Safety/Efficacy del vaccino tetravalente contro l HPV 6/11/16/18 VLP: risultati dello studio FUTURE II e VILLA Sono stati sviluppati due vaccini in grado di prevenire l infezione da HPV; uno è il vaccino bivalente HPV 16/18 (Cervarix ), l altro è il tetravalente HPV 6/11/16/18 (Gardasil ). Entrambi costituiti da proteine capsidiche L1 e da un adiuvante. Si è già paralato dell efficacia e sicurezza del bivalente nella sezione Studi Scientifici del nostro sito. Abbiamo considerato due studi di efficacia/sicurezza del vaccino tetravalente: lo studio di VILLA et all. il FUTURE II (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) STUDIO I : VILLA et al. Si trattava di uno studio doppio-cieco, randomizzato e caso-controllo. Lo studio ha reclutato 552 donne di età compresa tra i 16-23 anni, che non avevano avuto rapporti sessuali, provenienti da Brasile, Nord Europa (Finlandia, Svezia, Norvegia) e USA. Un sottogruppo di 241 donne veniva valutato dopo 2 anni di vaccinazione. Endpoint Obiettivo dello studio era valutare l efficacia del vaccino tetravalente HPV 6/11/16/18 (Gardasil ), dopo vaccinazione al mese 0, 2 e 6 nei confronti: 1. della displasia di alto grado del collo dell utero (CIN2+) e del carcinoma del collo dell utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati 3. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati
552 pazienti arruolati: USA Brasile Nord Europa 276 pz -vaccino 275 pz- controllo 256 pz entrati nel follow-up (mese 7-36) 260 pz entrati al follow-up ( mese 7-36) 114 pz registrate aggiunte al follow-up 127 pz registrate aggiunte al follow-up 2 incinte 2 discontinue 6 discontinue, 1 rimossa, 5 altre ragioni Fig. 1.1. Caratteristiche dello studio di Villa et al.2006 Caratteristiche del vaccino Per lo sviluppo dei vaccini contro l HPV, fu cruciale la scoperta che proteine del capside (L1 da sola o L1+ L2) potessero assemblarsi in particelle simil-virali (virus-like particles,vlp) in grado di indurre la produzione di anticorpi neutralizzanti. Ad oggi sono stati sviluppati due vaccini in grado di prevenire l infezione da HPV; entrambi sono costituiti da proteine capsidiche L1 e da un adiuvante. Il vaccino è stato sintetizzato utilizzando Saccharomyces cerevisiae. La dose della formulazione comprendeva 20 µg della proteina L1 di HPV6 e 18, e 40 µg della proteina L1di HPV 11 e 16. I quattro tipi di VLP erano purificati e adsorbiti con alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) che agiva da adiuvante. Il placebo conteneva l adiuvante solo ed era indistinguibile visivamente dal vaccino. Il vaccino e il controllo venivano somministrati alla dose di 0.5 µg per via intramuscolare al giorno 0, al mese 2 e al mese 6. Veniva poi effettuato un esame ginecologico al giorno 1 e al mese 7,12, 24 e 36.
Il follow-up veniva eseguito dopo 3 e 5 anni con visita ginecologica e test anti-hpv dal siero, Paptest e follow-up della biopsia dove indicato. Dati al follow-up A conclusione dello studio si evidenziava come a 5 anni dalla vaccinazione la profilassi con vaccino tetravalente HPV 6/11/16/18 risultava efficace nella prevenzione di infezioni persistenti e malattie causate dai virus citati. A 5 anni dall arruolamento l incidenza di HPV 6/11/16/18 collegata con infezione persistente o malattia era ridotta del 96 % (2 casi nel gruppo vaccino e 46 nel gruppo controllo). Non c era, poi, nessun caso di HPV 6/11/16/18 collegato a lesioni pre-cancerose della cervice uterina, verruche genitali, mentre erano stati evidenziati sei casi nel gruppo placebo (efficacy 100%;95% CI:12-100%). STUDIO II: FUTURE II Altro studio importante nella valutazione di efficacia del vaccino tetravalente è il FUTURE II. Si tratta di uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, in cui ad un campione di partecipanti veniva somministrata la vaccinazione anti-hpv ed un altro campione il placebo, costituito anche in questo caso dal solo adiuvante (AAHS). Il numero delle donne partecipanti era di 12.167 di età compresa tra i 15 e i 26 anni. Anche in questo caso la somministrazione del vaccino o del controllo (assegnata casualmente alle partecipanti) veniva effettuata al giorno 1, al mese 2 e al mese 6. Lo studio è stato eseguito su una popolazione che non presentava nessuna evidenza virologica di infezione da HPV-16 o HPV-18 nel corso di 1 mese dopo la terza dose ( settimo mese ) : 5305 donne nel gruppo vaccino e 5260 nel gruppo placebo. La durata del follow-up, di 3 anni nelle pubblicazioni ad oggi disponibili, prosegue comunque nel tempo, ed è in continuo corso di aggiornamento.
Endpoint L endpoint primario era rappresentato : 1. dalla neoplasia intraepiteliale centrale di grado 2 o 3 della cervice uterina (CIN 2+) 2. adenocarcinoma in situ (AIS) 3. il tumore della cervice correlato ad HPV-16 ed HPV-18. Efficacia sulla popolazione in oggetto L efficacia del vaccino tetravalente è stata suddivisa in 3 fasce di popolazione: 1. popolazione per controllo-ppe (87%) 2. popolazione suscettibile non ristretta (95%) 3. tutte le partecipanti-itt 1. In questo gruppo di partecipanti l efficacia è stata valutata ricercando DNA HPV, mediante PCR. L efficacia è stata valutata ad un mese dalla terza dose di vaccino somministrata. Sono state prese in considerazione donne non infette dai vari tipi di HPV, alle quali venivano somministrate le 3 dosi del vaccino, in assenza di violazioni di protocollo (Per Protocol Population-PPE), ad esempio uso di terapia immunosoppressiva. Le partecipanti rappresentavano l 85% delle partecipanti allo studio FUTURE II (10.565/12.167) 2. Il gruppo della popolazione suscettibile-non ristretta comprendeva, invece, il 95% delle partecipanti allo studio (11.508/12.167). Si trattava di donne che non erano state infette da HPV 16/18, che avevano ricevuto una dose del vaccino in questione. In questo caso l efficacia è stata stimata dal giorno dopo la prima dose somministrata. 3. Il gruppo ITT (Intention To Treat population) comprendeva tutte le partecipanti allo studio, anche donne con infezioni da HPV 16/18 all arruolamento (27%) e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale. Come nel precedente gruppo, anche in questo caso,l efficacia è stata stimata dal giorno dopo la prima somministrazione.
In questo gruppo di partecipanti, però, si valutava anche l efficacia verso CIN2+ e adenocarcinomi in situ, AIS. Nella tabella seguente riassumiamo i risultati di efficacia dello studio: Popolazione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE 1 (5.305) (5.260) 98% (86-100) Suscettibile non ristretta 3 (5.865) 62 (5.863) 95% (85-99) ITT 83 (6.087) 148 (6.080) 44% (26-58) Tab. 1.1. Efficacia dello studio A differenza del gruppo PPE e suscettibile, il gruppo ITT presenta una efficacia più bassa. Ciò perché le partecipanti erano già infette dal virus e, conseguentemente, ciò riduceva l effetto del vaccino. Per il gruppo ITT, in realtà, potremmo parlare di impatto della vaccinazione e riduzione di recidive. Risultati al follow-up I partecipanti, sia il gruppo-vaccino che il gruppo-controllo, erano seguiti per 3 anni dopo la prima dose ricevuta. Dallo studio si è evidenziato come le giovani donne che non erano state infette in precedenza da HPV 16/18 avevano una bassa propensione di contrarre neoplasia intraepiteliale della cervice uterina collegata al ceppo virologico in esame, se confrontate col gruppo placebo.
ADRs associate al vaccino Tipo di evento ADR entro 15 gg dalla vaccinazione Gruppo vaccino N Gruppo placebo N Differenza in rischio (95% CI) n donne con vaccinate con 1 dose 457 454 n donne con followup completo 448 447 Pz con 1 evento Eventi al sito di iniezione (eritema,prurito, gonfiore) 378 (84.4%) 348 (77.9%) 6.5 (1.4 a 11.7) Dolore 372 (83.0%) 339 (75.8%) 7.2 (1.9 a 12.5) Eventi sistemici 275 (61.4%) 268 (60.0 %) 1.4 (-5.0 a 7.8) ADR serie in tutte le partecipanti 6019 6031 Qualsiasi evento grave 45 (0.7%) 54 (0.9%) -0.1 (-0.5 a 0.2) Eventi grave al sito di iniezione (gastroenteriti, mal di testa, ipertensione) 3 (<0.1) 2 (<0.1) 0 (-0.1 a 0.1) Morte 7 (0.1 %) 5 (0.1%) 0 (-0.1 a 0.2)
(sepsi, embolia polmonare, trombosi infettive) (suicidio, asfissia) Tab. 1.2. ADRs collegate al vaccino tetravalente HPV 6/11/16/18 Il post-marketing nella vaccinazione da HPV Nonostante i trials clinici effettuati sul vaccino contro HPV (sia bivalente che tetravalente) mostrino una elevata efficacia a ridurre l incidenza di tali infezioni e sviluppo di CIN e AIS, il problema principale resta il tempo di follow-up ancora breve. E bene per questo implementare le informazioni sulla vaccinazione (e in termini si ADR e di efficacia) specie a lungo termine (superati i 5 anni dalla vaccinazione).
BIBLIOGRAFIA 1. The Future study group; Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions; N.Eng.J.of Medicine; 2007;vol 356;1915-27 2. Villa LL,Paavonen J, Costa RLR, Andrade et al; High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up; British Journal of Cancer; 2006,95;1459-1466. 3. Ault K, Giuliano AR, Edward R, Tamms G, Kim, Smith JF, Jansen KU, Allende M, Taddeo F; A phase I study to evaluate a human papillomavirus type 18 L1 VLP vaccine; Vaccine; 2004;22:3004-3007. 4. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah KV; The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer; J.Clin Pathol; 2002; 55;244-265. 5. Gillison ML, Lowy DR; A causal role for HPV in head and neck cancer; Lancet;2006;363:1488-1489.