HPV CERVICOCARCINOMA E VACCINI.

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1 HPV CERVICOCARCINOMA E VACCINI

2 Papillomavirus umano

3 Sono virus a DNA, a doppia elica, appartenenti alla famiglia dei Papillomaviridae, a trasmissione prevalentemente sessuale, a tropismo ano-genitale, oro-faringeo e cutaneo I virus sono strettamente specie-specifici, molto diffusi (200 tipi) tra i mammiferi e gli uccelli Ogni tipo di ciascuna specie differisce per almeno il 60% del DNA da un altro tipo Tra quelli umani, sono stati identificati e sequenziati più di 100 tipi virali, di cui almeno 40 a spiccato tropismo genitale e 15 a rischio oncogeno; infettano la pelle e le mucose, dove producono anche tipiche lesioni come verruche o papillomi

4 In base al potenziale oncogeno dei singoli tipi, gli HPV umani sono convenzionalmente suddivisi in 3 gruppi: A basso rischio di trasformazione, più frequentemente associati a lesioni vegetative benigne (condilomi) : HPV 6, 11, 44, 53-55, 26, 32, 42, 61, 62, 81-84, 64, 34, 73, 66, 67, 69, 70, 40,57 A rischio intermedio, ma talvolta identificati in lesioni neoplastiche: HPV 35,39, 41, 51, 52, 56,58, 59, 68 A rischio elevato, cioè identificati in più dell 80% dei carcinomi della cervice: HPV 16 (nel 50%), 18, 31, 33, 45

5 L infezione da HPV è un evento molto frequente: infatti il 90% delle giovani donne acquisisce il virus con i primi rapporti sessuali, ma. la maggior parte si negativizza dopo un infezione transitoria nell arco di 6-18 mesi e solo il 10-15% delle donne giovani sviluppa un infezione persistente

6 Perché tutto questo interesse ora per l HPV pur essendo un virus noto da molto tempo? Perchè l infezione da HPV rappresenta la patologia sessualmente trasmessa più diffusa del mondo e negli ultimi 20 anni è stata dimostrata l associazione causale tra tumore del collo dell utero e alcuni virus del papilloma umano (HPV), in particolare i tipi 16 e 18

7 Prevalenza HPV (%) Incidenza carcinoma per Prevalenza dell infezione da HPV e incidenza di tumore cervicale in base all età HPV (HC2) Carcinoma Età (anni) 1. Sellors JW, et al. CMAJ, 2000;163:503. Ries, et al SEER Cancer Stats NCI, Sellors JW, et al. CMAJ, 2002;167:871.

8 Genotipo HPV e tumori cervicali HPV 16 - HPV 18 IDENTIFICATI COME I PIU FREQUENTI NEL CERVICOCARCINOMA ,5 17,2 6,7 2,9 2,6 2,3 2,2 1,4 1,3 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% ,2 1,0 39 0,7 68 0, ,5 0,3 Altri 1,2 X 4, Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%) Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111:

9 Frequenza di HPV nei tumori e rischio in relazione ai controlli Tipo Tumori Controlli RR HPV 16 53% 3% 434 HPV 18 11% 1% 248 HPV 45 4% 0.5% 197 HPV 31 3% 0.6% 123 HPV 52 2% 0.2% 200 HPV 33 2% 0.2% 373 Munoz et al., NEJM (2003)

10 Confronto tra rischi oncologici Il rischio di tumore cervicale in chi è HPV 16 positivo rispetto a chi è HPV 16 negativo è 434 Il rischio di tumore al polmone in un maschio fumatore rispetto ad un non fumatore è 8 Il rischio di tumore della mammella nelle donne in terapia sostitutiva, emerso dal noto studio WHI, è 1.3

11 Fattori chiave nella storia naturale dell oncogenesi virale L infezione da HPV può rimanere latente per molti anni. La maggior parte delle donne elimina il virus in 9-15 mesi 1 Le donne con infezione persistente da HPV sono 300 volte più a rischio per lo sviluppo di SIL di alto grado 2 L infezione persistente da virus ad alto rischio oncogeno è indispensabile per lo sviluppo e la persistenza del CIN3 3 1.Ho GY, et al. New England Journal of Medicine. 1998,338: Bory JP, et al. Int J Cancer, 2002;102: Nobbenhuis MAE, et al. Lancet. 1999;354:20-25.

12 DIFFUSIONE DELL HPV Infezione clinica 1% Infezione subclinica 4% HPV DNA 10% Anticorpi HPV 60%

13 Il Tumore Cervicale Storia Naturale Normale HPV Pre-tumore Cancro anni

14 Carcinoma del collo dell utero IN ITALIA Si verificano circa nuovi casi/anno e circa decessi Il carcinoma invasivo del collo dell utero ha un incidenza di 8 casi ogni donne ed è al quinto posto, per incidenza, dopo il tumore della mammella, del colonretto, del polmone e dell endometrio Ministero della Salute Dipartimento della Prevenzione e della Comunicazione Screening Oncologici, terza sezione 2007

15 ETA MEDIA DI INSORGENZA 51 ANNI LESIONI INVASIVE 32 ANNI LESIONI INTRAEPITELIALI G. Klimt

16 LA STORIA NATURALE DELL INFEZIONE E CONDIZIONATA DALL EQUILIBRIO INSTAURATOSI TRA OSPITE ED HPV PER CUI SI POSSONO DETERMINARE TRE POSSIBILI EVOLUZIONI REGRESSIONE PERSISTENZA PROGRESSIONE

17 REGRESSIONE Il 90% DELLE GIOVANI DONNE ACQUISISCE IL VIRUS CON I PRIMI RAPPORTI SESSUALI (INCIDENZA CUMULATIVA) BURK 1996 WINER 2003 BROWN 2005 CLEARANCE HPV 70% ENTRO 12 MESI 90% ENTRO 24 MESI INFEZIONE FREQUENTE TRANSITORIA PICCO DI PREVALENZA DELL INFEZIONE INTORNO AI 20 ANNI

18 PERSISTENZA INFEZIONE PERSISTENTE NEL 10 15% DEI CASI LA PERSISTENZA E CONDIZIONE NECESSARIA ALLO SVILUPPO DI UNA PRECANCEROSI E QUESTO ACCADE NEL 30% DELLE PERSISTENZE DI HPV LA PERSISTENZA VIRALE E REVERSIBILE MENO DELL 1% DELLE INFEZIONI PERSISTENTI DA HPV EVOLVE VERSO IL CANCRO (PERIODO MEDIO > 10 ANNI) A. Modigliani

19 PROGRESSIONE L INFEZIONE PERSISTENTE DI HPV PUO DETERMINARE LA PROGRESSIONE CON SVILUPPO DI UN CARCINOMA INVASIVO LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA E CONSEGUENZA INTEGRAZIONE VIRALE DELL LA PROGRESSIONE SI MANIFESTA CON VIRAL LOAD ELEVATA LA PROGRESSIONE NEOPLASTICA E UN EVENTO NEGATIVO PER IL VIRUS, LA CELLULA TRASFORMATA NON PRODUCE VIRIONI COFATTORI : FUMO, COITARCA PRECOCE, ORMONI, GRAVIDANZE PRECOCI, COINFEZIONE DI PIU TIPI DI HPV, MTS, STATO IMMUNITARIO P. Picasso

20 RISCHIO REGRESSIONE PERSISTENZA PROGRESSIONE DELLE DISPLASIE CERVICALI ( A. G. OSTOR ) LESIONE REGRESSIONE PERSISTENZA PROGR. CIN 3 PROGR. CA CIN 1 57 % 32 % 11 % 1 % CIN 2 43 % 35 % 22 % 5 % CIN 3 32 % 56 % / > 12 %

21 L infezione è molto comune, e non è una malattia i condilomi e le pre-cancerosi sono un evento raro il tumore è un evento eccezionale

22 QUINDI IL CERVICOCARCINOMA E LA CONSEGUENZA RARA DI UN INFEZIONE COMUNE

23 STRUTTURA DEL VIRUS GENOMA CIRCOLARE A DOPPIA ELICA DI DNA CON 8000 PAIA DI BASI CAPSIDE DEL DIAMETRO DI 55nm COSTITUITO DA 72 PENTAMERI PENTAMERO FORMATO DA CINQUE MOLECOLE DI L1 ED UNA DI L2 (proteine capsidiche)

24 Papilloma Virus Umani (HPV) Il DNA virale codifica per Proteine capsidiche tardive L1 e L2 Proteine precoci (E1, E2, E4, E5, E6, E7) Funzioni strutturali Funzioni regolatrici

25 GENOMA HPV LI - L2 : INFEZIONE STRATI BASALI EPITELIO E1 : REPLICAZIONE DNA VIRALE, MANTENIMENTO STATO EPISOMIALE E2 : REGOLAZIONE TRASCRIZIONE E SINTESI DNA, CONTROLLO INIBIZIONE E6 E7 E4 : MATURAZIONE PARTICELLA VIRALE E5 - E6 - E7 : CONTROLLO NUMERO DI COPIE DNA EPISOMIALE, PROTEINE TRASFORMANTI

26 FASE INIZIALE LE PROTEINE CAPSIDICHE L1 - L2 SONO NECESSARIE PER L INSTAURARSI DELL INFEZIONE A LIVELLO DEGLI STRATI BASALI DELL EPITELIO( cheratinociti basali) E NECESSARIO UN MICROTRAUMA PERCHE LA CELLULA TARGET POSSA ESSERE RAGGIUNTA SUCCESSIVAMENTE ALL INTEGRAZIONE DEL VIRIONE QUESTE PROTEINE NON SONO PIU ACCESSIBILI AL SISTEMA IMMUNITARIO

27 IL DNA EPISOMIALE CIRCOLARE EXTRACROMOSOMIALE PERMETTE LA PROLIFERAZIONE E L ASSEMBLAMENTO DEL VIRUS IL DNA INTEGRATO E INCAPACE DI CONDURRE ALLA REPLICAZIONE VIRALE (integrazione clonale) DNA EPISOMALE DNA MISTO DNA INTEGRATO L-SIL H-SIL CANCRO

28 Progressione della malattia Tempo Mesi Anni Decenni Epitelio normale Infezione da HPV coilocitosi CIN I CIN II CIN III Carcinoma Screening Trattamento Lesioni squamose intraepiteliali di basso grado (LSIL) Lesioni di alto grado (HSIL)

29 STORIA NATURALE E RISPOSTA IMMUNE SPECIFICA ALL HPV IMMUNITA CELLULO MEDIATA I linfociti T distruggono le cellule infettate dal virus impedendone la replicazione IMMUNITA UMORALE I linfociti B producono anticorpi contro specifici recettori del virus, favorendo la lisi o la fagocitosi del complesso Ag Ac ANTICORPI (IgG ed IgA) VERSO L1 - L2 PREVENZIONE AGGANCIO ED INGRESSO VIRALE 1. Tindle RW. Nature 2002; 2: Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004; 55: Stern et al. J Clin Virol 2000; 19:57 66.

30 Nuove prospettive per la prevenzione del cervicocarcinoma: un ulteriore opportunità di salute per la donna I dati epidemiologici di incidenza e mortalità per cervicocarcinoma Le evidenze disponibili sul ruolo carcinogenetico dell HPV e la recente immissione in commercio di un vaccino contro il papillomavirus (HPV) portano alla conseguente possibilità di un azione rilevante nel campo della prevenzione primaria e della sanità pubblica

31 Il vaccino nella profilassi del cervico-carcinoma L efficacia dei vaccini profilattici si basa sulla stimolazione di una risposta immunitaria umorale con produzione di anticorpi in grado di neutralizzare gli antigeni virali. La ricerca negli ultimi anni si è concentrata sulla creazione e valutazione di vaccini profilattici costituiti da Virus Like Particles (VLP)

32 Le Virus Like Particles (VLP) Agli inizi degli anni 90 si ebbe la dimostrazione che la proteina capsulare L1 (prodotta da virus ricombinanti) ha la capacità intrinseca di autoassemblarsi in vitro per formare VLP anche in assenza di ogni altro prodotto dei geni di HPV Le VLP sono morfologicamente e immunologicamente indistinguibili dal virione naturale, ma non contengono DNA

33 Sintesi delle Virus Like Particles (VLP) vaccinali

34 Vaccini profilattici Vs HPV Sono prodotti in laboratorio e riproducono le caratteristiche della proteina L1 da sola o in co-espressione alla proteina L2 Dal punto di vista morfologico e antigenico mimano i virioni naturali, provocando quindi un efficace risposta immunitaria Non sono però infettivi né oncogenetici, quindi sono sicuri

35 I vaccini per le prevenzione della neoplasia cervicale sono vaccini profilattici verso l HPV e sono di due tipi: vaccino BIVALENTE verso i tipi 16 e 18, adiuvato con AS04 vaccino QUADRIVALENTE verso i tipi 6, 11, 16 e 18, adiuvato con Alluminio

36 Vaccino bivalente con proteine L 1 dei tipi 16 e 18 Elevata protezione contro l incidenza, la persistenza e le anormalità citologiche dovute ad infezioni da HPV-16 e 18 : Efficacia allargata oltre i tipi 16/18 (protezione ampia dalle infezioni) in gran parte dovuta a protezione crociata conferita verso i tipi di HPV 31 e 45 Elevata immunogenicità in ragazze e donne dai 10 ai 55 anni di età

37 Vaccino tetravalente con proteine L1 dei tipi 16, 18, 6 ed 11 Approvato dalla FDA nel Giugno 2006 Raccomandato nelle giovani donne tra i 9 e i 26 anni per la prevenzione dell infezione e delle lesioni causate dagli HPV 6, 11, 16 e 18: Cancro cervicale Condilomi genitali CIN 1 CIN 2, 3 Carcinoma squamocellulare in situ VaIN 2, 3 VIN 2, 3 AIN 2, 3

38 Vaccino tetravalente con proteine L1 dei tipi 16, 18, 6 ed 11 L efficacia del vaccino è stata valutata su un totale di donne in quattro studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. In questi studi clinici l efficacia è stata valutata in diverse popolazioni al fine di ottenere risultati che potessero valere sia nei paesi industrializzati che nei paesi in via di sviluppo.

39 I dati provenienti dai quattro studi d efficacia sono stati cumulati, secondo quanto previsto, in un analisi combinata, in modo da ottenere risultati più solidi. I tre più importanti endpoint clinici valutati sono stati: 1. Forme cervicali precancerose o carcinomi associati a HPV-16 o CIN associate a HPV 6, 11, 16, o Lesioni genitali esterne associate a HPV 6, 11, 16 o 18

40 EFFICACIA CLINICA DEL VACCINO QUADRIVALENTE ANTI-HPV EFFICACIA (%) DEL VACCINO HPV QUADRIVALENTE (Analisi (analisi combinata su 4 su studi 4 studi N = >20.000) clinici) % 93% 100% 100% 99% 70% 50 47% 54% 42% 36% 0 PPE population MITT-3 population CIN/AIS CIN 1 CIN 2 CIN3/AIS EGL Legenda: CIN neoplasia cervicale intraepiteliale; AIS adenocarcinoma in situ; EGL lesioni dei genitali esterni Ministero della Salute Dipartimento della Prevenzione e della Comunicazione Strategia per l offerta attiva del vaccino contro l infezione da HPV in Italia

41 QUINDI lo sviluppo dei vaccini preventivi ha ormai superato le fasi iniziali della sperimentazione dimostrando ottima immunogenicità e sicurezza. I trials clinici di fase II e fase III hanno definitivamente chiarito che: nell uomo, i tassi di sieroconversione post-vaccinali sono elevatissimi i titoli anticorpali post-vaccinali sono sensibilmente più elevati di quelli osservati nell infezione naturale l immunogenicità è massima nell età adolescenziale, ma persiste a buoni livelli anche nell età avanzata la cinetica anticorpale prevede il mantenimento di adeguati titoli per un periodo di almeno 6/7(per ora) anni dopo la vaccinazione

42 Introduzione dei vaccini anti-hpv Nell agosto 2006 l OMS ha pubblicato una guida per l introduzione dei vaccini anti-hpv in cui si riporta che le pre-adolescenti tra i 9-13 anni di età rappresentano le principali candidate alla vaccinazione. WHO, UNFPA. Preparing for the introduction of HPV vaccines: policy and programme guidance for Countries. World Health Organization 2006.

43 Vaccinazione anti-hpv in età pre-adolescenziale I soggetti di sesso femminile nella fascia di età anni rappresentano la popolazione ideale, IL TARGET PRIMARIO, per la vaccinazione vs HPV. In quanto pre-adolescenti sono all esordio della loro vita sessuale e non hanno ancora corso il rischio di contrarre il papillomavirus.

44 Vaccinazione anti-hpv in età pre-adolescenziale Si ritiene inoltre che il contesto ideale per eseguire la vaccinazione sia quello della scuola media inferiore ove è più facilmente realizzabile l offerta attiva, e di conseguenza la vaccinazione, anche a gruppi a rischio di deprivazione sociale possibile una maggiore comunicazione con le famiglie, attraverso interlocutori sanitari e sociali

45 Vaccinazione anti-hpv in età preadolescenziale Un vantaggio importante è inoltre quello di poter utilizzare la stessa macchina organizzativa da tempo avviata per la vaccinazione contro l'epatite B per le altre campagne vaccinali condotte nella scuola media inferiore - MPR CALENDARIO DELLE VACCINAZIONI NEGLI ADOLESCENTI - Anti-varicella - Anti-difterite, tetano e pertosse - Anti-epatite A (in alcune Regioni)

46 Sulla base delle evidenze attualmente disponibili, l OMS raccomanda inoltre quali fasce di popolazione target cui destinare la vaccinazione: le ragazze tra i 14 ed i 26 anni di età, che vengono considerate TARGET SECONDARIO di vaccinazione

47 Vaccinazioni nelle ragazze e nelle donne tra 14 e 26 anni L ulteriore sviluppo della strategia vaccinale vs HPV dovrebbe prevedere una successiva estensione a una seconda coorte di donne di 25 o 26 anni di età, già oggetto di chiamata attiva per l esecuzione dello screening Qualora le risorse disponibili lo consentissero, la strategia vaccinale potrebbe essere estesa a una terza coorte, da individuare in un età compresa tra i 13 e i anni

48 Media geometrica del titolo (mmu/ml) I titoli post-vaccinali per HPV-16 sono più elevati rispetto a quelli dell infezione naturale Vaccino HPV 16 L1 VLP Donne HPV 16 Siero(+)/PCR(-) che hanno ricevuto placebo Vaccinazione Mesi dopo l arruolamento Harro CD, J Natl Cancer Inst 2001, 93: 284

49 Strategie vaccinali in Italia Le possibili strategie vaccinali sono state recentemente discusse anche dal Consiglio Superiore di Sanità, il quale, coerentemente con le raccomandazioni dell OMS, contestualizzate nella realtà italiana, conferma l età pre-adolescenziale come la più indicata per effettuare la vaccinazione Per quanto riguarda le ragazze e le donne più grandi, il Consiglio Superiore di Sanità ritiene opportuno valutare successivamente l offerta anche ad altre fasce di età Consiglio Superiore di Sanità Sessione XLVI - Sezioni congiunte I e II - Seduta dell'11 gennaio 2007

50 Chi effettua la vaccinazione? Come per tutti i programmi organizzati di prevenzione, è importante che anche la vaccinazione contro l HPV sia, nel complesso, governata nell ambito del SSN, mentre la sua esecuzione pratica potrebbe essere differenziata a seconda delle coorti d età interessate: Pre-adolescenti nel 12 anno di vita Ragazze e donne tra 14 e 26 anni La vaccinazione anti-hpv resta nell ambito del patrimonio professionale e delle prestazioni dei Servizi del SSN ed è praticata direttamente dagli ambulatori vaccinali del Dipartimento di Prevenzione La pratica della vaccinazione anti-hpv potrebbe essere affidata anche alle strutture specialistiche pubbliche e private

51 Modalità di reclutamento della popolazione target Si possono ipotizzare due modalità di intervento, differenziate a seconda delle coorti di età cui si rivolge: Pre-adolescenti nel 12 anno di vita Ragazze e donne tra 14 e 26 anni Strategia di reclutamento attivo: vaccinazione proposta dai Servizi vaccinali con offerta attiva Strategia delle occasioni opportune: promozione e proposizione della vaccinazione da parte delle strutture pubbliche e private specialistiche in occasione di ogni altro accesso della donna per altro motivo (p.es screening, contraccezione etc.)

52 Strategie di vaccinazione contro HPV: PUNTI DI FORZA Eccellente profilo di efficacia e di sicurezza Percepito come primo vaccino espressamente indirizzato alla prevenzione di una grave forma di cancro Grande attenzione da parte dei mass media Atteggiamento molto positivo e di grande attesa da parte delle Autorità di Sanità Pubblica Opportunità di integrare prevenzione primaria e secondaria

53 Strategie di vaccinazione contro HPV: PUNTI DI DEBOLEZZA Impatto sulla patologia neoplastica visibile nel lungo termine a fronte dell investimento in vaccinazione Necessità di creare sinergia inedita tra le diverse figure del mondo sanitario implicate in prevenzione, diagnostica e terapia,e di convincere tutti gli attori dell importanza del vaccino Costo del vaccino (soprattutto nell ottica della gratuità dei programmi di sanità pubblica) Necessità di 3 dosi ( mesi)

54 Ministero della Salute Dipartimento della Prevenzione e della Comunicazione Strategia per l offerta attiva del vaccino contro l infezione da HPV in Italia QUANTO COSTA IL VACCINO? Nel corso del dodicesimo anno di vita: offerta attiva e gratuita del vaccino anti-hpv(dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni) Per i soggetti che non rientrano nel target della campagna di vaccinazione di massa (12-26 anni): vaccino disponibile presso le Strutture del SSN al costo di 87,50 euro a dose. Negli altri casi sarà disponibile per l acquisto in farmacia dietro presentazione di prescrizione medica al costo di 171,64 euro a dose

55 La disponibilità di vaccini specifici per l HPV apre quindi la strada a una possibile PREVENZIONE PRIMARIA del carcinoma della cervice

56 IMPATTO POTENZIALE DEL VACCINO HPV 16/18 Decadi Anni Mesi ICC HSIL LSIL ASCUS Riduzione potenziale 67-71% 52-60% 14-25% ~20% Fonte: modificata da Clifford G, Franceschi S, Diaz M, et al. Vaccine 24S3 (2006)

57 Il vaccino produrrà effetti sulla prevenzione del cancro della cervice tra alcuni decenni, mentre siamo in grado attualmente di ridurre drasticamente l incidenza di questo tumore attraverso il miglioramento della strategia di prevenzione basata sullo screening Intervento del Ministro della Salute Livia Turco alla conferenza stampa dell Osservatorio Nazionale sulla Salute della Donna. Roma, 24 Gennaio 2006.