SISTEMI NON PRESSURIZZATI PER LA TERAPIA INALATORIA CORSO DI IMPIANTI DELL INDUSTRIA FARMACEUTICA ANNO ACCADEMICO 2006-2007
INTRODUZIONE LA TERAPIA INALATORIA HA RIVELATO COMPLETAMENTENEGLI ULTIMI 20 ANNI LE SUE POTENZIALITA, CHE PERO SONO NOTE DA TEMPO. L INALAZIONE DI SOSTANZE MEDICAMENTOSE ERA PRATICATA DA ANTICHE CIVILTA ED E ALLA BASE DI PRATICHE COME IL FUMO ED IL CONSUMO DI DROGHE D ABUSO. LA TRADIZIONALE TERAPIA DELL ASMA CON BRONCODILATATORI, STEROIDI, STABILIZZATORI DI MAST-CELLULE ED ANTI COLINERGICI SI E BASATA PER LUNGO TEMPO SU DISPOSITIVI INALATORI PRESSURIZZATI (PRESSURIZED METERED-DOSE INHALERS, O MDI). QUESTI DISPOSITIVI SI SONO PERO RIVELATI DANNOSI PER L AMBIENTE A CAUSA DEI CFC (CLOROFLUOROCARBURI) USATI COME PROPELLENTI E RESPONSABILI DELLA RIDUZIONE DELLA FASCIA DELL OZONO. PERTANTO SONO IN ATTO SIGNIFICATIVI SFORZI PER METTERE A PUNTO SISTEMI ALTERNATIVI NON PRESSURIZZATI DESTINATI ALLA TERAPIA INALATORIA.
ASSORBIMENTO E DEPOSITO POLMONARE I POLMONI HANNO UNA SUPERFICIE INTERNA DI DECINE DI METRI QUADRATI, A CAUSA DELLA PRESENZA DI CENTINAIA DI MILIONI DI ALVEOLI. LE PARETI DEGLI ALVEOLI HANNO UNO SPESSORE DI CIRCA 1 µm E SI PRESTANO ALL ASSORBIMENTO DI SOSTANZE PRESENTI NELL ARIA INSPIRATA. PER ARRIVARE AGLI ALVEOLI LE PARTICELLE DEVONO PERCORRERE UN CAMMINO TORTUOSO, DETERMINATO DA BRONCHI E BRONCHIOLI A LUME DECRESCENTE. IL DESTINO DELLE PARTICELLE INALATE DIPENDE DALLE LORO DIMENSIONI E FORMA.
DESTINO DELLE PARTICELLE INALATE DIMENSIONI DELLE PARTICELLE >6 µm = BOCCA E TRACHEA 2-6 µm = BRONCHI E BRONCHIOLI <2 µm = BRONCHIOLI TERMINALI ED ALVEOLI
TARGET ANATOMICI DEI PREPARATI PER USO INALATORIO
SUCCESSO DELLA TERAPIA INALATORIA IL SUCCESSO DELLA TERAPIA INALATORIA DIPENDE DA VARI FATTORI: TARGET BEN DEFINITO FARMACO IDONEO SISTEMA DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO OTTIMALE (DISPOSITIVO E FORMULAZIONE) ADDESTRAMENTO DEL PAZIENTE DA PARTE DEL MEDICO AL CORRETTO UTILIZZO DEI DISPOSITIVI DI EROGAZIONE
SISTEMI PER ATTUARE LA TERAPIA INALATORIA I SISTEMI ATTUALMENTE DISPONIBILI PER ATTUARE LA TERAPIA INALATORIA (CIOE PER VEICOLARE FARMACI A VARI LIVELLI NEI POLMONI) SONO I SEGUENTI: SISTEMI PRESSURIZZATI SISTEMI NEBULIZZATORI SISTEMI EROGATORI DI POLVERI
SISTEMI PRESSURIZZATI I SISTEMI PRESSURIZZATI RAPPRESENTANO IL GOLDEN STANDARD DEI DISPOSITIVI PER USO INALATORIO E SONO TUTTORA I PIU USATI (OLTRE 2/3 DEL MERCATO TOTALE). PRESENTANO NUMEROSI VANTAGGI (SONO SISTEMI FACILMENTE TRASPORTABILI OVUNQUE, CAPACI DI EROGARE DOSI PRECISE DI PRINCIPIO ATTIVO, IN CUI IL FARMACO VIENE PROTETTO DALL AMBIENTE, APPARENTEMENTE FACILI DA USARE) MA NON SONO PRIVI DI PROBLEMI: I CFC PONGONO PROBLEMI DI INQUINAMENTO E LA LORO PROGRESSIVA SOSTITUZIONE CON GLI HFA PONE PROBLEMI DI FORMULAZIONE E DI BIOEQUIVALENZA MENO DEL 20% DEL FARMACO VIENE DEPOSITATO NEI POLMONI SONO SISTEMI NON ADATTI PER MOLECOLE PARTICOLARMENTE DELICATE (PROTEINE, PEPTIDI) PRESENTANO PROBLEMI DI COMPLIANCE DA PARTE DEL PAZIENTE (PER ALCUNI PAZIENTI E DIFFICILE COORDINARE L EROGAZIONE DEL FARMACO E L INSPIRAZIONE NECESSARIA PER INALARE LA DOSE)
ERRORI NELL USO DI SPRAY PER USO INALATORIO GLI ERRORI PIU FREQUENTEMENTE COMMESSI, SOPRATTUTTO DAI BAMBINI, NELL USO DEI SISTEMI PRESSURIZZATI PER USO INALATORIO SONO: dimenticare di scuotere lo spray prima dell'uso (54%); dimenticare di espirare prima di erogare lo spruzzo (66%); flettere il collo durante l'inalazione (17%); problemi di coordinamento tra erogazione e inalazione (58%); inalare troppo rapidamente (68%); trattenere il respiro meno di 7 secondi (52%); bloccare l'inalazione subito dopo l'erogazione (46%)* * Tratto dal sito di Marcello Guidotti
DISTANZIATORI AL FINE DI CORREGGERE QUESTI ERRORI E STATO INTRODOTTO L USO DI DISTANZIATORI O CAMERE DISTANZIATRICI (Aerochamber- Markos, Volumatic, -Babyhaler-Glaxo, Ottoventi-Menarini, Jet-Chiesi), GRAZIE AI QUALI E RICHIESTA UNA MINORE COORDINAZIONE E SONO BLOCCATE LE PARTICELLE PIU GROSSE, CHE NON ARRIVEREBBERO AI POLMONI MA SI FERMEREBBERO NELLA BOCCA E NELLE ALTE VIE RESPIRATORIE. CON L IMPIEGO DI CAMERE DISTANZIATRICI DI GRANDI DIMENSIONI (750 ml) E POSSIBILE RADDOPPIARE LA QUANTITA DI PRINCIPIO ATTIVO CHE ARRIVA ALLE VIE AEREE DISTALI. DISTANZIATORE BABYHALER Tratto dal sito di Marcello Guidotti COL BABYHALER E POSSIBILE SOMMINISTRARE FARMACI ANCHE A BAMBINI MOLTO PICCOLI (DA 6 MESI) NEL CORSO DI 5-10 ATTI RESPIRATORI.
AUTOHALER (3M) IL SISTEMA AUTOHALER (3M PHARMACEUTICALS) E UN ESEMPIO DI DISPOSITIVO ATTIVATO DALLA RESPIRAZIONE DEL PAZIENTE, CIOE ESSO SI ATTIVA, EROGANDO LA DOSE DI FARMACO, SOLTANTO QUANDO IL FLUSSO INALATORIO DEL PAZIENTE RAGGIUNGE UN CERTO VALORE (30 LITRI/MINUTO).
NEBULIZZATORI I NEBULIZZATORI SONO APPARECCHIATURE ADATTE PER LA PRODUZIONE DI AEROSOL DESTINATI AL TRATTAMENTO, DOMESTICO O OSPEDALIERO, DI PAZIENTI NON IN GRADO DI USARE ALTRI DISPOSITIVI. TIPICAMENTE VENGONO UTILIZZATE SOLUZIONI, QUALCHE VOLTA SOSPENSIONI. I NEBULIZZATORI DISPONIBILI ATTUALMENTE FUNZIONANO SECONDO DUE PRINCIPI DIVERSI: NEBULIZZATORI AIR-JET JET: ESSI GENERANO UN AEROSOL SPINGENDO IL LIQUIDO, MEDIANTE UN GETTO DI ARIA COMPRESSA, ATTRAVERSO UN UGELLO NEBULIZZATORE NEBULIZZATORI AD ULTRASUONI NEBULIZZATORI AD ULTRASUONI: IL LIQUIDO VIENE FRANTUMATO DALLE ONDE ULTRASONICHE GENERATE DA UN CRISTALLO PIEZOELETTRICO CHE VIBRA AD UNA CERTA FREQUENZA QUANDO ECCITATO ELETTRICAMENTE.
NEBULIZZATORI (AIR-JET) I NEBULIZZATORI AER-JET FUNZIONANO GENERALMENTE CON UN UGELLO NEBULIZZATORE, AD ESEMPIO UN UGELLO DI SIEGLE. ESSO E FORMATO DA DUE UGELLI SEMPLICI POSTI A 90 L UNO RISPETTO ALL ALTRO. ALL INTERNO DI QUELLO ORIZZONTALE PASSA UN SOTTILE GETTO DI ARIA COMPRESSA CHE AGISCE TANGENZIALMENTE SULL ESTREMO LIBERO DEL SECONDO UGELLO, CHE PESCA DENTRO LA SOLUZIONE MEDICAMENTOSA. PER LA LEGGE DI BERNOULLI SI FORMA NEL SECONDO UGELLO UNA DEPRESSIONE CHE SPINGE IL LIQUIDO A SALIRE NEL TUBICINO FINO AD AFFIORARE ALL ESTERNO. QUI TROVA IL GETTO DI ARIA COMPRESSA E VIENE FRANTUMATO E TRASCINATO VIA PER ESSERE INALATO DAL PAZIENTE. UN SISTEMA PERMETTE IL RICIRCOLO DELLE PARTICELLE PIU GROSSE. L=SOLUZIONE DA NEBULIZZARE; A=UGELLO AFFERENTE; V=UGELLO DELL ARIA COMPRESSA; C= CAMERA DI SEDIMENTAZIONE DELLE GOCCIOLINE NON NEBULIZZATE; U=USCITA DEL LIQUIDO NEBULIZZATO
NEBULIZZATORI (AIR-JET) I NEBULIZZATORI AIR-JET PRODUCONO GOCCIOLINE LE CUI DIMENSIONI DIPENDONO DA VARI FATTORI: GEOMETRIA DELL UGELLO, DIMENSIONI DELL ORIFIZIO PRESSIONE E VELOCITA DEL GAS CHE DISPERDE IL LIQUIDO CARATTERISTICHE DELLA FORMULAZIONE CHE VIENE NEBULIZZATA (CONCENTRAZIONE, VISCOSITA, TENSIONE SUPERFICIALE) LA SOLUZIONE SI RAFFREDDA DURANTE LA NEBULIZZAZIONE
NEBULIZZATORI (AD ULTRASUONI) NEI NEBULIZZATORI AD ULTRASUONI UN ELEMENTO PIEZOELETTRICO DI CERAMICA VIBRA QUANDO SOTTOPOSTO AD UN VOLTAGGIO ALTERNATO; NEL LIQUIDO SI PRODUCONO FENOMENI DI VIBRAZIONE SUPERFICIALE E CAVITAZIONE CHE PRODUCONO LA LIBERAZIONE DI MINUTE GOCCIOLINE DI LIQUIDO. DURANTE LA NEBULIZZAZIONE IL LIQUIDO SI RISCALDA.
FORMULAZIONI PER NEBULIZZATORI LA PREPARAZIONE DELLE SOLUZIONI PER AEROSOLTERAPIA SI FA CON LE STESSE MODALITA DELLE SOLUZIONI INIETTABILI; ESSE SONO STERILIZZATE O PREPARATE IN ASEPSI. I SOLVENTI UTILIZZATI SONO ACQUA BIDISTILLATA, SOLUZIONE FISIOLOGICA SOLUZIONI GLICOLICHE, TALVOLTA OLI VEGETALI O OLEATO DI ETILE. A VOLTE LE SOLUZIONI ACQUOSE SONO ADDIZIONATE DI TENSIOATTIVI (SALI D AMMONIO QUATERNARI, SODIO DIOTTILSOLFOSUCCINATO, SODIO LAURILSOLFATO) PER RIDURRE LA TENSIONE SUPERFICIALE.
CONSIDERAZIONI GENERALI SUI NEBULIZZATORI LA DOSE SUDDIVISA IN GOCCIOLINE VIENE ASSUNTA CON MOLTEPLICI ATTI RESPIRATORI I TEMPI DI TRATTAMENTO SONO LUNGHI POSSONO ESSERE DIFFICILI DA USARE ED INGOMBRANTI SONO COSTOSI E FACILE AVERE UNA CONTAMINAZIONE MICROBIOLOGICA DEL PREPARATO COMPORTANO UNA PERDITA DI FARMACO (SI VALUTA CHE IN MEDIA SOLO IL 10-15% DELLA DOSE EROGATA RAGGIUNGE I POLMONI, IL RESTO VIENE DEGLUTITO) HANNO PRESTAZIONI VARIABILI
CONSIDERAZIONI GENERALI SUI NEBULIZZATORI LA QUALITA DEGLI AEROSOL GENERATI DA UN NEBULIZZATORE (SIA AIR- JET CHE AD ULTRASUONI) DIPENDE DALL APPARECCHIO UTILIZZATO; LA LETTERATURA E PIENA DI ESEMPI DI NOTEVOLE VARIABILITA NELLE PRESTAZIONI DI QUESTI APPARECCHI:
DISPOSITIVO OMRON IL DISPOSITIVO OMRON E UN NEBULIZZATORE ULTRASONICO PORTATILE CHE EROGA PARTICELLE DI 5-7 µm DI DIAMETRO; LA PARTICOLARITA E CHE PUO ESSERE VARIAMENTE ORIENTATO A SECONDA DELLE ESIGENZE.
DISPOSITIVO HALOLITE
DISPOSITIVO HALOLITE IL DISPOSITIVO HALOLITE E ESSENZIALMENTE UN NEBULIZZATORE AIR-JET, FORMATO DA UNA CAMERA PER LA SOLUZIONE MEDICAMENTOSA, UN BOCCAGLIO E UNA UNITA DI CONTROLLO COLLEGATA AD UN PICCOLO COMPRESSORE. HALOLITE NON PRODUCE UN AEROSOL CONTINUO MA EROGA UNA DOSE FISSA DI FARMACO DURANTE LA PRIMA META DI OGNI ATTO DI INSPIRAZIONE; LA PERCENTUALE DI OGNI DOSE DI FARMACO CHE ARRIVA AL PAZIENTE OSCILLA TRA IL 95 ED IL 100%.
RESPIMAT (BOERINGER) IL DISPOSITIVO RESPIMAT FUNZIONA SENZA PROPELLENTE NE BATTERIE; LA SOLUZIONE, CONTENUTA IN UNA CARTUCCIA DI PLASTICA FLESSIBILE, VIENE EROGATA SOTTO FORMA DI FINISSIMA NEBBIA (DIAMETRO MEDIO 5.8 µm) MEDIANTE UNA FORZA MECCANICA SVILUPPATA DA UNA MOLLA. L ORGANO DI NEBULIZZAZIONE E IL COSIDDETTO UNIBLOCK, UN PARTICOLARE UGELLO NEBULIZZATORE. QUANDO LA SOLUZIONE DI FARMACO E FORZATA ALL INTERNO DELL UGELLO, ESSA SI DIVIDE IN DUE SOTTILI GETTI CHE, CONVERGENDO CON UN ANGOLO PARTICOLARE, SI FRANTUMANO FINEMENTE.
RESPIMAT (BOERINGER)
SISTEMA EHD BATTELLE
SISTEMA EHD BATTELLE LA BATTELLE HA MESSO A PUNTO UN DISPOSITIVO CHE SFRUTTA IL PRINCIPIO DELLA AEROSOLIZZAZIONE ELETTROIDRODINAMICA (ELECTROHYDRODYNAMIC AEROSOLIZATION, EHD). LA AEROSOLIZZAZIONE ELETTROIDRODINAMICA E UN PROCESSO IN CUI UN LIQUIDO E FRANTUMATO IN UN AEROSOL DI PARTICELLE FINISSIME CON L AUSILIO DI UN FORTE CAMPO ELETTRICO. LE DIMENSIONI DELLE PARTICELLE SONO MOLTO UNIFORMI E POSSONO RAGGIUNGERE 1-5µm DI DIAMETRO; L EFFICIENZA DI EROGAZIONE DEL FARMACO E MOLTO ALTA (ARRIVA AI POLMONI CIRCA IL 95% DELLA DOSE). IL SISTEMA SI PRESTA ALLA SOMMINISTRAZIONE DI UN AMPIA GAMMA DI FARMACI, COMPRESE BIOMOLECOLE E FARMACI BIOTECNOLOGICI.
SISTEMI CHE EROGANO POLVERI SONO SISTEMI CHE DISPENSANO UNA POLVERE IN UNA CORRENTE D ARIA CHE IL PAZIENTE INALA; IN COMMERCIO SONO DISPONIBILI DUE TIPI DI DISPOSITIVI: DISPOSITIVI CHE EROGANO UNA SINGOLA DOSE DI FARMACO, GENERALMENTE CONTENUTO IN UNA CAPSULA DI GELATINA (SPINHALER, FISONS; ROTAHALER, GLAXO) DISPOSITIVI MULTIDOSE (MUNITI DI UN SERBATOIO, COME IL TURBUHALER, ASTRA; CON NUMEROSE DOSI SINGOLE, COME IL DISKHALER, GLAXO) QUESTI DISPOSITIVI NON CONTENGONO PROPELLENTI CFC PER DISPERDERE IL FARMACO
SISTEMI CHE EROGANO POLVERI I FARMACI EROGATI CON QUESTI DISPOSITIVI SONO: DSGC (SPINHALER) SALBUTAMOLO (ROTHALER, DISKHALER) TERBUTALINA (TURBOHALER) BUDESONIDE (TURBOHALER) BECLOMETASONE (DISKHALER) SALMETEROLO (DISKHALER) FLUTICASONE (DISKHALER)
SISTEMI CHE EROGANO POLVERI Inhaler Carrier Doses Powder supply Spinhaler Rotahaler - lactose 1 1 capsules capsules Inhalator glucose 1 capsules Inhalator Ingelheim glucose 6 capsules Diskhaler lactose 4,8 blister Discus lactose 60 blister - 200 bulk reservoir Turbuhaler lactose 200 bulk reservoir Easyhaler lactose 200-500 tablet MAGhaler Spiros Prohaler Dynamic Powder Disperser Inhale Device n/a Mannitol lactose lactose 1,16 or 30 12 1 Unit dose, blister or cassette cartridge blister
SISTEMI CHE EROGANO POLVERI PRINCIPALI MECCANISMI DI FLUIDIZZAZIONE E DISPERSIONE DELLA POLVERE IN SISTEMI CHE EROGANO POLVERE Inhaler Carrier Fluidization Dispersion Spinhaler Rotahaler Inhalator Inhalator Ingelheim Diskhaler Discus Turbuhaler Easyhaler MAGhaler - lactose glucose glucose lactose lactose - lactose lactose mechanical mechanical capillary capillary shear force shear force shear force, capill. shear force mechanical shear force, relative motion turbulence shear force shear force turbulence turbulence shear force turbulence mechanical Spiros Prohaler Dynamic Powder Disperser Inhale Device n/a Mannitol lactose lactose mechanical(active) gas assist(active) gas assist(active) gas assist(active) turbulence, impaction, shear force turbulence, shear force turbulence, shear force turbulence, shear force
SPINHALER IL DISPOSITIVO SPINHALER EROGA UNA SINGOLA DOSE DI POLVERE CONTENUTA IN UNA CAPSULA DI GELATINA DURA; LA CAPSULA, INNESTATA SU UN ROTORE, VIENE FORATA DA DUE AGHI METALLICI E LA POLVERE LIBERATA VIENE DISPERSA DA UN MOVIMENTO DEL ROTORE ATTIVATO DALLA INSPIRAZIONE
ROTAHALER IL DISPOSITIVO ROTAHALER E STATO MESSO A PUNTO PER LA SOMMINISTRAZIONE DI BECLOMETASONE DIPROPIONATO POLVERE E DI SALBUTAMOLO POLVERE. ANCHE IN QUESTO CASO LA POLVERE E CONTENUTA IN CAPSULE DI GELATINA RIGIDA.
ROTAHALER LA CAPSULA E INSERITA NEL DISPOSITIVO CHE VIENE FATTO RUOTARE CON CONSEGUENTE ROTTURA DELLA CAPSULA ED INALAZIONE DELLA POLVERE, DOPO CHE QUESTA E PASSATA ATTRAVERSO UNA GRIGLIA FORATA.
DISKHALER IL DISPOSITIVO DISKHALER E UN DISPOSITIVO MULTIDOSE IN CUI LE DOSI DI FARMACO (DA 4 A 8; GENERALMENTE L ECCIPIENTE E LATTOSIO) SONO CONTENUTE IN UN BLISTER CIRCOLARE DI ALLUMINIO. IL PAZIENTE CARICA IL BLISTER IN UN ALLOGGIAMENTO INTERNO DEL DISPOSITIVO. UN AGO METALLICO PERFORA L ALLOGGIAMENTO CONTENENTE UNA DOSE DI FARMACO E QUANDO IL PAZIE NTE INALA ATTRAVERSO IL BOCCAGLIO ASPIRA LA POLVERE. QUESTO DISPOSITIVO E STATO UTILIZZATO PER EROGARE I FARMACI ANTIASMATICI SALBUTAMOLO E SALMETEROLO.
DISKHALER
DISKHALER
TURBUHALER IL DISPOSITIVO TURBUHALER CONTIENE UN GRAN NUMERO DI DOSI (200) IN UN SERBATOIO. CON UN SEMPLICE MOVIMENTO DI AVVITAMENTO DELLA BASE LA SINGOLA DOSE VIENE TRASFERITA NELLA CAMERA DI DOSAGGIO E DA QUI INALATA DAL PAZIENTE.
CONSIDERAZIONI SUGLI EROGATORI DI POLVERI GLI EROGATORI DI POLVERI HANNO IL VANTAGGIO DI RICHIEDERE NELL USO UNA MINORE COORDINAZIONE RISPETTO AI SISTEMI PRESSURIZZATI, POICHE SONO ATTIVATI DALLA RESPIRAZIONE. LO SVANTAGGIO E CHE PER UNA EFFICIENTE DISPERSIONE ED INALAZIONE DELLA POLVERE RICHIEDONO FLUSSI INSPIRATORI ABBASTANZA ELEVATI (IN MEDIA 60 L/min) ALCUNI DISPOSITIVI DI QUESTO TIPO PRESENTANO IL PROBLEMA DI UNA ELEVATA INCIDENZA DI TOSSE PROVOCATA DALLA INALAZIONE DELLA POLVERE E DAL SUO IMPATTO CON LA FARINGE; INOLTRE POSSONO PROVOCARE LA CARIE QUANDO CONTENGONO LATTOSIO. GLI EROGATORI DI POLVERI NON VANNO USATI IN CASO DI ATTACCO ASMATICO LA QUANTITA DI FARMACO EROGATA PUO VARIARE IN RELAZIONE ALL IGROSCOPICITA
FORMULAZIONE DI IMPORTANZA CRITICA E LA COMPOSIZIONE DELLA POLVERE DA INALARE; DEVE ESSERE TALE CHE LE PARTICELLE DELLA POLVERE SIANO FACILMENTE DISPERDIBILI. TRA LE PARTICELLE SI SVILUPPANO FORZE ATTRATTIVE INFLUENZATE DA GRANULOMETRIA, PRESENZA DI UMIDITA, FORMA DELLE PARTICELLE. LA DISPERDIBILITA DELLE PARTICELLE PUO ESSERE NOTEVOLMENTE MIGLIORATA DALLA PRESENZA DI LATTOSIO. IL LATTOSIO E MOLTO SPESSO USATO COME ECCIPIENTE, BENCHE POSSA PORRE PROBLEMI DI ALLERGIA E FACILITI LO SVILUPPO DI CARIE. ALCUNI DISPOSITIVI COME IL TURBUHALER, TUTTAVIA, CONTENGONO SOLO IL FARMACO SENZA ECCIPIENTE, E CONTENGONO ANCHE UN ESSICCANTE PER ELIMINARE MINIME TRACCE DI UMIDITA.