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9 AIDS: Acquired Immunodeficiency syndrome AIDS e una malattia retrovirale caratterizzata da una profonda immunodeficienza che rende l individuo infetto suscettibile ad infezioni opportunistiche, alcuni tumori e manifestazioni neurologiche.

10 AIDS eziologia AIDS e causata da HIV, un retrovirus umano non trasformante appartenente alla famiglia dei Lentivirus. Due specie virali HIV-1 e HIV-2 sono state identificate in pazienti in AIDS. HIV1: Europa, USA, Africa Centrale HIV-2: Africa Occidentale HIV-1 e 2 possono essere suddivise in due gruppi M ed O Gruppo M puo essere ulteriormente suddiviso in sottospecie HIV-1 = A-J, HIV-2 = A-E.

11 Trasmissione HIV La trasmissione di HIV viene favorita in condizioni che facilitano lo scambio di sangue o di liquidi biologici contenenti il virus o cellule infettate dal virus- Trasmissione sessuale: Omosessuale Eterosessuale _ Trasmissione parenterale Tossicodipendenza Trasfuzione di sangue e derivati _ Trasmissione materno-fetale in utero transplacentare durante il parto allattamento materno

12 Genoma di HIV Due copie di RNA genomico Il genoma provirale di HIV contiene tre geni strutturali: gag, pol, env. Gene gag e traslato in un precursore proteico p55 a produrre le proteine mature del core p24, p17, p15 Il gene pol e traslato in un precursore proteico che da origine ai tre principali enzimi virali, transcriptasi inversa, endonucleasi-integrasi, proteasi virale Gene env e traslato in un precursore proteico gp160 che da orgine alle due principali proteine di superficie gp120, gp41 LTR: long terminal repeats Inoltre HIV contiene altri geni incluso tat, rev, vif, nef, vpr, vpu che regolano la sintesi e l assemblaggio virale.

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14 Patogenesi CD4 e il recettore ad alta affinita per gp 120 di HIV Due differenti targets Sistema immunitario: linfociti TH, Monociti, Macrofagi e cellule dendritiche SNC: cellule della microglia

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18 Ciclo di HIV I IL legame del CD4 alla gp120 non e sufficiente per l infezione; la gp120 deve inoltre legare un corecettore CCR5, CXCR4 per permettere l ingresso del virus all interno della cellula target. Il legame della gp120 al CD4 induce una modificazione conformazionale che risulta in un nuovo sito di riconoscimento sulla gp120 per il corecettore di fusione Il cambio conformazionale che ne deriva permette alla gp41 di inserire il peptide di fusione all interno della cellula T o macrofagica Dopo la fusione il core virale che contiene il genoma di HIV entra nel citoplasma della cellula.

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22 Ciclo virale HIV II Una volta internalizzato il genoma virale viene retrotrascritto con la formazione del cdna (DNA provirale) Nelle cellule T quiescenti cdna di HIV puo rimanere nel citoplasma in forma lineare episomale Nelle cellule in divisione il cdna circolarizza, entra nel nucleo ed e poi integrato nel genoma dell ospite Dopo questa integrazione il provirus puo rimanere bloccato nel cromosoma per mesi od anni, e l infezione rimane allo stato latente Alternativamente il DNA provirale può essere trascritto con la formazione di particelle virali complete che gemmano dalla membrana cellulare L infezione produttiva quando associata ad una estensiva replicazione virale induce morte cellulare

23 Rilascio dalla fase di Latenza Il completamento del ciclo virale nelle cellule infettate in modo latente si verifica dopo attivazione cellulare, che per i linfociti Th si traduce in lisi cellulare Priming delle cellule T richiede attivazione del fattore trascrizionale NF-kB Le sequenze LTR che fiancheggiano il genoma di HIV contengono dei siti kb che sono attivati dallo stesso fattore NF-kB L induzione di NF-kB in una cellula CD4 T infettata in modo latente attiva la trascrizione del DNA provirale di HIV e porta alla formazione di nuovi virioni e lisi cellulare.

24 Storia Naturale dell infezione da HIV Tre fasi riflettono la dinamica delle interazioni HIV/ospite: 1. ACUTA 2. CRONICA 3 CRISI (AIDS)

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26 Fase Acuta La precoce fase acuta rappresenta la risposta di un individuo adulto immunocompetente nei confronti di HIV. E caratterizzata da alti livelli di replicazione virale e diffusione virale nei tessuti linfoidi L infezione virale viene prontamente controllata da una potente risposta anti-virale Clinicamente e limitata a malattia self limitante nel 50% dei pazienti infetti da HIV I sintomi la dove presenti, sono aspecifici, mialgia, febbre lieve, perdita di peso ed affaticamento Essi si sviluppano 3-6 settimane dopo l infezione e risolvono nel giro di 2-4 settimane

27 Fase acuta: risposta immunitaria Linfociti T CD4 precursori, naive, di memoria Linfociti T CD8 Cellule NK Linfociti B Macrofagi CKs

28 Fase cronica Rappresenta lo stato di relativo contenimento dell infezione virale associata ad una fase di relativa latenza clinica. Il sistema immunitario e largamente intatto, ma c e una continua replicazione virale, in particolare a livello linfonodale, che può durare per anni. Pazienti sono asintomatici, o sviluppano una piu o meno generalizzata linfoadenopatia Linfoadenopatia persistente con sintomi costituzionali significativi (febbre, rash cutanei, fatica) riflettono l inizio del decompenzamento del sistema immunitario, l escalation della replicazione virale e l entrata del paziente nella fase di AIDS.

29 Fase di Crisi E caratterizzata da una perdita dei meccanismi immunitari, incremento massivo della concetrazione virale plasmatica e malattia clinica I pazienti presentano febbre di lunga durata (>1 mese), perdita di peso, affaticamento e diarrea, e la conta delle cellule CD4 < 350/microlitro di sangue. Dopo un periodo variabile appaiono serie infezioni da microorganismi opportunisti, tumori secondari e malattie neurologiche ed il paziente sviluppa AIDS.

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32 Disordini quantitativi delle cellule CD4 Meccanismi diretti Meccanismi indiretti Risposta immunitaria anti-hiv Apoptosi Autoimmunita

33 Meccanismi diretti Formazione di sincizi cellulari (cellule giganti mediante la fusione di cellule infette e non infette. Apoptosi dei linfociti CD4 non infetti previo legame della gp120 solubile al recettore CD4 Incrementata permeabilita della membrana plasmatica delle cellule infette induce attivazione della lisi colloido osmotica DNA ed RNA virali inducono effetti tossici nelle cellule infettate.

34 Meccanismi indiretti Risposta immunitaria anti-hiv CITOSSICITA MEDIATA DAI CTL ADCC Autoimmunita Cross-reattivita tra la gp120 e gp41 con le molecole HLA di classe II Apoptosi Aberrante attivazione del linfociti T CD4 e CD8 ed apoptosi delle cellule B

35 Difetti qualitativi delle cellule CD4 Riconoscimento antigenico: il legame della gp120 al CD4 delle cellule infettate ostacola stericamente il legane del CD4 con le molecole HLA di Classe II Il legame della gp120 solubile al CD4 crea segnali aberranti Cross reattività tra la gp120 e le molecole HLA di classe II Legame di superantigeni di HIV alla catena beta del TCR induce anergia dei linfociti T CD4 Shift dei linfociti Th1 vs Th2: Favorisce la risposta umorale invece che attivare una risposta fagocitica e citotossica Rende le cellule suscettibili all apoptosi conseguente a deprivazione di IL-2

36 Infezione di M/MO La maggiorparte dei MO infetti e presente a livello dei tessuti e non nel sangue periferico L infezione delle cellule MO da parte di HIV presenta tre implicazioni principali: I MO rappresentano una fattoria ed una riserva di virus, largamente protetti dal sistema immunitario I MO rappresentano un veicolo sicuro di trasporto del virus a livello degli altri siti corporei (cervello) Nelle fasi tardive dell infezione da HIV, quando il numero delle cellule T CD4 declina grandemente, i MO CD4 rappresentano il sito migliore per continuare la replicazione virale.

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