Geni che codificano per il CCR5

Geni che codificano per il CCR5 Gli individui con due copie normali del gene CCR5 sono predominanti nella popolazione generale e sono suscettibili d infezione da parte di HIV-1. 3,9 Gli eterozigoti Δ 32 ereditano una copia del gene CCR5 con la mutazione Δ 32 e una copia che codifica per il prodotto di trascrizione normale. Gli eterozigoti Δ 32 possono essere infettati da HIV-1, ma la progressione della malattia è significativamente diversa rispetto a quella osservata negli individui portatori di due copie normali del gene CCR5. 3,6,9,10 Gli individui che ereditano due copie della variante Δ 32 del gene (omozigoti Δ 32) non hanno co-recettori CCR5 funzionali e appaiono essere altamente resistenti all infezione HIV-1. 3,9 La situazione omozigote Δ 32 sembra essere associata alla protezione dall infezione di HIV-1. 3,8 Il ruolo cruciale dei co-recettori nell infezione da HIV fu evidente quando, nel 1996, fu scoperta una frequente variante mutazionale, oggi nota come Δ 32, del gene che codifica il co-recettore CCR5. Questa mutazione genetica rende i co-recettori CCR5 non funzionali. 3,8,9 È probabile che porsi come obiettivo terapeutico il gene CCR5, bloccandone l interazione con il virus HIV-1, sia una nuova, promettente strada per combattere l infezione. 3,8 Supplemento di Readfiles - Anno 9 - Marzo 2008 Trimestrale di aggiornamento medico Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n. 71 del 10 febbraio 2006 Editore: Effetti Srl, Milano Direttore Scientifico: M. Moroni Direttore Responsabile: F. Tacconi Depositato presso l AIFA in data 10/03/2008 - Cod. 18CS540 - V 1.0 Maraviroc Nuova strategia antiretrovirale Fino ad oggi, tutti i farmaci antiretrovirali attivi per via orale hanno agito all interno della cellula CD4+ 1 Meccanismo d azione di maraviroc Primo antagonista del recettore CCR5 e unico inibitore dell ingresso virale ad assunzione orale 2,3 19

Bibliografia Virus dell HIV Cellula T CD4+ 1. Westby M, van der Ryst E. CCR5 antagonists: host-targeted antivirals for the treatment of HIV infection. Antivir Chem Chemother 2005; 16: 339-354. 2. Celsentri Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 3. Dorr P, Westby M, Dobbs S, et al. Maraviroc (UK-427,857), a potent, orally bioavailable, and selective small-molecule inhibitor of chemokine receptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus Type 1 activity. AAC 2005; 49: 4721-32. 4. Hoffmann CJ and Gallant JE, 7 Infectious Disease, XXXIII HIV and AIDS, ACP Medicine Online, Dale DC; Federman DD, Eds. WebMD Inc., New York, 2000. 5. Young JAT. The replication cycle of HIV type 1. In: Cohen PT, Sande MA, Volberding PA, eds. The AIDS Knowledge Base. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 1999: 141-148. 6. Poveda E, Briz V, Quiñones-Mateu M, Soriano V. HIV tropism: diagnostic tools and implications for disease progression and treatment with entry inhibitors. AIDS 2006; 20: 1359-1367. 7. Berger EA, Doms RW, Fenyo EM, et al. A new classification of HIV. Nature 1998; 391: 240. 8. Lederman MM, Penn-Nicholson AP, Cho M, Mosier D. Biology of CCR5 and its role in HIV infection and treatment. JAMA 2006; 296: 815-822. 9. Liu R, Paxton WA, Choe S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiplyexposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996; 86: 367-377. 10. de Roda Husman A-M, Koot M, Cornelissen M, et al. Association between CCR5 genotype and the clinical course of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997; 127: 882-890. 2

Fasi dell ingresso di HIV 1. Ancoraggio L ancoraggio di HIV sulla superficie della cellula T CD4+ rappresenta il primo stadio nel ciclo replicativo del virus. 4,5 gp120 La glicoproteina gp120, presente sulla superficie di HIV, si lega al recettore CD4, il recettore primario di HIV sulle cellule bersaglio. 1,4,5 Co-recettore CD4+ 3

Variazione di conformazione Legame al co-recettore Inserimento del peptide di fusione 4

Fasi dell ingresso di HIV 2. Legame al co-recettore Una variazione di conformazione della glicoproteina virale gp120 consente all HIV di legarsi a un co-recettore. In assenza di questo legame co-recettoriale, il virus non può entrare nella cellula CD4+. 1,4,6 5

Fusione del virus con la membrana cellulare Rilascio del genoma virale 6

Fasi dell ingresso di HIV 3. Fusione Nella fase finale, il legame al co-recettore induce una variazione di conformazione di una seconda glicoproteina, nota come gp41. Questo è l evento fondamentale della fusione di HIV con la cellula bersaglio CD4+. 4,5 La fusione determina il rilascio del genoma virale nel citoplasma. 4 7

8 I co-recettori del virus HIV

I co-recettori del virus HIV-1 Co-recettore CCR5 I co-recettori ai quali può legarsi il virus HIV-1 appartengono alla classe di recettori accoppiati alle proteine-g. Sebbene sia stata descritta più di una dozzina di co-recettori, dei quali due sono le varianti, note con le sigle CCR5 e CXCR4, utilizzate da tutti i ceppi HIV-1. Ogni ceppo HIV-1 è selettivo per lo specifico co-recettore al quale si lega: questa selettività è nota come tropismo virale. 1,6 Co-recettore CXCR4 9

10 Cellula T

Tropismo HIV-1 Virus con tropismo CCR5 I diversi ceppi virali HIV-1 si differenziano nella loro capacità di utilizzare i principali co-recettori per entrare nella cellula ospite. 2,5 I virus che si legano esclusivamente al co-recettore CCR5 sono noti come virus a tropismo R5. 1,6,7 I virus che si legano esclusivamente al co-recettore CXCR4 sono noti come virus a tropismo X4. 1,6,7 Virus con tropismo CXCR4 Virus con doppio tropismo (dual-tropic) I virus che possono utilizzare entrambi i recettori sono noti come virus a tropismo misto o dual-tropic. 1,6,7 I ceppi virali CCR5 predominano nella maggior parte dei pazienti nelle prime fasi dell infezione. 1,6,7 Nell ultima fase dell infezione emergono spesso i ceppi HIV-1 che utilizzano i co-recettori CXCR4. 1,6 11

12

Antagonisti co-recettoriali CCR5 Per essere efficace, un antagonista co-recettoriale deve essere selettivo per il suo specifico co-recettore. Per esempio, un antagonista del co-recettore CCR5 deve agire legandosi in modo specifico alla molecola del co-recettore CCR5 sulla superficie delle cellule T CD4+. 1,8 maraviroc 13

14 maraviroc

Antagonisti co-recettoriali Il co-recettore, bloccato dall antagonista co-recettoriale, non può stabilire un legame con la subunità gp120 del virus. Questo impedisce la variazione di conformazione della glicoproteina gp41 e l ingresso del virus nella cellula. Di conseguenza, il virione HIV-1 non può infettare la cellula T e replicarsi. 8 blocco del legame 15

16 Virione HIV

Inibitori d ingresso A differenza degli inibitori della trascrittasi inversa e degli inibitori delle proteasi, che agiscono all interno della cellula infettata dal virus, gli antagonisti co-recettoriali agiscono all esterno della cellula bersaglio. Per questo motivo, gli antagonisti co-recettoriali sono chiamati inibitori dell ingresso. Il meccanismo d azione degli antagonisti co-recettoriali differisce in modo radicale da quello degli altri farmaci antiretrovirali. Invece di legarsi alle proteine virali, questa nuova classe di antiretrovirali previene l ingresso e, di conseguenza, la replicazione del virus legandosi alle cellule bersaglio dell uomo: cellule T e macrofagi. 8 Questo meccanismo d azione unico può aiutare i medici e i pazienti a raggiungere meglio gli obiettivi della terapia. maraviroc 17

18