Il ruolo del farmacista nelle malattie polmonari e l aerosolterapia: patologia, farmacologia e gestione degli apparecchi

Il ruolo del farmacista nelle malattie polmonari e l aerosolterapia: patologia, farmacologia e gestione degli apparecchi medicali parte 3a Giovanni Coniglio - Arezzo Terapia inalatoria Roma Federfarma ROMA 1 15 Ottobre 2012 8-22 Ottobre 2012

Stessi effetti farmacologici di altre somministrazioni ma con un minor dosaggio Minori effetti collaterali ( assorbimento minimo ) Rapidità d azione per il diretto contatto con il recettore Distribuzione del farmaco in tutti gli organi. Maggiore dosaggio per la deposizione bronchiale. Deposizione diretta del farmaco sui bronchi. Minore dosaggio

Fattori potenzialmente responsabili dell incremento della morbilità e della mortalità per asma. Pazienti Medici Mancato riconoscimento della malattia Inadeguata percezione dei sintomo Assenza o genericità della diagnosi Inadeguata valutazione della gravità della malattia e degli episodi di esacerbazione Inadeguato trattamento antiinfiamatorio Sottostima dei sintomi Scarsa compliance Inadeguato uso delle scale di valutazione Prescrizioni improprie ( scelta del farmaco, dosaggio ) Incapacità ad usare correttamente i devices Inadeguata comunicazione medico-paziente Inadeguata comunicazione medico-paziente

Definizione di aerosol dimensioni? aero aria sol soluzione Particelle che sono sufficientemente piccole da rimanere sospese in aria per una considerevole durata di tempo.

TERAPIA INALATORIA NEBULIZZATORI NEBULIZZATORI ELETTRICI DEVICES PREDOSATI ELETTRICI A COMPRESSORE ELETTRICI A ULTRASUONI DEVICES PRESSURIZZATI POLVERI

Produzione degli aerosol Il meccanismo comune a tutti gli apparecchi che generano aerosol è quello di applicare delle forze sull interfaccia aria/liquido in modo da rompere i legami di adesione tra le molecole del liquido e trascinarle in sospensione Il metodo più rudimentale è quello di forzare dei liquidi ad alta velocità in un tubo di piccolo diametro con un orifizio finale Tale modalità si chiama Atomizzazione

D.A:M. Diametro Mediano di Massa Orofaringe - laringe 10 µm Vie aeree 1-5 µm Parenchima polmonare < 0,5 µm FRAZIONE RESPIRABILE ( 1 5 micron ) DEPOSIZIONE NELLE VIE AEREE

Budesonide 200 g 20 m Prima dell atomizzazione

Aerosol µm range 10-0,5 µm al di sotto di questa taglia le particelle in gran parte sono realmente singole molecole considerando che il diametro dell anello benzenico ( C6H6 ) è intorno a 0,001 μm ( o 1 ( nanometro ( Angstroms 0.001 µm = 1 nm (10 0.01 µm 0.1 µm 1 µm 10 µm 20 µm 100 µm = 0.1 mm un limite superiore di 100 μm ; una particella più grande di questa è così non aerodinamica da cadere facilmente e non può essere considerata aerosol

90 μ 25μ 10 μ 17 μ

Diametro approssimativo delle particelle inalate: 10 5 µ Siti di deposizione nell apparato respiratorio Alte vie : Naso L impatto inerziale avviene quando una particella è troppo veloce o troppo grande per compiere un cambio improvviso di direzione. Incapace a seguire il flusso aereo Impatto inerziale Pollini Miceti PM 10 passaggi con sezioni strette la velocità di flusso d aria ed i cambiamenti direzionali delle particelle sono notevoli Il flusso è sempre turbolento ed incrementa la deposizione per impatto inerziale

Diametro approssimativo delle particelle inalate: Siti di deposizione nell apparato respiratorio L impatto inerziale avviene quando una particella è troppo veloce o troppo grande per compiere un cambio improvviso di direzione. Incapace a seguire il flusso aereo 10 5 µ Faringe Impatto inerziale Pollini Miceti PM 10

1,000,000,000,000 particelle entrano nei polmoni quotidianamente 10,000 L di aria passano attraverso I polmoni ogni giorno Superficie area esposta all ambiente esterno -150 m 2 Impatto inerziale Deposizione anche alle biforcazioni Le vie aeree umane sono designate per evitare la deposizione degli aerosol inalati

Dimensione approssimativa delle particelle inalate: MMAD Siti di deposizione nell apparato respiratorio Trachea Bronchi principali Bronchi periferici Orofaringe - laringe 10 µm Vie aeree 1-5 µm Parenchima polmonare < 0,5 µm FRAZIONE RESPIRABILE ( micron 5 1 ( 5 1 µ PM 5 3,3 2,1 µ Batteri Virus <pm 2,5 Favorita da una apnea di 10 secondi

Affinché un aerosol sia efficace nella pratica clinica è necessario che: il diametro delle particelle sia il più possibile vicino alla frazione respirabile, cioè comprese tra 1 e 5 μ Le caratteristiche terapeutiche di un aerosol sono strettamente correlate alla percentuale di particelle con diametro inferiore ai 5 μ prodotte 1 e 5 μ Il diametro e la massa delle particelle sia abbastanza uniforme 10 mμ Un aerosol con particelle molto grosse, non essendo queste respirabili, riduce la quantità di farmaco respirabile

Dimensione approssimativa delle particelle inalate: MMAD Siti di deposizione nell apparato respiratorio Orofaringe - laringe 10 µm Vie aeree 1-5 µm Parenchima polmonare < 0,5 µm 1 0,1 µ alveoli

TERAPIA INALATORIA NEBULIZZATORI NEBULIZZATORI ELETTRICI ELETTRICI A COMPRESSORE

Produzione dell aerosol nebulizzatore meccanico La micronizzazione avviene attraverso un compressore elettrico che genera forza Specifiche ampolle aumentano la velocità di getto e frantumano il liquido in particelle più piccole Quando si aumenta la pressione di erogazione del compressore le particelle tendono a diminuire di diametro

Il diametro delle particelle prodotte e la quantità di aerosol erogato dipendono: Dalla pressione dinamica di alimentazione Dipende dalle caratteristiche della pompa di alimentazione che viene collegata all ampolla Non deve essere mai inferiore a 0,5 atm. ( 6 L/m ) Aumentandola ( da 6 a 12 L/m per es. ) aumenta la quantità di aerosol erogato, vi è una maggiore concentrazione di particelle per ml di aria e vi è una riduzione del diametro delle particelle Devono erogare particelle tra 1 e 5 micron

Produzione dell aerosol nebulizzatore meccanico Volume del liquido nell ampolla Occorre diluire con 2-3 ml di fisiologica ( con siringa sterile ) il farmaco in modo tale che il volume totale della soluzione ( farmaci + fisiologica ) non sia < a 3 ml, né > 5 ml Vi è un volume critico al di sotto del quale non si attua nebulizzazione; Tale volume residuo nelle ampolle corrisponde a 1,5-2 ml

Produzione dell aerosol nebulizzatore meccanico Volume del liquido nell ampolla Con un volume in eccesso la soluzione si raffredda, irrita e può dare tosse o broncospasmo Quantità troppo elevate di aerosol generate dal nebulizzatore, o comunque sproporzionate alla capacità di drenaggio del pz ( incapacità respiratoria e/o tussigena ) Dispnea Rantoli a grosse bolle nel paziente

Nebulizzatori- meccanici Solitamente l erogazione della soluzione è compresa tra 0,2 e 0,4 ml/min. Un buon nebulizzatore dovrebbe ultimare la singola nebulizzazione in un tempo di circa 10. Un tempo superiore comporta un suo raffreddamento con ripercussioni sull albero respiratorio a fine seduta. Un tempo superiore può essere indice di un compressore non più efficiente

Produzione dell aerosol nebulizzatore meccanico Volume del liquido nell ampolla Occorre diluire con 2-3 ml di fisiologica ( con siringa sterile ) il farmaco in modo tale che il volume totale della soluzione ( farmaci + fisiologica ) soluzioni saline isotoniche L alterata osmolarità determina variazione della osmolarità del fluido periciliare, stimolazione dei recettori irritativi e quindi broncocostrizione riflessa

Produzione dell aerosol nebulizzatore meccanico Non utilizzare acqua distillata per diluire i farmaci, in quando la nebulizzazione di acqua distillata produce nebbia ipotonica ( broncospasmo in soggetti con iperreattività bronchiale ) Le cpr date per aerosol terapia hanno una molarità più elevata, mentre le equivalenti soluzioni sono ottimizzate per Ph e molarità

Produzione dell aerosol nebulizzatore meccanico Osmolarità nei farmaci Soluzioni non osmolari sono irritanti e possono dare tosse o asma: acetilcisteina ( fluimucil ) la netilmicina ( spesso utilizzato per via inalatoria ) sono ipertoniche > broncoostruzione il cromoglicato di sodio è nettamente ipotonico > broncoostruzione

Meccanismo dell Asma da sforzo Esercizio Fisico Massimale Raffreddamento delle Vie Aeree iperventilazione Disidratazione delle Vie Aeree Stimolazione Nervosa riflessa Bronco costrizione Stimolazione delle cellule infiammatorie

Deposizione a livello delle vie aeree Aerosol classico con nebulizzatori Percentuale che arriva a livello polmonare 1% - 8% Aerosol dosato ( MDI ) 10% ( con punte del 14% ) Aerosol dosato + distanziatore o camera di espansione Inalatori di polvere secca ( DPI ) 19% 6-35%

Fattori influenzanti la deposizione dei farmaci inalati e la risposta terapeutica pattern respiratorio velocità di flusso e frequenza respiratoria Un ottima deposizione polmonare si ottiene con una respirazione a volume corrente con una pausa inspiratoria, seguita da una lenta espirazione

50% disperso Soluzione 50% è aerosolizzata ed erogata aerosolica efficacemente e giunge alla bocca: efficienza del nebulizzatore ampolla 25% viene esalato 25% inspirato tubi valvole In gran parte si deposita nelle prime vie e viene ingerito boccaglio 5-10% si deposita nel polmone ( frazione respirabile < 5 μ Quando si somministra lo stesso farmaco con un nebulizzatore, bisogna utilizzare una dose 5-10 volte superiore a quella impiegata con l aerosol pressurizzato

Broncovaleas ( Salbutamolo ) 1 gtt 250 mcg = puff ( 1oo mcg ) 2 + 1/2 5 gtt = 1250 mcg = 1,2 mg = puff 12,5 Clenil compositum fiale I fiala = 1600 mcg = 1,6 mg = puff 16

Nebulizzatori- meccanici Soluzioni Broncodilatatori sono abitualmente formulati come tali Nebulizzano in maniera relativamente semplice Sospensioni Steroidi Hanno maggiori esigenze per una buona nebulizzazione

Nebulizzatori- meccanici Una soluzione consiste in una miscela di due o più componenti che formano una dispersione molecolare omogenea in una sola fase fisica. Soluzioni Broncodilatatori sono abitualmente formulati come tali Nebulizzano in maniera relativamente semplice Semplice utilizzo del farmaco (la soluzione non deve essere agitata prima ( dell uso Fine micronizzazione delle particelle erogate, con migliore veicolazione nelle vie aeree inferiori

Nebulizzatori- meccanici Sospensioni Steroidi Hanno maggiori esigenze per una buona nebulizzazione Minore praticità d uso (la sospensione deve ( dell uso essere agitata prima Una sospensione consiste in una miscela di particelle insolubili disperse in un liquido. Le particelle di un farmaco in una sospensione si rivestono di una pellicola del liquido che le riveste con un incremento significativo del loro diametro Tendenza alla formazione di macroaggregati Insufficiente micronizzazione Possibile formazione di precipitati che non aerosolizzano

Formulazione Soluzione ( dispersione molecolare di un determinato composto in unica fase ) : salbutamolo ( Broncovaleas gtt ) ( A flunisolide ( Lunibron - Sospensione ( dispersione in doppia fase di un composto in un determinato liquido ): BCD (Clenil-A) cromoni ( Tilade Lomudal ) Fluticasone ( nebula ( Flixotide

INTERAZIONI TRA FARMACI Formazione di precipitati: salbutamolo con acetilcisteina e con nedocromil sodico ( Tilade )

Nebulizzatori- meccanici Contaminazione Dal 35 al 68% Talvolta psedomonas aeruginosa Staphilococcus aureus meticillino resistente Burkholderia cepacia Stenonotrophomonas maltophilia Per impiego di soluzioni multidose di farmaco o solventi Per contaminazione delle secrezioni tussigene o per contatto Per il residuo acquoso nell ampolla da una non perfetta asciugatura dopo ogni nebulizzazione ( molte volte è l ampolla ad esserne coinvolta )

nebulizzatori pulizia un accurata e regolare pulizia e disinfezione, di ogni componente, meglio se dopo completo smontaggio ed aiutandosi,quando necessario, con un detergente ed una spazzola, può contribuire a ridurre la carica batterica Efficace e piena decontaminazione batterica è la bollitura in acqua per almeno 20 30 Immersione in liquido disinfettante per 5-10 minuti Adeguato potere disinfettante è riconosciuto all acqua ossigenata al 7,5% per 20

nebulizzatori pulizia Altro metodo efficace è l aerosolizzare giornalmente per 20 una soluzione di acido acetico allo 0,25% e risciacquando con acqua sterile; il comune aceto da cucina dovrebbe garantirne l efficacia purché la quantità di aceto bianco impiegato non sia inferiore al 40% del totale della soluzione lavante asciugare con getti di aria calda o con un tovagliolo di carta ogni componente del nebulizzatore per ridurre le contaminazioni batteriche pesanti sostenute da germi gram che si moltiplicano agevolmente in ambiente umido

Terapia inalatoria nebulizzatori permettono di erogare dosi di farmaco di gran lunga superiori rispetto agli altri sistemi di erogazione superano i problemi legati alla tecnica inalatoria degli MDI non è richiesto alcun sforzo inspiratorio né coordinazione temporale tra erogazione del farmaco ed atto inspiratorio è sufficiente respirare spontaneamente Attenzione in malati di glaucoma o ipertrofia prostatica nell utilizzo di anticolinergici con mascherina

nebulizzatori Indicazioni al trattamento assolute Difficoltà a maneggiare la bomboletta Insufficienza respiratoria ( adulti ) Trattamento di una grave crisi acuta ( in cui la respirazione non è più attiva ma può essere solo passiva ) Pazienti prostrati, confusi, disorientati Incapacità di utilizzare altre vie di somministrazione Bambini molto piccoli accomunati tutti da una: Respirazione superficiale che però permette un rimescolamento lento e progressivo con l aria di fine espirazione precedente ed io raggiungimento al fine dei distretti più periferici In tali pz con respirazione superficiale, magari anche con vie aeree variamente ostruite, la somministrazione mediante MDI o polveri secche di un farmaco, essendo unica, potrebbe non pervenite efficacemente alle vie aeree periferiche

TERAPIA INALATORIA NEBULIZZATORI NEBULIZZATORI ELETTRICI ELETTRICI A COMPRESSORE ELETTRICI A ULTRASUONI

Produzione dell aerosol nebulizzatore ad ultrasuoni Gli aerosol ultrasonici impiegano una fonte di ultrasuoni come energia di rottura delle forze di coesione delle molecole della soluzione

Terapia inalatoria nebulizzatori ultrasonici Rispetto ai nebulizzatori pneumatici: Hanno il vantaggio di essere più silenziosi e veloci Non nebulizzano particelle più piccole Difficoltoso sterilizzare in modo efficace l ultrasuoni ( contaminazione vaschetta tubi ) Uso limitato alle patologie delle alte vie respiratorie Perplessità sull uso negli asmatici Non sono in grado di erogare cortisonici ed altri farmaci in sospensione

Criteri di scelta tra aerosolizzatori pneumatici - ultrasuoni Economicità Semplicità d uso Migliore efficienza aerosol Deposito particelle vie periferiche Dose che raggiunge il polmone Dose totale di farmaco erogato Efficacia/dose T. di aerosolizzazione a parità di dose Ml di aerosol generati in 1 minuto Ml di soluzione in ampolla o vaschetta Concentrazione soluto ++ + +++ +» Controllo livello acqua distillata risciacquo cristallo 4 volte maggiore ++ + 5-10% 5-10% + + + + + ++ 0,2 ml 1,5 2 ml 4 ml 5 ml + -

Problemi: Gli antibiotici danno luogo a soluzioni molto viscose Necessario pertanto un aerosolizzazione con flussi di almeno 10-12 L/M per ottenere particelle di dimensioni tali che raggiungano l apparato respiratorio ( ultrasuoni ) Gli antibiotici trovano indicazione nella Mucoviscidosi ( cautela ) Tobramicina carbenicillina ( pseudomonas ) Nella polmonite da P. carinii AIDS Pentamidina Scopo di raggiungere alte concentrazioni locali in assenza di effetti collaterali

TERAPIA INALATORIA NEBULIZZATORI NEBULIZZATORI ELETTRICI DEVICES PREDOSATI ELETTRICI A COMPRESSORE ELETTRICI A ULTRASUONI DEVICES PRESSURIZZATI MDI

MDI Metered-Dose Inhaler ( spray predosato ) Nelle bombolette pressurizzate l atomizzazione del farmaco è ottenuta dall immediata ed esplosiva evaporazione di una miscela di liquido e vapore di propellente ad alta pressione ( 3 ( atmosfere piccole quantità di tensioattivi che impediscono l aggregazione delle particelle e lubrificano la valvola di erogazione dellaall internopropellentedelpressionela bomboletta esercita una forte influenza sulla distribuzione della grandezza delle particelle Quando aumenta la pressione di erogazione le particelle tendono a diminuire di diametro La bomboletta trova alloggio, rivoltata verso il basso, in un supporto di plastica. Non appena viene attivata la valvola dosatrice, si forma una miscela di gas e liquido che, superato l orifizio, è sottoposta ad espansione volumetrica

flusso inspiratorio Per gli MDI sono sufficienti bassi flussi inspiratori ( 20-30 L/m ) Flussi un po più elevati sono necessari per i DPI ( 30 60 l/m )

Fattori influenzanti la deposizione dei farmaci inalati e la risposta terapeutica Problematica della coordinazione mano-bocca Un ottima deposizione polmonare si ottiene partendo da una espirazione più o meno profonda,una inspirazione lenta e costante, una successiva pausa inspiratoria ( 10 ), seguita da una lenta espirazione. Il boccaglio va tenuto in prossimità della bocca e non dentro la bocca, altrimenti l umidità al suo interno aumenta il diametro e la deposizione delle particelle inalate

MDI dimensioni delle particelle Negli MDI la taglia dell aerosol erogato è in rapporto al tempo che il propellente impiega per evaporare ( la completa evaporazione si ottiene oltre i 10 cm di distanza ) A 10 cm dalla stessa valvola ( distanza tra valvola e faringe )si riduce notevolmente, sino a 1,7 µm Da ciò deriva il consiglio di tenere la bomboletta distante 8-10 cm dalla bocca.

Deposizione a livello delle vie aeree Percentuale che arriva a livello polmonare Aerosol classico con nebulizzatori 2% - 10% Aerosol dosato ( MDI ) 10% ( con punte del 14% ) Aerosol dosato + distanziatore o camera di espansione Il 90% si arresta nel cavo orale 19% Inalatori di polvere secca ( DPI ) 6-35%

MDI Vantaggi legati a: Praticitàd uso Capacità di erogare dosi precise di principio attivo Velocità dei tempi di esecuzione Basso costo Problemi legati a: l attoconbombolettadelladell attivazionecoordinamento inspiratorio 50% bambini e molti anziani Apnea di almeno 10 sec. ( riduzione anche del 50% della dose (

Inalatore rovesciato!!!

Gli MDI non sono usati corretamente dal 50% dei pz. con riduzione sino al l attivazioneel inspirazione)erogatadosedella 60% (contemporaneiesseredovrebberodell inalatore Per ovviare ai tale problema: Distanziatori Inalatori di polveri secche ( DPI (

Distanziatori di piccolo volume ATTO RESPIRATORIO Aerochamber 145 ml 500 ml nell adulto Il volume utilizzato deve essere proporzionale al volume corrente del paziente di grande volume Volumatic 750 ml Fluspacer 305 ml Babyhaler 350 ml distanziatore jet

Sono quasi tutti dotati di valvole

Le valvole si attivano ad un flusso inspiratorio di 15 l/m assicurano un flusso unidirezionale Impediscono la penetrazione espiratoria di umidità e il possibile aumento delle dimensioni delle particelle Evita la dispersione del farmaco

VANTAGGI Riduce la velocità delle particelle Il breve lasso di tempo in cui il farmaco resta all interno del distanziatore è sufficiente a far evaporare il propellente Potenzialmente responsabile di fenomeni irritativi ( tosse ) Elimina la quota delle particelle più grosse riducendo la quota che si deposita a livello orofaringeo. Un maggior numero di particelle terapeuticamente attive riescono a raggiungere i bronchi: 17-21% rispetto al solo spray pressurizzato ( 7-15%) Ovviano alla difficoltà del coordinamento manopolmone presente nella gran parte dei bambini in età prescolare e negli anziani. Possono essere usati anche nei bambini < 3 anni (con mascherina e valvola unidirezionale)

PROBLEMI Tipo di materiale ( elettrostatico ) Il materiale plastico dei distanziatori si carica elettrostaticamente e attira sulla sua superficie interna il farmaco ( disponibile in minor misura per l inalazione ): tali cariche si annullano dopo 10-20 erogazioni di farmaco per il suo deposito sulle Fare 10-20 spruzzi a vuoto per evitare l elettrostaticità

PROBLEMI Tipo di materiale ( elettrostatico ) con il tempo le particelle sedimentano, si depositano e non sono più disponibili Il tempo di permanenza del farmaco nel distanziatore ( l intervallo tra spruzzata ed inspirazione ) in sospensione è di circa 15 secondi L inalazione deve avvenire entro i 10 secondi e può essere eseguita a più riprese.

deliverd dose in microgram MDI con distanziatore a 10 l/m tempo di inalzione 6 secondi 100 80 60 1 s waiting 2 s waiting 5 s waiting 10 s waiting 20 s waiting 40 20 0 Nebuhaler Vortex Aerochamber Vortex Pulmicort QVAR Nominal dose: 200 g 100 g

PROBLEMI Ingombro Periodica manutenzione settimanale Ipoteticamente il distanziatore non andrebbe lavato in caso di eccessivo deposito del farmaco sulla valvola, andrebbe pulito con acqua calda e un blando detergente per stoviglie ( 2-3 gtt ) o con acqua distillata in caso di calcare seguita da asciugatura all aria e non con panno ( si aumentano le forze elettrostatiche )