni siano rese disponibili quanto prima. - Trattamento della epatite cronica C nell adulto e (Gruppo multidisciplinare sui farmaci per l epatite cronica C) Il documento individua i criteri di gestione terapeutica per i pazienti adulti affetti da epatite cronica C sulla base delle migliori evidenze disponibili e del profilo beneficio-rischio delle varie opzioni terapeutiche. Nel formulare le raccomandazioni relative ai criteri per effettuare le scelte terapeutiche, il Gruppo di lavoro ha deciso di privilegiare le caratteristiche generali e istologiche dei pazienti, e in base a queste ha definito le condizioni in cui: - è clinicamente appropriato iniziare subito un trattamento; - la terapia farmacologica può essere dilazionata ed è attualmente preferibile un atteggiamento di "vigile attesa", anche in considerazione della storia naturale della malattia e del rapporto benefici/rischi (non favorevole o dubbio in alcune categorie di pazienti) dei farmaci attualmente disponibili. Le raccomandazioni prodotte sono limitate alle attuali indicazioni registrate di boceprevir e telaprevir. Il documento non considera quindi i trattamenti per epatite C acuta, con epatite cronica e HCV di genotipo 2, 3 o 4 e quelli per infezione post-trapianto di fegato. Sono stati definiti specifici indicatori di uso appropriato per monitorare le scelte terapeutiche in tutti i pazienti candidati alla terapia, anche in quelli che (ad esempio per una mancata risposta al test di sensibilità all interferone) interrompono prematuramente il ciclo terapeutico con associazione triplice. La CF AVEN ha recepito il documento ed espresso PARERE FAVOREVOLE all inserimento di boceprevir e telaprevir in PT AVEN. Si è, inoltre, proposto dato l alto costo di questi farmaci e la valenza regionale del documento che ne indirizza l uso di procedere all acquisto unico per tutte e 3 le Aree Vaste. Tale proposta verrà sottoposta ad Intercent-ER il prima possibile. - Abiraterone nel trattamento in II linea di terapia del carcinoma della prostata metastatico (GReFO) E stato recepito l aggiornamento del documento, prodotto dal Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO), che include le raccomandazioni d uso di Abiraterone e Cabazitaxel nel trattamento del carcinoma della prostata metastatico (II Linea di terapia) f. Pertanto, la CF AVEN ha espresso PARERE FAVOREVOLE ad inserire in PT AVEN di abiraterone, secondo le relative raccomandazioni d uso prodotte dal GReFO. Per quanto riguarda cabazitaxel, già inserito in PT AVEN, sono state recepite le raccomandazioni d uso aggiornate. - Criteri di interpretazione della nota AIFA n. 13 : aggiornamento del documento CRF n.160 alla luce della pubblicazione della versione di aprile 2013 della Nota g Si tratta dell aggiornamento dell omonimo documento alla luce della pubblicazione della versione di aprile 2013 della Nota. Il documento è stato aggiornato alla luce delle modifiche introdotte con la nuova versione della Nota AIFA 13, pubblicata in aprile 2013. In coerenza e in continuità al precedente documento di e Gruppo multidisciplinare sui farmaci per l epatite cronica C Regione Emilia-Romagna. Trattamento dell epatite cronica C nell adulto con particolare riferimento alle indicazioni di boceprevir e telaprevir. Linee guida terapeutiche n.6. Assessorato alla Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna, maggio 2013. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/179_linee_epatite_c.pdf/view f Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Abiraterone e cabazitaxel nel carcinoma della prostata metastatico, II linea di terapia. Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, aprile 2013. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/178_raccom_abiraterone_cabazitaxel.pdf/view g Gruppo di lavoro multidisciplinare Regione Emilia-Romagna. Criteri di interpretazione della nota AIFA n.13. Emanata in aprile 2013. Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, maggio 2013. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/160_nota_aifa_13/view 13

interpretazione della nota 13, prodotto per la prima volta nel 2005, il presente aggiornamento si articola in una prima parte di confronto tra le versioni della Nota 13 susseguitesi dal luglio 2011 sino ad aprile 2013 quando vi è stata la reintroduzione delle carte del rischio e in una seconda parte riguardante alcuni scenari clinici di applicazione della nota, già individuati anche nella precedente versione del documento (prevenzione primaria di eventi CV, pazienti anziani, pazienti diabetici). L obiettivo è quello di fornire alle Aziende Sanitarie della RER uno strumento che le Aziende dovranno implementare nella propria realtà coinvolgendo i professionisti interessati. A questo proposito si osserva che sarebbe importante affiancare questo strumento con note operative che riguardano la prescrizione nei diversi scenari clinici definiti dalla nota e che affrontino alcune problematiche mirate, come l uso degli omega 3 o dell ezetimbe. Viene inoltre osservato che esiste un disallineamento tra i valori di trigliceridemia che definiscono le trigliceridemie pure e quelle combinate e anche relativamente a questo punto si propone di produrre un commento ragionato. Poiché presso la AUSL di Reggio Emilia è già attivo un gruppo di lavoro che si sta occupando della Nota 13, il compito viene affidato a tale gruppo. Il documento prodotto verrà poi portato all attenzione della CF AVEN e verrà condiviso con le altre Aziende Sanitarie di AVEN. Sono, infine, stati distribuiti e presentati i documenti: 1. aggiornamento del documento PTR n. 171 Piano terapeutico di prasugrel Il prasugrel può essere impiegato per la prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti con sindrome coronarica acuta o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST solo dopo esecuzione di intervento coronarico percutaneo. Pertanto, la CRF ha deciso di eliminare dal Piano Terapeutico la possibilità di indicare se la PCI era o merno stata eseguita per non indurre un utilizzo off-label del farmaco. La CF AVEN ha recepito la modifica apportata al Piano terapeutico regionale per la prescrizione di prasugrel. La nuova versione in formato word verrà resa disponibile sul sito AVEN nella sezione Modulistica della area farmaci e dispositivi medici. 2. la scheda di valutazione CRF relativa a Fentanil Transmucosale orale e nasale (documento PTR n. 175 h Il documento fornisce indicazioni sul trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore (dolore episodico intenso) negli adulti oncologici con particolare riferimento alle formulazioni di fentanil transmucosale orale e nasale, prevedendo quanto di seguito riportato: - per il trattamento del dolore episodico intenso, il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla morfina per somministrazione orale o endovenosa sia nei pazienti ospedalizzati sia in quelli gestiti a domicilio; - per il trattamento del dolore provocato (dolore incidente) e quindi prevedibile, come il dolore al movimento, la prima scelta è la morfina orale a rilascio immediato da assumere in maniera preventiva 30 minuti prima in modo da avere la massima corrispondenza fra Tmax e riesacerbazione del dolore; - le formulazioni di fentanil da assumere attraverso la mucosa orale sono da riservare alle condizioni cliniche in cui il dolore non risponde al trattamento con una dose adeguata di morfina orale a rilascio immediato. Il farmaco dovrà essere titolato partendo dal dosaggio più basso fino al raggiungimento della dose efficace. - le formulazioni di fentanil nasali sono da riservare ai pazienti con xerostomia, nausea e vomito o mucosite orale iniziando dal dosaggio più basso, fino al raggiungimento della dose efficace con opportuna titolazione. - la disponibilità di una formulazione orale e di una formulazione nasale potrà quindi garantire tutte le necessità cliniche. Poiché sono giunte alla CF AVEN numerose richieste di inserimento in PT AVEN sia per la formulazione intranasale che oromucosale di fentanil, si propone di discuterle appena possibile. h Scheda di valutazione del medicinale "Fentanil transmucosale orale e nasale" (marzo 2013). http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/175_fentanil.pdf/view 14

3. l aggiornamento del Documento PTR n. 134 Paclitaxel-Albumina (NAB Paclitaxel) i La CRF ha recepito nella riunione del 18 marzo 2013 l aggiornamento a cura del GReFO della scheda di valutazione del NAB paclitaxel, che riporta le seguenti conclusioni: Sulla base delle evidenze di letteratura a sostegno dell'impiego di nab-paclitaxel nel trattamento delle neoplasie della mammella, possono essere tratte le seguenti conclusioni: - nab-paclitaxel è superiore a paclitaxel nella sua schedula trisettimanale, e può sostituire paclitaxel trisettimanale in II linea nelle pazienti non candidate ad un trattamento con antracicline; - la scelta dell impiego di nab-paclitaxel ogni 3 settimane o di paclitaxel/docetaxel (ogni 3 settimane o settimanale) deve essere basata su valutazioni cliniche legate alle condizioni della paziente ed al rischio di tossicità (precedenti reazioni allergiche in corso di infusione di paclitaxel, intolleranza ad alte dosi di cortisonici) ed a valutazioni di opportunità di accesso alle strutture oncologiche (afferenza ogni tre settimane e non settimanale); - nab-paclitaxel, secondo le attuali indicazioni registrative, non deve essere impiegato in schedule settimanali o in trattamenti di combinazione in II linea nella neoplasia della mammella metastatica non candidata ad un trattamento con antraci cline; - nab-paclitaxel non deve essere impiegato in regimi di trattamento con intenti adiuvanti o neoadiuvanti (in monoterapia o in trattamenti di combinazione) nelle neoplasie mammarie; - nab-paclitaxel non deve essere utilizzato in contesti diversi da quello della II -III linea delle neoplasie mammarie metastatiche. Attualmente, nab-paclitaxel NON può sostituire paclitaxel o docetaxel in contesti differenti da quello registrativo, che si riferisce a donne con neoplasia mammaria metastatica, già trattate con un trattamento di I linea, non candidate ad un trattamento con antracicline e per le quali il clinico sceglierebbe un trattamento con paclitaxel o docetaxel trisettimanale. Non risulta registrato ad oggi un uso di nabpaclitaxel secondo una schedula settimanale; inoltre il nab-paclitaxel con schedula settimanale non è stato inserito dalla Commissione Tecnico Scientifica dell AIFA nell elenco dei farmaci erogabili mediante Legge 648/96 (esito CTS 11,12,13 marzo 2013). Nab-paclitaxel era stato preso in esame dalla CF AVEN nella riunione del 30 ottobre 2012. In tale occasione si era deciso di sospendere il parere relativo all inserimento del farmaco in PT AVEN e di chiedere alla CRF di definire in modo più specifico e mirato le raccomandazioni d uso e le casistiche per cui si prevede il ricorso al farmaco. Si propone pertanto di riesaminare il farmaco nella prima riunione utile in modo da prendere una decisione definitiva relativamente al suo inserimento in PT AVEN. 4. la decisione della CRF di inserire in PTR Golimumab per l indicazione nel trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva, negli adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali Golimumab era già presente in PTR per l indicazione nel trattamento dell artrite reumatoide con le raccomandazioni d uso prodotte dal Gruppo di lavoro multidisciplinare sui Farmaci Biologici in reumatologia della RER j ed è stato INSERITO in PT AVEN per la stessa indicazione nella seduta del 18 gennaio 2012. Nella riunione della CRF del 24 aprile 2013, in accoglimento del parere espresso dallo stesso Gruppo di Lavoro, la Commissione si è espressa favorevolmente ad includere in PTR anche l indicazione nel trattamento della spondilite anchilosante al fine di offrire una ulteriore opzione terapeutica per il trattamento dei pazienti con tale patologia. In considerazione del fatto che si tratta dell accoglimento di una indicazione fornita da un Gruppo di Lavoro regionale, la Segreteria scientifica ha proposto alla CF AVEN di recepire la decisione della CRF e quindi di allargare al trattamento della spondilite anchilosante le indicazioni per cui golimumab è presente in PT AVEN. La CF AVEN ha accolto la proposta della Segreteria scientifica ed espresso PARERE FAVOREVOLE all allargamento delle indicazioni per cui golimumab è presente in PT AVEN al trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva, negli adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali. i Scheda di valutazione del medicinale Paclitaxel Albumina (aggiornamento marzo 2013). Documento PTR n. 134. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/134-paclitaxel-agg/view j LG Terapeutiche/2. Trattamento sistemico dell Artrite Reumatoide nell adulto. Il posto in terapia di certolizumab e golimumab - Documento PTR n.143 http://www.saluter.it/documentazione/ptr 15

5. l Aggiornamento del Documento PTR n. 168 Bevacizumab intravitreale nella degenerazione maculare legata all età. Rapporto tecnico su efficacia e sicurezza k La Commissione Regionale del Farmaco ha aggiornato il documento in relazione all'assessment Report di EMA del 19 luglio 2012, in cui viene evidenziato che il rischio, peraltro basso, di aumento degli eventi trombo embolici sistemici è riferito, come effetto di classe, agli inibitori del VEGF, e quindi analogo sia per ranibizumab sia per pegaptanib sia per bevacizumab. Alla luce delle nuove informazioni la Commissione Regionale del Farmaco conferma il giudizio di sovrapponibilità tra bevacizumab e ranibizumab nella degenerazione maculare legata all età per quanto riguarda efficacia clinica e sicurezza. 6. la scheda di valutazione dei Nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban e apixaban) nella profilassi del TEV in pazienti sottoposti ad artroprotesi di anca o ginocchio in elezione (Documento PTR n. 176) l Nella riunione del 24 aprile 2013, la CRF ha confermato la presenza in PTR di dabigatran e rivaroxaban ed ha espresso parere favorevole all inserimento di apixaban per l indicazione nella profilassi del TEV in artroprotesi elettiva di anca o ginocchio. I tre farmaci sono stati inseriti con la relativa scheda di valutazione che tiene conto dei pareri espressi dalle 3 CF AV (vedi verbale riunione della CF AVEN del 26 febbraio 2013) le cui conclusioni sono le seguenti: Alla luce delle evidenze disponibili e sulla base di quanto sopra esposto, la CRF ritiene che: - nell ambito dei farmaci antitrombotici disponibili e registrati per la profilassi del TEV in pazienti sottoposti ad interventi i chirurgia sostitutiva elettiva di anca o ginocchio (EBPM, fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban, apixaban), le EBPM continuino a rappresentare i farmaci di riferimento; - nel valutare l impiego dei NAO occorre porre particolare attenzione alle seguenti condizioni cliniche: precedente manifestazione di trombocitopenia da eparina, alterata funzionalità renale anche in rapporto all età del paziente, tipo di analgesia post operatoria che si intende utilizzare; - l impiego dei NAO sia sconsigliato per la prevenzione degli eventi trombotici nei pazienti in terapia anticoagulante orale e candidati ad interventi di chirurgia ortopedica. La CRF, inoltre, vincola la prescrizione dei tre NAO alla compilazione di una Richiesta Motivata Personalizzata (RMP) e ne riserva la distribuzione in esclusiva erogazione diretta. Infine raccomanda alle Commissioni di AV di rendere disponibile per l uso in chirurgia ortopedica uno solo dei tre NAO al fine di evitare il rischio di errori terapeutici. Partendo da tali conclusioni, la CF AVEN ha discusso nuovamente l opportunità di inserire i NAO nel PT AVEN per questa indicazione. Dopo lunga discussione e sulla base dei seguenti elementi: - l inserimento di dabigatran e rivaroxaban in PT AVEN per la profilassi del TEV in chirurgia ortopedica era già stato ampiamente discusso da questa Commissione (vedi verbali delle riunioni del 23 marzo 2010, 27 aprile 2010, 06 settembre 2011); - rispetto alle precedenti valutazioni non sono emersi elementi nuovi se non la disponibilità in commercio di un nuovo farmaco l apixaban per tale indicazione; - le evidenze a supporto dell uso di dabigatran e rivaroxaban nella trombo profilassi in chirurgia ortopedica sono state rivalutate nella riunione della CF AVEN del 26 febbraio 2013 ed in tale occasioni sono state prese in esame anche le evidenze a supporto dell uso di apixaban ai fini di formulare un parere poi inviato alla CRF sulla opportunità di inserire tale indicazione in PTR; - tutti e 3 i NAO attualmente disponibili verranno a breve registrati per la prevenzione dell ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e per tale indicazione sono destinati ad avere un impatto rilevante sulle attuali pratiche di profilassi anticoagulante; - dopo la prima valutazione di dabigatran e rivaroxaban non sono pervenute per i 2 farmaci nuove richieste di inserimento in PT AVEN per l indicazione nella profilassi del TEV in chirurgia ortopedica; - per apixaban sono pervenute 3 richieste di inserimento in PT AVEN, tuttavia in base ai dati disponibili non sembra che vi siano vantaggi in termini di efficacia o di tollerabilità rispetto agli altri NAO da più tempo disponibili k Bevacizumab intravitreale nella Degenerazione maculare legata all età - Rapporto tecnico su efficacia e sicurezza". Documento PTR n. 168. (aggiornamento febbraio 2013) http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/168_beva_dmle_agg.pdf/view l Nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban e apixaban) nella profilassi del TEV in pazienti sottoposti ad artroprotesi di anca o ginocchio in elezione. Documento PTR n. 176. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/176_nuovi_anticoagulanti_orali.pdf/view 16

la decisione della CF AVEN è stata la seguente: la CF AVEN ha deciso di NON INSERIRE momentaneamente alcuno dei 3 NAO in PT AVEN per l indicazione nella profilassi del TEV in chirurgia elettiva di sostituzione di anca o ginocchio. La decisione definitiva verrà assunta al momento in cui tali farmaci verranno resi disponibili per l indicazione nella profilassi dell ictus e delle embolie sistemiche in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e terrà conto delle scelte operate relativamente all inserimento in Prontuario per tale indicazione. VI. Varie ed eventuali a. Linezolid: abolizione della richiesta di compilazione della scheda epidemiologica ministeriale al momento della prescrizione del farmaco Il PT AVEN prevede ancora l obbligo di compilazione della scheda epidemiologica ministeriale relativa a linezolid. La scheda predisposta dal Ministero della Salute al momento della immissione in commercio in Italia di linezolid serviva a raccogliere una serie di informazioni relative alla tipologia di infezione in cui il farmaco veniva utilizzato e alle ragioni che ne avevano orientato la scelta (parte prima) ed infine all esito del trattamento (parte seconda). L obbligo di compilazione di tale scheda è stato abolito da tempo da AIFA. In seguito alla cessazione dell obbligo di compilazione, molte Aziende sanitarie non lo hanno più richiesto tanto che da una ricognizione effettuata nelle Farmacie delle nostre Aziende è risultato che quasi nessuno attualmente utilizza più la scheda epidemiologica ministeriale (eccezione: AUSL MO, che richiede solo la prima parte) pur mantenendo il monitoraggio dell utilizzo di linezolid mediante RMP. Da una analisi dei modelli di RMP attualmente utilizzati nelle Aziende Sanitarie AVEN è emerso che esse prevedono alcuni campi comuni, in particolare: la diagnosi; alcune richiedono, inoltre, la modalità di diagnosi, la sede dell infezione e la motivazione alla base della scelta di usare linezolid. La Segreteria scientifica propone pertanto alla CF AVEN di ELIMINARE l obbligo della compilazione della scheda ministeriale per linezolid dal PT AVEN. La CF AVEN approva. Resta inteso che il farmaco continuerà ad essere prescritto mediante la RMP in uso. b.clorfenamina (Trimeton ) compresse da 4 mg La formulazione in compresse da 4 mg di clorfenamina non è attualmente disponibile nel ciclo distributivo e non sarà più commercializzata. Verrà pertanto eliminata dal PT AVEN con l aggiornamento di maggio 2013. La riunione è terminata alle ore 17.50 17