Limiti attuali della terapia del diabete tipo 2 A. Bianchi 29 Gennaio 2011
Estimated lifetime risk of developing diabetes for individuals born in the United States in 2000 Narayan et al, JAMA, 2003
Il farmaco ideale per la cura del diabete MIGLIORA IL COMPENSO METABOLICO AGISCE SUI MECCANISMI PATOGENETICI DELLA MALATTIA RIDUCE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE HA LIMITATI EFFETTI COLLATERALI HA UN BASSO IMPATTO SULLA QUALITA DI VITA HA UN COSTO RAGIONEVOLE
IPOGLICEMIZZANTI ORALI TRADIZIONALI BIGUANIDI (Metformina) SULFONILUREE (Glibenclamide Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride, Glipizide, Gliquidone, Clorpropamide) GLINIDI ( Repaglinide) GLITAZONI ( Pioglitazone) INIBITORI α-glucosidasi ( Acarbosio )
Consumo classi di ipoglicemizzanti orali Lombardia 2007
Il farmaco ideale per la cura del diabete MIGLIORA IL COMPENSO METABOLICO NON HA EFFETTI COLLATERALI AGISCE SUI MECCANISMI PATOGENETICI DELLA MALATTIA RIDUCE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE HA UN BASSO IMPATTO SULLA QoL HA UN COSTO RAGIONEVOLE
EFFICACIA DEGLI IPOGLICEMIZZANTI IN MONOTERAPIA FARMACO %Hb GLICATA Sulfoniluree 1.0-2.0 Metformina 1.0-2.0 Glinidi 1.0-1.5 1.5 Tiazolinedioni 0.5-1.4 Acarbosio 0.5-0.8 0.8
In pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi il deterioramento del controllo glicemico negli anni si manifesta a prescindere dal tipo di trattamento (UKDPS) 9 Convenzionale (200) Insulina (199) Glibenclamide (148) Clorpropamide (129) Metformina (181) Mediana Hb ba 1c (%) 8 7 Obiettivo ADA 6 0 Limite superiore di normalità (6.2%) 0 2 4 6 8 10 Tempo dalla randomizzazione i (anni) ADA = American Diabetes Association Mod da UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 854-865 865
ACE/CPR/07/32585/1 ADOPT: rosiglitazone ritarda la secondary falure in monoterapia Glibenclamide 33 Metformina 45 Rosiglitazone 57 0 20 40 60 Mesi di terapia Mod da Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:2427 2443; Correction to Kahn SE, et al. N Engl J Med 2007; 356:1387 1388.
Lanti L anti-diabete ideale MIGLIORA IL COMPENSO METABOLICO AGISCE SUI MECCANISMI PATOGENETICI DELLA MALATTIA NON HA EFFETTI COLLATERALI RIDUCE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE HA UN BASSO IMPATTO SULLA QoL HA UN COSTO RAGIONEVOLE
Natural History of Type 2 Diabetes NGT Severity of Glucose Intolerance IGT Frank Diabetes Insulin Resistance Insulin Secretion Progressive ß-cell Dysfunction Postprandial Blood Glucose Fasting Blood Glucose Risk x Microvascular Complications Normal Blood Glucose Risk for Macrovascular (i.e. Cardiovascular) Complications Years to Decades Typical Diagnosis of Diabetes
Questo probabilmente dipende dal fatto che la funzione β-cellulare si riduce progressivamente negli anni (UKPDS) 100 La perdita della funzione Sulfonilurea (n = 511) β-cellulare inizia prima della diagnosi Dieta (n = 110) Metformina (n = 159) %)* cellulare (% nzione β-c Fu 80 60 40 20 0 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 Anni dalla diagnosi *La funzione β-cellulare viene misurata dall homeostasis model assessment (HOMA) che è un indice di resistenza insulinica (glicemia a digiuno x insulinemia a digiuno/22.5; valore normale intorno a 2) Adattato da UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44: 1249 12581258
Trattamenti farmacologici classici per il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 Riducono l insulino-resistenza: Metformina Tiazolidinedioni ( pioglitazone ) Aumentano la secrezione insulinica Sulfoniluree Glinidi (Repaglinide)
Diversi meccanismi dei farmaci ipoglicemizzanti Beta-cellula pancreatica Sulfoniluree Glinidi Fegato (TZD o glitazoni) Metformina Insulina Miglioramento della glicemia TZD o glitazoni Metformina intestino Insulina Alfa-glucosidasi inibitori Muscolo Williams G Pickup JC eds Handbook of Diabetes 3rd ed Malden Ma: Blackwell Publishing 2004; DeFronzo RA Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Ma: Blackwell Publishing, 2004; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281 303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders, 2003:1427 1483. Adapted from DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281 303.
Rosiglitazone: effetti sulla funzione beta- cellulare in un modello animale Isole di Langerhans di ratti magri e obesi trattati con rosiglitazone vs controlli con rosiglitazone Ratto magro controllo Ratto obeso senza rosiglitazone Colorazione con anticorpi i anti insulina che evidenziano i le beta-cellule l Mod da Finegood DT, et al. Diabetes 2001; 50:1021 1029.
Il farmaco ideale per il diabete MIGLIORA IL COMPENSO METABOLICO AGISCE SUI MECCANISMI PATOGENETICI DELLA MALATTIA NON HA EFFETTI COLLATERALI IMPORTANTI HA UN BASSO IMPATTO SULLA QoL RIDUCE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE HA UN COSTO RAGIONEVOLE
Fattori che influenzano la QoL e la compliance Ipoglicemia Aumento di peso Disturbi gastrointestinali Edemi Plurisomministrazioni giornaliere Orari vincolanti Terapia iniettiva
EFFETTI COLLATERALI DEGLI IPOGLICEMIZZANTI ORALI TRADIZIONALI IPOGLICEMIA EFFETTI SUL PESO DISTURBI GASTRO INTESTINALI COMPLICANZE MICRO-VASCOLARI COMPLICANZE MACROVASCOLARI
Studio ADOPT Rosiglitazone (N = 1456) Metformina (N = 1454) Gliburide (N = 1441) Gastrointestinali, n (%) 335 (23%) 557 (38%) 316 (22%) Aumento di peso, n (%) 100 (7%) 18 (1%) 47 (3%) Ipoglicemia, n (%) 142 (10%) 168 (12%) 557 (39%) Edema, n (%) 205 (14) 104 (7%) 123 (9%) Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; P<0.05 05 vs. rosiglitazone
Le varie sulfoniluree hanno diverse proprietà farmacocinetiche Farmaco Metabolismo Eliminazione Picco (h) Durata d azione (h) Tolbutamide Epatico Urine 3-4 6-12 Glibenclamide Epatico 50% urine, 50% bile 2-6 12-2424 Gliclazide Epatico Urine 3-4 12-1818 Glipizide Epatico 80% urine, 20% bile 1-3 8-16 Glimepiride Epatico 60% urine, 40% bile 2-3 16-24 Gliquidone Epatico 5% urine, 95% bile 1-3 6-8
GLINIDI Stimolano il rilascio di insulina dalle beta-cellule pancreatiche Rispetto alle sulfoniluree, le glinidi (repaglinide), hanno più breve durata d azione (2-3 ore) e vanno assunte prima di ogni pasto Vantaggi: utilizzabili con insufficienza renale lieve
IPOGLICEMIZZANTI ORALI TRADIZIONALI IPOGLICEMIA EFFETTI SUL PESO DISTURBI GASTRO INTESTINALI COMPLICANZE MACROVASCOLARI
Effetti collaterali degli ioglicemizzanti orali Rosiglitazone (N = 1456) Metformina (N = 1454) Gliburide (N = 1441) Gastrointestinali, n (%) 335 (23%) 557 (38%) 316 (22%) Aumento di peso, n (%) 100 (7%) 18 (1%) 47 (3%) Ipoglicemia, n (%) 142 (10%) 168 (12%) 557 (39%) Edema, n (%) 205 (14%) 104 (7%) 123 (9%) Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:2427 2443 P<0.05 05 vs. rosiglitazone
IPOGLICEMIZZANTI ORALI TRADIZIONALI IPOGLICEMIA EFFETTI SUL PESO DISTURBI GASTRO INTESTINALI COMPLICANZE MICRO-VASCOLARI COMPLICANZE MACROVASCOLARI
Effetti collaterali degli ioglicemizzanti orali Rosiglitazone (N = 1456) Metformina (N = 1454) Gliburide (N = 1441) Gastrointestinali, n (%) 335 (23%) 557 (38%) 316 (22%) Aumento di peso, n (%) 100 (7%) 18 (1%) 47 (3%) Ipoglicemia, n (%) 142 (10%) 168 (12%) 557 (39%) Edema, n (%) 205 (14%) 104 (7%) 123 (9%) Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:2427 2443 P<0.05 05 vs. rosiglitazone
Metformina Riduce la produzione epatica di glucosio Riduce l emoglobina glicata di circa l 1.0-1.5% 1.5% (confronto con placebo) 2-3 somministrazioni giornaliere Dosaggio massimo: 2.5-3.0 g Vantaggi: non induce aumento del peso corporeo, non provoca ipoglicemie, basso costo Effetti avversi: gastrointestinali ( 5-20%) Controindicazioni: insufficienza renale cronica, condizioni a rischio per insufficienza renale acuta, stati ipossiemici, esami contrastografici
Acarbosio Riduce l assorbimento di glucosio a livello intestinale Riduce l emoglobina glicata di circa lo 0.5-1.0% (confronto con placebo) 2-3 somministrazioni giornaliere Dosaggio: iniziare con 25 mg a ciascuno dei tre pasti principali, fino ad un massimo consigliato di 100 mg x 3 Vantaggi: non inducono ipoglicemia (ma possono interferire con il recupero dall ipoglicemia in caso di assunzione di saccarosio), non inducono aumento del peso corporeo Effetti avversi: gastrointestinali ( meteorismo, diarrea, flatulenza - molto comuni), elevazione enzimi epatici (raro)
IPOGLICEMIZZANTI ORALI TRADIZIONALI IPOGLICEMIA EFFETTI SUL PESO DISTURBI GASTRO INTESTINALI COMPLICANZE MACROVASCOLARI
UKPDS Confirmed: Metformin Reduces Risk of Macrovascular Complications (independent of improvement in glycaemic control) % risk red duction 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Any diabetesrelated P=0.0023 Macrovascular Myocardial infarction P=0.020 P=0.010010 Diabetesrelated death P=0.017 All cause mortality P=0.011 Metformin in overweight (>120% ideal body weight) patients UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-865
Riduzione di eventi cardiovascolari in diabetici con acarbosio: metanalisi Ogni evento cv HR 0.65 (95% Cl 0.48 0.88; p= 0.0061) Infarto del miocardio HR 0.36 (95% Cl 0.16 0.80; p= 0.0120) 36 Hanefeld M European Heart Journal 2004; 25, 10 16
Nissen SE and Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes N Engl J Med 2007 Outcome Odds ratio 95% CI p MI 143 1.43 103 1 1.03 1.98 003 0.03 CV death 1.64 0.98 2.74 0.06
Tiazolidinedioni (pioglitazone,) Riducono la produzione epatica di glucosio Aumentano la captazione di glucosio a livello periferico Riducono l emoglobina glicata di circa l 1.0-1.5% 1.5% (confronto con placebo) 1-2 somministrazioni giornaliere Dosaggio: 15-45 mg/die (pioglitazone pioglitazone) Vantaggi: marcato effetto sull insulino-resistenza, non inducono ipoglicemia, riducono vari parametri indicatori di infiammazione Effetti avversi: ritenzione di fluidi, aumento di peso, rischio di fratture Controindicazioni: scompenso cardiaco da classe I a IV NYHA
University Group Diabetes Program: UGDP University Group Diabetes Program. A study of the effects of hypoglycemic agents in vascular complications in patients with adult-onset diabetes. 1. Design, methods and baseline results. 11. Mortality results. Diabetes 1970, 19, Suppl. 2, 747-783 and 789-800 University Group Diabetes Program. Alberto V. De Evaluation Micheli, marzo of phenformin 2008 therapy. Diabetes 1975, 24, 40 65-184
Rischio CV in base alla terapia del diabete di tipo 2 Pazienti con IM Incidenza di IM in base alla terapia antidiabetica 350 300 351 250 P=0.01 200 150 207 NS 100 50 100 138 136 n = 6.738 Non diabetici Diabetici Non Trattati ti Diabetici con Vecchie e SU Glibenclamide, Tolbutamide, Glipizide Diabetici con altri ADO Metformina, Acarbosio Diabetici con Nuove SU Glimepiride, Gliclazide Johnsen S.P. Am J. Ther. 2006; 13: 134-140 43
Rischio CV in base alla terapia del diabete di tipo 2 Mortalità totale in diabetici in trattamento con Biguanide + Insulino Secretore Survival Cum mulative 1.0 lgliclazide, glimepiride 0.9 Repaglinide 0.8 Glibenclamide 0 10 20 30 40 Time (months) Fra i pazienti in trattamento con terapia ADO di combinazione, la l glibenclamide è associata ad una mortalità totale significativamente maggiore rispetto a quelli trattati con gliclazide o glimepiride. M. Monami, E. Mannucci et al., Diab. Metab. Res. Rev. 2006
Precondizionamento ischemico
Glitazoni e fratture ACE/CPR/07/32585/1 Rosiglitazone n (%) Metformin n (%) Glibenclamide n (%) Men 32 (3.95) 29 (3.36) 28 (3.35) Women 60 (9.30) 30 (5.08)* 21 (3.47)* Lower limb 36 (5.58) 18 (3.05) 8 (1.32)* Upper limb 22 (3.41) 10 (1.69) 9 (1.49) Hip 2 (0.3) 2 (0.3) 0 (0) Spinal 1 (0.16) 1 (0.17) 1 (0.17) *P < 001 0.01 vs with rosiglitazone (unadjusted, d contingency chi-square test) t) P < 0.05 vs with rosiglitazone (unadjusted, contingency chi-square test) Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:2427 2443.
10-y NNH (SU vs Met): 35
10-y NNH (SU vs Met): 35
La Società Italiana di Diabetologia, l Associazione Medici Diabetologi e lasocietà Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica raccomandano a tutti ipazienti che utilizzano l insulina Lantus di non sospendere o ridurre o cambiare in alcun modo la propria terapia. Solo in casi particolari (pazienti affetti da cancro o donne con forte familiarità per cancro della mammella) il diabetologo valuterà la possibilità di utilizzare altre insuline. In ogni caso rivolgetevi al vostro diabetologo per chiarire i dubbi e operare scelte in sicurezza
Il farmaco ideale per la cura del diabete MIGLIORA IL COMPENSO METABOLICO AGISCE SUI MECCANISMI PATOGENETICI DELLA MALATTIA RIDUCE IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE HA LIMITATI EFFETTI COLLATERALI HA UN BASSO IMPATTO SULLA QUALITA DI VITA HA UN COSTO RAGIONEVOLE
Costo mensile della terapia con ipoglicemizzanti orali Glimepiride 4 mg / die 3.92 Metformina 2 gr 4.80 Glibenclamide 15 mg 8.82 Gliclazide 240 mg 906 9.06 Acarbosio 300 mg 18.1 Pioglitazone 30 mg 63.4 Sitagliptin 100 mg 70.2 Exenatide 20 mg 141 Liraglutide 1.2 mg 292
I costi maggiori per la cura del diabete derivano dai ricoveri ospedalieri Cure ambulatoriali 18% Farmaci antidiabetici 7% Altri farmaci 21% Ricoveri 55% Jönsson B. Diabetologia 2002; 45 (Suppl.):S5 S12.
GRAZIE PER L ATTENZIONE
Confronto tra gli antidiabetici orali in termini di efficacia e sicurezza Bolen S et al: Systematic ti Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med 2007; 147: 386-399399 216 controlled trials and cohort studies (from inception through January 2006) Evidence on: glycemic control, lipid parameters, blood pressure, body weight, safety parameters, effects on complications and survival / mortality
Prevalence (%) estimates of diabetes (20-79 years), 2010 IDF 2010
Worldwide prevalence of ACE/CDR/05/20746/1 diabetes in 2030 (projected) Number of persons < 5,000 5,000 74,000 75,000 349,000 350,000 1,499,000 1,500,000 4,999,000 000 000 > 5,000,000 No data available Total cases > 300 million adults World Health Organization Diabetes Programme Facts and Figures. www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en. Accessed 21/07/2005.