colesterolo
La biosintesi del colesterolo
La biosintesi del colesterolo
fegato intestino corteccia surrenale tessuti riproduttivi lanosterol 3 3 3 via di Kandutsch e Russel 3 3 3 3 3 3 3 3 7-dehydro cholesterol cholesterol desmosterol
Acetyl-oA + Acetoacetyl-oA 3-ydroxy-3-mhetylglutaryl-oA (MG-oA) Mevalonic acid (MVA) Mevalonate phosphate Mevalonate pyrophosphate Dimethylallyl-PP Isopentenyl-PP Geranyl-PP Farnesyl-PP Squalene Lanosterol 7-dehydrocholesterol cholesterol Isopentenyl adenine in trna Prenylated proteins Dolichols Ubiquinones eme A Vit. A, retinoids, vit. K, tocopherols Meiosis activating sterols xysterols Vitamin D Bile acids Steroid hormomes xysterols
Rifornimento di acetil-oa nel citoplasma
3 SoA + 3 SoA acetoacetyl-oa thiolase (2.3.1.9) oas 3 2 SoA acetoacetyl-oa 3-hydroxy-3-methylglutaryl-oA synthase (2.3.3.10) 3 3 2-2 oas SoA SoA b-idrossi-b-metilglutaril-oa
3 2 2 - SoA b-hydroxy-b-methylglutaryl-oa 3-2 2 SoA
b-hydroxy-b-methylglutaryl-oa 3-2 2 SoA MG-oA è anche un intermedio del pathway di sintesi dei corpi chetonici da acetil-oa Gli enzimi deputati alla sintesi dei corpi chetonici sono localizzati nella matrice mitocondriale. MG-oA destinato alla sintesi del colesterolo è sintetizzato attraverso isoenzimi localizzati nel citosol.
MG-oA reductase 3-2 2 b-hydroxy-b-methylglutaryl-oa SoA NADP + NADP + oas 3-2 2 NADP + MG-oA reductase NADP + 3-2 2 mevalonic acid
La riduzione in due passaggi di MG-oA a mevalonato è altamente controllata e costituisce il maggior fattore di regolazione della sintesi del colesterolo nel fegato. La MG-oA reduttasi una proteina integrale del reticolo endoplasmatico, a cui è ancorata con la porzione N-terminale, mentre la porzione -terminale è esposta nel citosol. L enzima è inibito da colesterolo con meccanismo feedback. I meccanismi regolatori includono - fosforilazione-defosforilazione - controllo della velocità di sintesi - controllo della velocità di degradazione acetil-oa acetoacetil-oa b-idrossi-b-metil-glutaril-oa (MG-oA) 2NADP+ + NADP + mevalonato squalene colesterolo (MG-oA) reduttasi -
3-2 2 ATP mevalonic acid mevalonate kinase ADP 3 P - - 2 2 - mevalonate-phosphate kinase ATP ADP 3 P P - - 2 2 - - mevalonate diphosphate
La mevalonato chinasi ha localizzazione perossisomiale. La mancanza di questo enzima è associata all aciduria mevalonica, uno dei difetti genetici della biosintesi del colesterolo L enzima è inibito da colesterolo con meccanismo feedback.
3 P P - 2 2 mevalonate diphosphate diphosphomevalonate decarboxylase ATP ADP+Pi 2 P P 2 3 2 isopentenyl diphosphate ( 5 )
P P 2 3 2 L isopentenil pirofosfato è il primo intermedio isoprenoide 3 2 2 isoprene
Acetyl-oA + Acetoacetyl-oA 3-ydroxy-3-mhetylglutaryl-oA (MG-oA) Mevalonic acid (MVA) Mevalonate phosphate P P Mevalonate pyrophosphate 2 3 2 Isopentenyl-PP Geranyl-PP Isopentenyl adenine in trna Prenylated proteins Dolichols Farnesyl-PP Ubiquinones eme A Squalene Vit. A, retinoids, vit. K, tocopherols Lanosterol Meiosis activating sterols xysterols 7-dehydrocholesterol Vitamin D cholesterol Bile acids Steroid hormomes xysterols
Acetyl-oA + Acetoacetyl-oA 3-ydroxy-3-mhetylglutaryl-oA (MG-oA) Mevalonic acid (MVA) Mevalonate phosphate Mevalonate pyrophosphate Dimethylallyl-PP Isopentenyl-PP Geranyl-PP Farnesyl-PP Squalene Lanosterol 7-dehydrocholesterol cholesterol Isopentenyl adenine in trna Prenylated proteins Dolichols Ubiquinones eme A Vit. A, retinoids, vit. K, tocopherols Meiosis activating sterols xysterols Vitamin D Bile acids Steroid hormomes xysterols
REGLAZINE DELLA BISINTESI DEL LESTERL Biosintesi giornaliera Apporto dietetico Plasma circa 1 g circa 300 mg (< 40% di quello assunto con la dieta) circa 1.7-2.4 g/l
REGLAZINE DELLA BISINTESI DEL LESTERL acetil-oa acetoacetil-oa b-idrossi-b-metil-glutaril-oa (MG-oA) 2NADP+ + NADP + mevalonato squalene (MG-oA) reduttasi - colesterolo
REGLAZINE DELLA BISINTESI DEL LESTERL MG-oA reduttasi 1. modificazione covalente 2. controllo della degradazione 3. controllo dell espressione genica
REGLAZINE DELLA BISINTESI DEL LESTERL MG-oA reduttasi 1. modificazione covalente 2. controllo della degradazione 3. controllo dell espressione genica
REGLAZINE DELLA BISINTESI DEL LESTERL MG-oA reduttasi 1. modificazione covalente 2. controllo della degradazione 3. controllo dell espressione genica
SREBP: STERL REGULATRY ELEMENT BINDING PRTEIN LE STATINE SN ANALGI STRUTTURALI DELL MG oa e SN INIBITRI MPETITIVI DELLA MG oa REDUTTASI