TRATTAMENTI DELLE TOSSICODIPENDENZE E DELL ALCOLISMO: LE REVISIONI SISTEMATICHE DELLA LETTERATURA SCIENTIFICA

TRATTAMENTI DELLE TOSSICODIPENDENZE E DELL ALCOLISMO: LE REVISIONI SISTEMATICHE DELLA LETTERATURA SCIENTIFICA Laura Amato, Marina Davoli, Simona Vecchi, Carlo A Perucci Dipartimento di Epidemiologia ASL RM/E LA COLLABORAZIONE COCHRANE La Collaborazione Cochrane, un organizzazione internazionale no-profit, è stata fondata nel 1992 nel Regno Unito, con l obiettivo di produrre, aggiornare e diffondere revisioni sistematiche della letteratura scientifica nei diversi ambiti dell'assistenza sanitaria. La Collaborazione si è successivamente diffusa, coinvolgendo ricercatori, clinici e pazienti di paesi diversi, che collaborano alla conduzione delle revisioni. LE REVISIONI SISTEMATICHE DELLA LETTERATURA Lo scopo principale delle revisioni sistematiche della letteratura scientifica è di fornire informazioni circa le prove di efficacia dei trattamenti. Gli elementi cardine di queste revisioni sono: - l esaustività della ricerca della letteratura - la metodologia rigorosa attraverso cui sono condotte. Come è noto, il disegno di studio più valido per la valutazione di efficacia dei trattamenti è lo studio controllato randomizzato, che garantisce una distribuzione omogenea fra i due gruppi, dei fattori che possono influenzare l'effetto dell'intervento sperimentale (per esempio la gravità della condizione in studio). Ogni anno sono pubblicati circa 20.000 nuovi trial controllati randomizzati, per cui è spesso difficile mantenersi aggiornati se non si hanno a disposizione sintesi dei risultati di questi studi facilmente accessibili e disponibili. Le revisioni sistematiche hanno proprio l obiettivo di analizzare e sintetizzare i risultati degli studi randomizzati controllati relativi al trattamento in studio. Più recentemente si sta discutendo sulle possibilità di inserire nelle revisioni studi non randomizzati, ma la metodologia da utilizzare non è stata ancora definita. IL GRUPPO DI REVISIONE COCHRANE SU DROGHE E ALCOOL Il Gruppo editoriale Cochrane su Droghe ed Alcool, che si è costituito nel 1998, è parte della Collaborazione Cochrane e si occupa della conduzione di revisioni sistematiche dei trial sulla prevenzione, il trattamento e la riabilitazione dall uso problematico di sostanze psicoattive. Composto di nove editori che operano in Australia, Cina, Francia, Gran Bretagna, USA ed Italia, il gruppo ha base editoriale a Roma presso il Dipartimento di Epidemiologia della ASL RME. La base editoriale del gruppo su Droghe ed Alcool sta sviluppando un registro dei trial che comprende studi pubblicati e non pubblicati ricercati sistematicamente sulle basi di dati elettroniche e, manualmente, sui giornali non indicizzati. Gli studi non pubblicati sono identificati tramite contatti personali con ricercatori e case farmaceutiche. Il registro attualmente contiene dati relativi a 2.655 RCT, 1.372 CCT e 1908 altri tipi di studi, di 2187 articoli abbiamo anche le copie cartacee. Il registro è a disposizione degli autori delle revisioni. Questo gruppo ha fino ad oggi pubblicato 22 revisioni sistematiche e 11 protocolli. COME SI FA UNA REVISIONE SISTEMATICA

Il processo editoriale per la definizione di una revisione prevede da parte degli autori l identificazione di un quesito di rilevanza clinica, la registrazione di un titolo e la successiva pubblicazione del protocollo. Nel protocollo vengono definiti a priori: - gli obiettivi della revisione; - i criteri di inclusione degli studi, in termini di partecipanti (caratteristiche dei pazienti e della condizione), tipi di trattamento (gli interventi che saranno comparati) e disegno degli studi; - la strategia di ricerca che si intende utilizzare per l identificazione degli studi nelle maggiori basi di dati; - i metodi che saranno adottati per la selezione degli studi e la valutazione di qualità; - le analisi statistiche che si intende utilizzare per la comparazione dei trattamenti. Prima della pubblicazione il protocollo passa attraverso un processo di peer-review. Uno degli aspetti che distingue le revisioni sistematiche dalle tradizionali rassegne della letteratura, è l esaustività della ricerca bibliografica. Questo comporta la definizione di una strategia di ricerca, specifica per i singoli argomenti, attraverso basi dati elettroniche e per periodi temporali definiti. Le strategie di ricerca sono disegnate in modo da poter essere replicate e per limitare le distorsioni attribuibili a criteri soggettivi di ricerca dei dati. La ricerca degli studi però, non si limita alle basi elettroniche. Ogni singolo articolo viene analizzato nella bibliografia per l identificazione di ulteriori riferimenti bibliografici; un ulteriore fonte di informazione è costituita dai registri specializzati per gli studi in corso che spesso sono accessibili via internet o in CD-Rom. Successivamente si procede alla selezione delle referenze ottenute. Questa fase è condotta da due o più revisori indipendentemente. I dati necessari all analisi vengono estratti attraverso l uso di moduli standardizzati. Gli studi eleggibili, sia inclusi sia esclusi, vengono descritti nella revisione con le relative ragioni di esclusione. La qualità metodologica degli studi inclusi nelle revisioni è valutata dagli autori secondo i criteri stabiliti dalla collaborazione Cochrane e che si riferiscono ai principali rischi di distorsione che si verificano comparando trattamenti sanitari. Tali rischi sono: Distorsioni nella selezione (presenza di differenze sistematiche nei criteri in base ai quali i partecipanti vengono assegnati ai gruppi in studio); Distorsioni nell esecuzione (i.e. cure aggiuntive al trattamento vengono offerte solo ai partecipanti di un gruppo e non agli altri); Distorsioni dovute all abbandono (presenza di differenze sistematiche nel modo in cui i partecipanti ai gruppi in studio abbandonano il trattamento); Distorsioni nella valutazione (presenza di differenze sistematiche nella stima dei risultati). Ove possibile viene condotta la metanalisi dei risultati degli studi. La metanalisi rappresenta una sintesi statistica che compara i risultati dei singoli studi per specifiche misure di esito. E importante sottolineare che essa non è una somma dei risultati degli studi; questi, infatti, sono pesati diversamente in base alla numerosità dello studio e alla deviazione standard. Inoltre la metanalisi si può fare solo quando gli studi sono omogenei rispetto a diverse caratteristiche (intervento valutato, esiti considerati, tipologia di pazienti inclusi, ecc..). Le analisi statistiche che si applicano nella meta analisi si differenziano per tipo di dati. In particolare il rischio relativo e l Odd ratio si applicano alle misure dicotomiche (discrete) mentre le medie pesate si applicano alle misure continue. Uno degli esiti riportati negli studi che valutano l efficacia dei trattamenti per le tossicodipendenze è quello relativo all uso di sostanze durante il trattamento, valutato con la presenza di metaboliti nelle urine. Spesso questi risultati sono presentati come numero di test positivi su numero totale di test e questo implica un assunzione di indipendenza dei risultati non sempre verificabile. Per utilizzare questi dati nella metanalisi spesso è necessario contattare direttamente gli autori. Le revisioni Cochrane vengono aggiornate annualmente. 2

DOVE SI TROVANO LE REVISIONI PUBBLICATE La Cochrane Library è pubblicata come CD-rom e su internet, per ottenerla: Contattare: Sarah Stevens, Cochrane Library Customer Services Advisor, John Wiley & Sons Ltd, 1 Oldlands Way, Bognor Regis, West Sussex, PO22 9SA, UK. Tel. +44 (0)1243 843355 Fax. +44 (0) 1243 843232 E-mail sasteven@wiley.co.uk Le pubblicazioni sono indicizzate su MEDLINE, dove è possibile trovare gli abstract delle revisioni. Gli abstract delle revisioni e l'elenco dei titoli dei protocolli si possono trovare al seguente indirizzo: http://www.cochrane.org/cochrane/revabstr/mainindex.htm; per i titoli si può visitare:http://www.cochrane.no/titles Le traduzioni in italiano degli abstract delle revisioni pubblicate sulla Cochrane Library (CLIB) e la versione originale in inglese sono disponibili sul sito dell Osservatorio fumo, droga e alcool dell Istituto Superiore di Sanità; il sito, viene aggiornato trimestralmente. LE REVISIONI E I PROTOCOLLI PUBBLICATI DAL GRUPPO DROGHE ED ALCOOL (Cochrane Library, issue 4.2004) COSA C E DI NUOVO!!! NUOVE PUBBLICAZIONI: Nuove Revisioni: Gowing L, Farrell M, Bornemann R & Ali R. Substitution treatment of injecting opioid users for preventing transmission of HIV infection. Cochrane Review. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Oxford: Update Software Amato L, Minozzi S, Davoli M, Vecchi S, Ferri M, Mayet S. Psychosocial and pharmacological treatments versus pharmacological treatments for opioid detoxification. Cochrane Review. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Oxford: Update Software Amato L, Minozzi S, Davoli M, Vecchi S, Ferri M, Mayet S. Psychosocial combined with agonist maintenance treatments versus agonist maintenance treatments alone for treatment of opioid dependence. Cochrane Review. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Oxford: Update Software Nuovi Protocolli: Ferri M, Amato L, Davoli M 12-step type programmes and Alcoholics Anonymous for alcohol dependence. Protocol for a Cochrane Review In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Oxford: Update Software 3

McCambridge J, Gates S, Smith LA, Foxcroft DR. Interventions for prevention of drug use by young people delivered in non-school settings. Protocol for a Cochrane Review In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Oxford: Update Software Revisioni Aggiornate in modo sostanziale Gowing L, Ali R, White J. Buprenorfina per la gestione dell astinenza da oppiacei. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Oxford: Update Software. Gowing L, Farrell M, Ali R, White J. Agonisti alfa adrenergici per la gestione dell astinenza da oppiacei. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Oxford: Update Software. Le revisioni pubblicate dal gruppo droghe ed alcool che qui sintetizziamo, sono presentate per argomento, le prime 14 revisioni sono relative alla disintossicazione, alle terapie di mantenimento ed ai trattamenti psicosociali per la dipendenza da oppiacei; le successive 3 riguardano le terapie per la dipendenza da cocaina; altre 3 revisioni focalizzano l attenzione sui problemi legati all abuso di amfetamine e le ultime 2 revisioni trattano dell abuso e della dipendenza da alcool. I risultati delle analisi statistiche delle revisioni da noi descritte sono presentati come rischi relativi. Si intende come rischio relativo il rapporto tra il rischio che un esito si verifichi nel gruppo sperimentale e il rischio che un esito si verifichi nel gruppo di controllo. Un rischio relativo pari ad 1 indica l assenza di differenze fra le frequenze dell esito nei due gruppi. Dunque per un evento non desiderato (per es. la morte) un rischio relativo inferiore ad uno indica l efficacia dell intervento nel ridurre l evento morte. Revisioni Oppiacei: disintossicazione 1. Antagonisti degli oppiacei associati a farmaci che inducono un lieve effetto sedativo per la gestione dell astinenza da oppiacei 2. Buprenorfina per la gestione dell astinenza da oppiacei; 3. Agonisti alfa adrenergici per la gestione dell astinenza da oppiacei; 4. Antagonisti degli oppiacei somministrati sotto sedazione o anestesia per l astinenza da oppiacei 5. Metadone a dosi scalari per la disintossicazione da oppiacei Oppiacei: mantenimento 6. Naltrexone a mantenimento per la dipendenza da oppiacei; 7. LAAM (levo-alfa-acetil-metadone) a mantenimento comparato a con metadone a mantenimento per al dipendenza da oppiacei; 8. Terapia con metadone a mantenimento paragonata con terapie che non utilizzano oppiacei o con terapie sostitutive per la dipendenza da oppiacei; 9. Buprenorfina a mantenimento paragonata con il placebo o con il metadone a mantenimento per la dipendenza da oppiacei; 10. Eroina a mantenimento per dipendenti cronici da eroina; 11. Terapia con metadone a mantenimento a differenti dosaggi per la dipendenza da oppiacei; 12. Trattamenti sostitutivi per dipendenti da oppiacei che assumono eroina per via endovenosa allo scopo di prevenire l infezione HIV Oppiacei: trattamenti psicosociali 13. Trattamenti psicosociali associati a trattamenti farmacologici verso trattamenti farmacologici da soli per la disintossicazione dall uso di oppiacei 4

14. Trattamenti psicosociali associati a trattamenti di mantenimento con agonisti degli oppiacei verso trattamenti di mantenimento con agonisti degli oppiacei da soli per il trattamento della dipendenza da oppiacei Cocaina 15. Carbamazepina per la dipendenza da cocaina; 16. Antidepressivi per la dipendenza da cocaina; 17. Agonisti della dopamina per la dipendenza da cocaina; Amfetamine 18. Trattamenti per la dipendenza e l abuso di amfetamine; 19. Trattamenti per la psicosi da uso di amfetamine; 20. Trattamenti per l astinenza da amfetamine; Alcool 21. Antagonisti degli oppiacei per la dipendenza da alcol; 22. Prevenzione primaria per l abuso di alcol nei giovani. Protocolli 1. Agopuntura per la dipendenza da oppiacei; 2. Interventi brevi per stati di ubriachezza nei Pronti Soccorsi; 3. Interventi mirati a prevenire l uso di sostanze nei giovani, effettuati in ambienti extra scolastici 4. Interventi psicosociali per i disturbi da uso di alcol; 5. Prevenzione scolastica dell uso di droghe illegali; 6. Programmi dei 12 passi e Alcolisti Anonimi per la dipendenza da alcol 7. Stimolazione neuroelettrica per il trattamento dell astinenza da oppiacei; 8. Trattamenti ambulatoriali verso trattamenti residenziali per la disintossicazione da oppiacei 9. Trattamenti per la dipendenza da Mandrax (una combinazione di metaqualone, cannabis e tabacco). 10. Trattamenti psicosociali per l abuso e la dipendenza da oppiacei paragonati tra loro 11. Trattamenti psicosociali per la dipendenza da psicostimolanti; 12. Trattamento con acamprosato per la dipendenza da alcol 13. Trattamento con disulfiram per la dipendenza da alcol OPPIACEI: DISINTOSSICAZIONE [1] ANTAGONISTI DEGLI OPPIACEI ASSOCIATI A FARMACI CHE INDUCONO UN LIEVE EFFETTO SEDATIVO PER LA GESTIONE DELL ASTINENZA DA OPPIACEI Gowing L., Ali R., White J. Data della prima pubblicazione CLIB 2, 2000; Ultimo aggiornamento 2002 Obiettivi: La revisione ha come obiettivo quello di valutare l efficacia degli interventi che utilizzano gli antagonisti degli oppiacei per indurre l astinenza associati a farmaci in grado di controllare i sintomi astinenziali inducendo un lieve effetto sedativo per il trattamento della dipendenza da oppiacei. Popolazione in studio: Tossicodipendendenti da oppiacei in trattamento per la disintossicazione. Intervento valutato: Trattamenti che prevedevano la somministrazione di antagonisti degli oppiacei (naloxone, naltrexone, nalmefene) associati a farmaci agonisti degli oppiacei (agonisti adrenergici, buprenorfina, metadone, sintomatici), paragonati con trattamenti con soli agonisti o con placebo. N e disegno degli studi: La ricerca della letteratura ed i contatti diretti con ricercatori, 5

hanno portato all identificazione di 37 articoli, relativi a 32 studi diversi che sono stati valutati per l inclusione nella revisione. Di questi 10 hanno soddisfatto tutti i criteri necessari per esservi inseriti. In 9 studi il trattamento era con antagonisti degli oppiacei (naltrexone o naloxone) associato alla somministrazione di agonisti adrenergici (clonidina o lofexidina) ed in 1 era con naltrexone associato a buprenorfina. I gruppi di controllo erano trattati in 6 studi con agonisti adrenergici da soli, in 1 con l uso associato di naltrexone e buprenorfina a dosaggi diversi da quelli del trattamento, in 1 con naltrexone ed un antidepressivo in 1 con naltrexone e clonidina a dosaggi diversi da quelli del gruppo in trattamento; in 1 con trazodone, ulteriori gruppi di controllo all interno dei 9 studi prevedevano l uso di metadone o di placebo. La durata del trattamento variava tra i 4 e gli 8 giorni, solo uno studio non riportava quest informazione. 4 studi erano effettuati in regime di ricovero ospedaliero, 6 prevedevano un trattamento ambulatoriale. Qualità metodologica degli studi inclusi:. 5 RCT e 5 CCT, negli RCT non erano riportati i criteri usati per la randomizzazione, in 3 CCT i partecipanti sceglievano il gruppo cui aderire ed in 2 i pazienti venivano assegnati ai gruppi dopo un confronto tra i trattamenti; 5 studi sono stati classificati B e 5 C. Il numero totale di soggetti trattati era di 771 persone; all interno degli studi in numero dei partecipanti variava fra 18 e 162. Misure di risultato considerate: Ritenzione in trattamento; completamento del trattamento; adesione al trattamento (natura e incidenza degli effetti collaterali più gravi ed intensità dei segni e dei sintomi astinenziali) Risultati: E stata fatta una metanalisi degli studi che paragonavano a) l uso associato di agonisti adrenergici ed antagonisti degli oppiacei vs agonisti adrenergici da soli rispetto al - completamento del trattamento (n studi: 7, n partecipanti 533) RR 1.22 (IC 95% 0.98-1.51), risultato lievemente favorevole al trattamento associato. La sindrome astinenziale associata al trattamento combinato antagonisti degli oppiacei con agonisti adrenergici è più severa rispetto a quella che si ha usando solo gli agonisti adrenergici soprattutto nei primissimi giorni di trattamento. Gli effetti collaterali più frequenti nella maggior parte delle persone trattate con il trattamento associato, sono stati dolori muscolari, irrequietezza, ansia ed insonnia. Alcune persone hanno sofferto di vomito, diarrea e delirio, tali sintomi si presentavano soprattutto il primo giorno in cui veniva somministrato naltrexone. Solo 4 studi riportano i dati relativi al numero di persone che, terminata la disintossicazione, entrano in trattamento a mantenimento con naltrexone, riferendo che la durata di tale trattamento non superava i 10 giorni. Conclusioni: Il numero limitato di lavori che studiano l uso associato di antagonisti degli oppiacei con farmaci in grado di controllare i sintomi astinenziali, la variabilità degli approcci e la natura limitata delle comparazioni effettuate negli studi inclusi nella revisione, non consentono di trarre conclusioni certe sull efficacia di quest approccio terapeutico o su quale sia il più appropriato protocollo da utilizzare, su quali pazienti ed in quali situazioni specifiche. Inoltre, a causa della poca comparabilità dei metodi utilizzati per la valutazione della sindrome astinenziale, ancora non abbiamo una descrizione dettagliata della natura dell astinenza indotta dall uso associato di queste sostanze e l informazione è particolarmente carente per quanto attiene il loro utilizzo nel trattamento dell astinenza da metadone. In ogni caso, per gestire gli effetti collaterali riportati negli studi, è necessario prevedere un monitoraggio ed un assistenza continua nelle ore successive la somministrazione della prima dose dell antagonista dell oppiaceo e si raccomanda una corretta ed accurata informazione circa gli eventuali effetti indesiderati. Gli studi futuri dovrebbero poter indagare anche questo aspetto così come sarebbe necessaria una più attenta descrizione degli effetti collaterali e della loro intensità. Inoltre mentre la maggior parte degli studi usano il naltrexone per indurre l astinenza, l efficacia del naloxone è poco chiara ed andrebbe ulteriormente investigata. 6

[2] BUPRENORFINA PER LA GESTIONE DELL ASTINENZA DA OPPIACEI. Gowing L., Ali R., White J. Data della prima pubblicazione CLIB 3, 2000; Ultimo aggiornamento Agosto 2004 Obiettivi: La revisione ha come obiettivo la valutazione dell efficacia degli interventi che utilizzano trattamenti brevi con buprenorfina rispetto alla sindrome astinenziale, al completamento del trattamento ed agli effetti collaterali. Popolazione in studio: Tossicodipendendenti da oppiacei in trattamento per la disintossicazione. Intervento valutato: Trattamento disintossicante con buprenorfina paragonato con trattamenti placebo, con dosi scalari di metadone, con agonisti adrenergici, con sintomatici o con buprenorfina a differenti modalità rispetto al trattamento sperimentale. In questa revisione i trattamenti sintomatici sono definiti come benzodiazepine, anti emetici, anti diarroici, anti psicotici, spasmolitici, mio-rilassanti o analgesici non oppiacei somministrati da soli o in combinazione tra loro. N e disegno degli studi: La ricerca in letteratura ed i contatti diretti con ricercatori, hanno portato all identificazione di 76 articoli, relativi a 68 studi, che riportano la somministrazione di buprenorfina come terapia per l astinenza da oppiacei. Di questi 13 hanno soddisfatto tutti i criteri necessari per essere inseriti nella revisione. La dose iniziale era compresa tra 0.3 mg e 12 mg al giorno. 7 studi paragonavano la buprenorfina con la clonidina, 3 studi con dosi scalari di metadone, 1 studio con l oxazepam, 2 paragonavano differenti programmi di scalaggio di buprenorfina ed 1 studio differenti dosaggi iniziali di buprenorfina, 1 sudio con l oxazepam Uno studio aveva tre bracci e paragonava la buprenorphina sia con la clonidina che con dosi scalari di metadone per questo motivo i confronti studiati sono 14 e non 13. La durata del trattamento variava tra i 3 e 36 giorni. 10 studi prevedevano un trattamento ambulatoriale, gli altri 3 erano effettuati in regime di ricovero ospedaliero. Qualità metodologica degli studi inclusi: 10 RCT, 1 studio era parzialmente randomizzato e 2 studi non erano randomizzati; 2 studi sono stati classificati A, 9 B e 2 C. Il numero totale di soggetti trattati era di 744 persone; all interno degli studi il numero dei partecipanti variava fra 8 e 162. Misure di risultato considerate: Intensità dei sintomi astinenziali; durata del trattamento; natura e l incidenza degli effetti collaterali; completamento del trattamento e esiti al follow-up. Risultati: Sono state condotte metanalisi degli studi che paragonavano: a) il trattamento con buprenorfina vs la clonidina per quanto attiene: - Il completamento del trattamento (n studi: 6, n partecipanti 473) RR 1.42 (IC 95% 1.22-1.66), favorevole al trattamento con buprenorfina b) il trattamento con buprenorfina vs il metadone per quanto attiene: Il completamento del trattamento (n studi: 2, n partecipanti 66) RR 1.14 (IC 95% 0.87-1.50), senza differenze significative tra i due trattamenti Per quanto attiene agli altri esiti considerati, non è stato possibile condurre delle metanalisi a causa della eterogeneità con cui venivano riportati i risultati nei singoli studi. Rispetto ai all intensità ed alla durata dei sintomi astinenziali, i risultati dei singoli studi indicano che la buprenorfina è più efficace della clonidina nel migliorare i sintomi astinenziali, ed ha caratteristiche simili a quelle del metadone. Conclusioni: I risultati degli studi discussi nella revisione, suggeriscono che la buprenorfina è più efficace della clonidina nel ridurre la sindrome astinenziale e nel provocare minori effetti collaterali, soprattutto di tipo ipotensivo. Rispetto al metadone, la buprenorfina ha caratteristiche simili per quanto riguarda la sindrome astinenziale. Per la gestione dello scalaggio dopo un periodo di terapia di mantenimento con la buprenorfina, uno scalaggio lento appare più efficace di uno rapido.. La variabilità degli studi inclusi in questa revisione sono tali da richiedere che tutti questi aspetti siano ulteriormente approfonditi ed indagati in ulteriori ricerche. Molti aspetti relativi ai protocolli di trattamento ed alla loro efficacia quali le dosi farmacologiche da utilizzare, la 7

frequenza e la via di somministrazione e la durata del trattamento meritano di essere approfonditi ulteriormente. L efficacia dovrà essere stabilita osservando i segni oggettivi ed i sintomi soggettivi tipici della fase acuta della disintossicazione, la natura di eventuali segni e sintomi persistenti nonostante l assunzione di buprenorfina, il presentarsi di effetti collaterali spiacevoli dovuti al farmaco e la riuscita del trattamento disintossicante. Si dovranno utilizzare criteri il più possibile oggettivi quali i test urinari o l uso del naloxone. Bisognerà poi tener conto di variabili quali la via di somministrazione dell eroina da parte del paziente, la natura e la gravità della sua dipendenza ed il setting in cui avviene il trattamento disintossicante. [3] AGONISTI ALFA ADRENERGICI PER LA GESTIONE DELL ASTINENZA DA OPPIACEI. Gowing L., Farrell M., Ali R., White J. Data della prima pubblicazione CLIB 1, 2001; Ultimo aggiornamento Agosto 2004 Obiettivi: La revisione ha come obiettivo quello di valutare l efficacia di queste sostanze (clonidina, lofexidina, guanfacina ecc) nella disintossicazione da oppiacei Popolazione in studio: Tossicodipendendenti da oppiacei in trattamento per la disintossicazione. Intervento valutato: Trattamento disintossicante con agonisti adrenergici (clonidina, lofexidina, guanfanicina ecc) paragonati col placebo, col metadone, con farmaci sintomatici utilizzati per la disintossicazione o paragonati tra loro. Sono esclusi dalla revisione gli studi che utilizzano gli agonisti adrenergici con gli antagonisti degli oppiacei e quelli che somministrano buprenorfina nei gruppi di controllo, poiché queste sostanze sono oggetto di altre revisioni. In questa revisione i trattamenti sintomatici sono definiti come benzodiazepine, anti emetici, anti diarroici, anti psicotici, spasmolitici, mio-rilassanti o analgesici non oppiacei somministrati da soli o in combinazione tra loro. N e disegno degli studi: La ricerca in letteratura ed i contatti diretti con ricercatori, hanno portato all identificazione di 84 articoli, correlati a 62 studi diversi. Di questi 22 hanno soddisfatto tutti i criteri necessari per essere inseriti nella revisione. Alcuni studi consideravano più di un confronto, per cui in totale i confronti effettuati erano: 12 tra agonisti adrenergici e dosi scalari di metadone (7 studi utilizzavano come agonista adrenergico la clonidina, 4 la lofexidina, 2 la guanfacina) 1 tra clonidina e meperidina (un agonista degli oppiacei) 4 tra due differenti agonisti adrenergici (3 clonidina vs lofexidina, 1 clonidina vs guanfacina), 2 studi con il placebo, 1 tra clonidina e una combinazione di antidepressivi ed antiepilettici, 1 tra clonidina e una combinazione di benzodiazepine e neurolettici, 1 tra lofexidina con farmaci sintomatici e 1 la tizanidina con farmaci sintomatici. La diversità dei confronti ha limitato la possibilità di condurre delle analisi, per cui la revisione si focalizza soprattutto sul confronto tra agonisti adrenergici e metadone( 11 studi) e tra lofexidina e clonidina (3 studi). I farmaci oggetto di studio venivano generalmente somministrati per via orale (20/22 studi), in tre o quattro somministrazioni al giorno, con una dose massima di circa un milligrammo al giorno per la clonidina e di due per la lofexidina. La durata del trattamento variava dai 3 ai 30 giorni. 15 studi erano effettuati in regime di ricovero ospedaliero, 6 prevedevano un trattamento ambulatoriale, in 1 il trattamento era cominciato nell ambulatorio di una prigione e alcuni partecipanti che nel frattempo avevano terminato il periodo di detenzione, terminarono la disintossicazione frequentando lo stesso ambulatorio. Qualità metodologica degli studi inclusi: 18 RCT e 4 studi non randomizzati, in 15 studi non erano riportati i criteri usati per la randomizzazione ed in altri 2 i partecipanti sceglievano il gruppo cui aderire; 3 studi sono stati classificati A, 14 B e 5 C. Il numero totale di soggetti trattati era di 1709 persone; all interno degli studi il numero dei partecipanti variava fra 25 e 50. 8

Misure di risultato considerate: Intensità dei sintomi astinenziali; durata del trattamento; completamento del trattamento; natura e l incidenza degli effetti collaterali. Risultati: Sono state condotte metanalisi degli studi che paragonavano: a) il trattamento con agonisti adrenergici vs il metadone per quanto attiene: - la durata del trattamento (n studi: 3, n partecipanti 210) RR 0.73 (IC 95% 0.54-0.99), favorevole al trattamento con metadone - il completamento del trattamento astinenziale (n studi: 9, n partecipanti 612) RR 0.89 (IC 95% 0.77-1.03) il risultato non è statisticamente significativo ma evidenzia una tendenza lievemente favorevole al trattamento con metadone. La gravità dei sintomi astinenziali associati all intervento con agonisti adrenergici, è simile o forse lievemente più severa di quella che si riscontra nei trattamenti con dosi scalari di metadone, ma i sintomi si presentano in momenti diversi del periodo di trattamento. Con gli agonisti adrenergici i sintomi si presentano più precocemente e scompaiono prima. Inoltre i trattamenti terapeutici basati sull uso di clonidina e lofexidina provocano più effetti collaterali spiacevoli soprattutto nei primi giorni di trattamento. Tali effetti consistono soprattutto in ipotensione, sonnolenza, affaticamento, secchezza delle fauci ed eventualmente letargia. La lofexidina ha la stessa efficacia della clonidina ma provoca meno effetti collaterali, e quindi sarebbe da preferire in particolare nei trattamenti ambulatoriali. Conclusioni: Gli studi inclusi in questa revisione indicano che i trattamenti terapeutici basati sull uso di clonidina e lofexidina e quelli basati sulla somministrazione di dosi scalari di metadone per un periodo di circa 10 giorni, non hanno diversi livelli di efficacia. La percentuale di persone rimaste in trattamento è più bassa nei gruppi trattati con questi farmaci rispetto al metadone, mentre simili sono le percentuali relative alla presenza di sintomi astinenziali. [4] ANTAGONISTI DEGLI OPPIACEI SOTTO SEDAZIONE O ANESTESIA PER L ASTINENZA DA OPPIACEI Gowing L., Ali R., White J. Data della prima pubblicazione CLIB 1, 2001; Ultimo aggiornamento 2002 Obiettivi: Obiettivo di questa revisione è valutare l efficacia del trattamento con antagonisti degli oppiacei sotto sedazione profonda o anestesia, nell indurre l astinenza da oppiacei Popolazione in studio: Tossicodipendendenti da oppiacei in trattamento per la disintossicazione. Intervento valutato: Gli interventi considerati per essere inclusi erano tutti quelli che prevedevano la somministrazione di un antagonista degli oppiacei (naloxone, naltrexone, nalmefene) sotto sedazione profonda o anestesia, paragonati con qualsiasi altro tipo di trattamento disintossicante. N e disegno degli studi: La ricerca in letteratura ha portato all identificazione di 53 lavori che si riferiscono a 30 studi diversi, di questi solo 2 hanno soddisfatto i criteri necessari per essere inclusi nella revisione. La principale causa di esclusione (21 studi) è stata la mancanza di gruppi di controllo. Dei 2 studi inclusi, uno paragonava tra loro due diversi anestetici e l altro due diversi livelli di sedazione (lieve o profonda). La durata del trattamento variava dalle 8 alle 24 ore. Entrambi gli studi erano effettuati in regime di ricovero in reparti di terapia intensiva; per entrambi era previsto, successivamente alla disintossicazione, un trattamento a mantenimento con naltrexone. Sono in corso 3 studi che coinvolgono 535 partecipanti che probabilmente soddisfarranno i criteri per essere inclusi. Qualità metodologica degli studi inclusi: 2 RCT, entrambi in doppio cieco, solo uno studio riportava i criteri utilizzati per la randomizzazione; 1 studio è stato classificato A ed 1 B. Il numero totale dei soggetti trattati era di 325 persone (300 in uno studio e 25 nell altro). Misure di risultato considerate: Ritenzione in trattamento; adesione al trattamento (natura e durata dei segni e dei sintomi astinenziali e caratteristiche ed incidenza degli effetti collaterali); esiti al follow-up. Risultati: Non è stato possibile condurre metanalisi. Nello studio che confrontava due diversi anestetici e cioè propofol (un composto steroideo sospeso in una soluzione di fosfolipidi) e 9

methoexital (un barbiturico ad azione ultra breve), il gruppo trattato con propofol ha avuto punteggi astinenziali più bassi (16.0 vs 18.2), i sintomi miglioravano più rapidamente ed i pazienti potevano essere estubati prima. Nello studio che confrontava diversi livelli di sedazione, l 1.3% dei pazienti del gruppo con sedazione lieve ed il 2.7% del gruppo con sedazione profonda hanno avuto una depressione respiratoria tale da richiedere l intubazione, inoltre nel gruppo con sedazione profonda, un paziente soffrì di polmonite da aspirazione. Bradicardia e febbre sono stati rilevati nell 1.3% dei pazienti con lieve sedazione e nel 2.7% dell altro gruppo. In questo studio, 279/300 partecipanti risultavano astinenti un mese dopo la disintossicazione. Conclusioni: Gli autori traggono le conclusioni sulla base dei 2 studi inclusi e di 7 degli studi esclusi che avevano qualche tipo di gruppo di controllo. Affermano che, a causa della grande eterogeneità dei regimi di trattamento, dei farmaci utilizzati e dei loro dosaggi e del tempo intercorso dall ultima assunzione di oppiaceo da parte dei soggetti in studio, non è ancora possibile definire in modo standardizzato cosa si intende per trattamento sotto sedazione profonda o anestesia. Dai risultati degli studi, è difficile valutare l effetto degli antagonisti degli oppiacei sulla durata dell astinenza e rimane poco chiaro se l uso di questi farmaci in queste condizioni accorci realmente il tempo della disintossicazione o rappresenti semplicemente il precoce instaurarsi di una terapia a mantenimento con antagonisti. Gli autori insistono sulla necessità di ulteriori ricerche; gli studi dovrebbero valutare anche la sicurezza, il livello di soddisfazione del paziente ed i costi e tutti quei fattori che possono influenzare l esito del trattamento. Infine, negli studi bisognerebbe tenere in considerazione le caratteristiche psicofisiche, socio-lavorative e quelle relative alla dipendenza (durata, trattamenti pregressi etc.) dei partecipanti, infatti esse sono fattori che possono influenzare pesantemente l esito di qualsiasi trattamento. [5] METADONE A DOSI SCALARI PER LA DISINTOSSICAZIONE DA OPPIACEI Amato L, Davoli M, Ferri M, Ali R. Data della prima pubblicazione CLIB 1, 2002; Ultimo aggiornamento 2003 Obiettivi: L obiettivo di questa revisione è la valutazione dell efficacia della terapia con metadone a dosi scalari nella disintossicazione da oppiacei. Popolazione in studio: Tossicodipendenti da oppiacei che richiedono un trattamento disintossicante. Intervento valutato: Trattamenti disintossicanti con metadone a dosi scalari della durata massima di 30 giorni paragonati tra loro, con qualsiasi altro tipo di trattamento farmacologico, (agonisti degli oppiacei, agonisti adrenergici, antagonisti degli oppiacei) e con il placebo. N e disegno degli studi: La ricerca in letteratura ha portato alla identificazione di 48 lavori, che si riferiscono a 43 studi diversi. Di questi, 21 studi hanno soddisfatto tutti i criteri necessari per essere inclusi. 11 paragonavano il trattamento con metadone a scalare con quello con agonisti adrenergici, di questi 7 riportavano le dosi iniziali dei trattamenti metadonici che oscillavano tra 20 e 57.2 mg/giorno e 4 riferivano che la dose iniziale di metadone variava a seconda del peso e della quantità di eroina assunta dal paziente nell ultimo mese. 6 studi paragonavano diverse modalità di programmi disintossicanti con metadone, di questi, 3 riportavano le dosi iniziali dei trattamenti metadonici che oscillavano tra 35 e 40 mg/giorno, 1 riferiva che la dose iniziale era variabile in base alla capacità di ottenere la scomparsa dei sintomi astinenziali, 1 riportava che la dose iniziale variava a seconda della quantità di oppiacei assunta dal soggetto in trattamento ed 1 studio non riportava informazioni relative alla dose iniziale. 2 studi paragonavano il trattamento con metadone a scalare con quello con altri agonisti degli oppiacei, in questi studi la dose iniziale di metadone oscillava da 24 a 40 mg/giorno. 1 studio paragonava il trattamento col metadone con il placebo, la dose iniziale di metadone era di 20 mg. 1 studio paragonava il trattamento col metadone con quello con clordiazepossido, la dose iniziale di metadone era di 20 mg. La durata del trattamento variava dai 13 ai 30 giorni. 13 studi erano effettuati in regime di ricovero ospedaliero, 8 prevedevano un trattamento ambulatoriale, di cui 1 nell ambulatorio di una prigione. 10

Qualità metodologica degli studi inclusi: 19 RCT, 2 CCT. 4 riportavano i criteri usati per la randomizzazione. 13 erano in doppio cieco. Il numero di abbandoni era riportato in 19 studi; 6 studi sono stati classificati A, 14 B, 1 C. Il numero totale di soggetti trattati era di 1345 persone; all interno degli studi in numero dei partecipanti variava fra 16 e 200. Misure di risultato considerate: Ritenzione in trattamento; completamento del trattamento; adesione al trattamento (gravità e durata dei sintomi astinenziali ed effetti collaterali); uso di eroina durante il trattamento; risultati al follow-up. Risultati: Sono state condotte metanalisi degli studi che paragonavano: a) il trattamento con metadone vs gli agonisti adrenergici per quanto attiene - il tasso di persone che hanno completato il trattamento : (n studi: 7, n partecipanti 480) RR 1.14 (IC 95% 0.92-1.41), favorevole al metadone; - il tasso di ricadute (n studi: 3, n partecipanti 139) RR 0.80 (IC 95% 0.64-1.00), più alto nel gruppo sperimentale. Le conclusioni dei 6 studi che paragonano differenti tipi di programmi disintossicanti con metadone, mostrano che differenti programmi producono risposte differenti rispetto alla durata ed alla gravità della sindrome astinenziale. Relativamente agli studi che paragonano il metadone con altri agonisti degli oppiacei, il methadyl acetato si comporta in modo simile al metadone sia rispetto alla sindrome astinenziale che agli esiti del trattamento, mentre il gruppo trattato con metadone ha punteggi astinenziali più bassi ed un numero di abbandoni minore rispetto al gruppo trattato con propoxyphene. Paragonando il clordiazepossido con il metadone, i risultati suggeriscono che le due sostanze non differiscono in termini di efficacia globale. Nello studio che paragona il metadone con il placebo, si evidenziano sintomi astinenziali più alti ed un maggior numero di abbandoni nel gruppo trattato con il placebo. Conclusioni: I dati della letteratura sono difficilmente comparabili tra loro in quanto i vari programmi terapeutici descritti sono molto diversi rispetto alla durata, al disegno dello studio e agli obiettivi del trattamento stesso ed al modo in cui i vari esiti vengono descritti e ciò rende impossibile l applicazione di analisi statistiche. I risultati di questa revisione indicano che il metadone a dosi scalari così come le altre sostanze usate negli studi inclusi sono efficaci per il trattamento dell astinenza da oppiacei, sebbene i sintomi sperimentati dai soggetti varino a seconda del farmaco utilizzato o del tipo di schema di trattamento utilizzato. La proporzione di coloro che riescono ad essere astinenti dopo il trattamento, sono molto simili indipendentemente dalla sostanza usata per la disintossicazione. Ciononostante la maggioranza dei pazienti ricade nell uso di eroina e le ricadute nell uso di oppiacei rappresentano il principale problema della tossicodipendenza da eroina. Gli autori affermano che, comunque, un intervento breve e poco costoso come la disintossicazione a breve termine non può porsi come obiettivo la guarigione da una malattia cronica recidivante quale è la dipendenza da oppiacei. OPPIACEI: MANTENIMENTO [6] NALTREXONE A MANTENIMENTO PER LA DIPENDENZA DA OPPIACEI. Kirchmayer U., Davoli M., Verster A. Data della prima pubblicazione CLIB 1, 1999; Ultimo aggiornamento 2002 Obiettivi: L obiettivo di questa revisione è di valutare l efficacia della terapia con naltrexone a mantenimento per prevenire la ricaduta nell uso di oppiacei dopo un trattamento disintossicante. Popolazione in studio: Tossicodipendenti da oppiacei dopo la disintossicazione. Intervento valutato: Trattamento con naltrexone a qualsiasi dosaggio da solo o in combinazione con altri trattamenti farmacologici o psicosociali paragonato con placebo, altri trattamenti farmacologici e/o psico-sociali. N e disegno degli studi: La ricerca in letteratura ha portato all identificazione di 44 studi. Di questi, 11 hanno soddisfatto tutti i criteri necessari per essere inclusi. 6 studi paragonavano trattamenti con naltrexone con trattamenti placebo, 3 studi li paragonavano con trattamenti 11

psicosociali, 1 studio paragonava l uso associato di naltrexone e trattamento psicosociale con il trattamento psicosociale da solo ed un altro il naltrexone a mantenimento vs il metadone a mantenimento. Il dosaggio di naltrexone variava all interno degli studi: 6 studi lo somministravano tre volte a settimana (100-100-150mg), 1 studio quotidianamente alla dose di 250 mg, 1 studio somministrava 50 mg tre volte a settimana, 1 studio lo somministrava due volte a settimana (100-150 mg), 2 studi non riferivano I dosaggi somministrati. La durata del trattamento variava dai 10 giorni ai 9 mesi. Tutti gli studi erano in regime ambulatoriale. Qualità metodologica degli studi inclusi: 9 RCT e 2 CCT, solo uno studio riportava i criteri usati per la randomizzazione, i criteri per l inclusione dei partecipanti negli studi erano descritti in 7 studi ed il numero di abbandoni riportato in 8 studi; 6 studi sono stati classificati A, 5 B. Il numero totale di soggetti trattati era di 707 persone; all interno degli studi in numero dei partecipanti variava fra 12 e 92. Misure di risultato considerate: Ritenzione in trattamento; adesione al trattamento (gravità e durata dei sintomi astinenziali ed effetti collaterali); craving; attività criminale. Risultati: Sono state condotte metanalisi degli studi che paragonavano: a) il trattamento con naltrexone vs il placebo per quanto attiene - il numero di abbandoni: (n studi: 3, n partecipanti 193) RR 0.96 (IC 95% 0.86-1.08), senza differenze significative tra i due trattamenti b) il trattamento con naltrexone + terapia comportamentale con la terapia comportamentale da sola per quanto attiene - le (re)incarcerazioni (n studi: 2, n partecipanti 86) RR 0.47 (IC 95% 0.26-0.84), quest ultimo dato è significativamente favorevole al trattamento in studio. Conclusioni: Questi studi non forniscono una definitiva dimostrazione dell efficacia del trattamento con naltrexone a mantenimento nella dipendenza da oppiacei né offrono prove per cui tale trattamento sia da preferire ad altri interventi più comunemente usati. Gli autori suggeriscono l utilità di questo trattamento per alcune categorie di pazienti quali professionisti, coloro che rischiano di perdere il posto di lavoro o che beneficiando di cure alternative al carcere, e più in generale le persone con una grossa motivazione. Questa ipotesi, già precedentemente descritta in letteratura, necessita tuttavia di ulteriore approfondimento in quanto,sebbene largamente condivisa dagli operatori del settore, manca delle necessarie prove di efficacia Gli autori affermano inoltre che vi sono alcune circostanze che sicuramente aumentano le possibilità di riuscita di questo trattamento, quali avere relazioni sociali stabili, un lavoro, una buona relazione con il terapista e chiare istruzioni sul trattamento stesso. Certamente queste condizioni favoriscono qualsiasi tipo di intervento non solo quello con naltrexone e pertanto gli autori stessi ritengono che ulteriori studi sono senza dubbio necessari al fine di decidere se estendere o no questo tipo di trattamento su larga scala. [7] LAAM (LEVO-ALFA-ACETIL-METADONE) A MANTENIMENTO COMPARATO CON METADONE A MANTENIMENTO PER LA DIPENDENA DA OPPIACEI Clark N, Lintzeris N, Gijsbers A, Whelan G, Dunlop A, Ritter A, Ling W. Data della prima pubblicazione CLIB 2, 2002 Obiettivi: La revisione ha come obiettivo quello di confrontare l efficacia e l accettabilità della terapia a mantenimento con LAAM paragonata con la terapia a mantenimento con metadone nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Popolazione in studio: Tossicodipendenti da oppiacei o persone in trattamento con terapie sostitutive per la dipendenza da oppiacei. Intervento valutato: Trattamenti a mantenimento con LAAM in qualsiasi tipo di preparazione e dosaggio, con l aggiunta o meno di altri trattamenti farmacologici e non (incluso il metadone) paragonati con trattamenti a mantenimento con metadone in qualsiasi tipo di preparazione e dosaggio, con l aggiunta o meno di altri trattamenti farmacologici (escluso il LAAM). N e disegno degli studi: La ricerca in letteratura ha portato all identificazione di 73 lavori che si riferiscono a 38 studi diversi. Di questi 17 (46 lavori) hanno soddisfatto i criteri 12

necessari per essere inclusi. Tutti gli studi paragonavano il LAAM vs il metadone. Tutti gli studi tranne 2 adottavano un regime con dosi flessibili, controllate da un medico. 5 studi riferivano i dosaggi dei farmaci che per il LAAM variava dai 30 ai 100 mg/giorno e per il metadone dai 50 ai 100 mg/giorno. La durata del trattamento variava dalle 13 alle 52 settimane. Tutti gli studi prevedevano un trattamento ambulatoriale. E in corso 1 studio che probabilmente soddisfarà i criteri per l inclusione. Qualità metodologica degli studi inclusi: 15 RCT, 3 CCT, solo uno studio riportava i criteri utilizzati per la randomizzazione; 7 studi erano in doppio cieco; 3 studi sono stati classificati A, 12 B e 3 D. Il numero totale dei soggetti trattati era di 3766 persone; all interno degli studi il numero dei partecipanti variava fra 30 e 1300. 16 studi riportavano i dati relativi alla ritenzione in trattamento. Misure di esito considerate: Ritenzione in trattamento; uso di eroina durante il trattamento; mortalità. Risultati: Dei 18 studi inclusi, 15 RCT sono stati inclusi nelle metanalisi. E stato possibile condurre delle metanalisi per i deguenti esiti: a) l interruzione del trattamento farmacologico - interruzione del trattamento farmacologico assegnato: (n studi: 10, n partecipanti 1454) RR 1.36 (IC 95% 1.07 1.73), lievemente favorevole al metadone; - interruzione di tutte le terapie sostitutive: (n studi: 2, n partecipanti 179) RR 1.01 (IC 95% 0.58 1.76), senza differenze significative tra i due trattamenti; b) uso di eroina: - assenza di sintomi astinenziali: (n studi: 5, n partecipanti 983) RR 0.81 (IC 95% 0.72-0.91) favorevole al LAAM; c) mortalità: - mortalità per tutte le cause: (n studi: 11, n partecipanti 1515) RR 2.28 (IC 95% 0.59 8090) lievemente favorevole al metadone; d) motivi di interruzione del trattamento: - abbandoni dovuti ad effetti collaterali del farmaco: (n studi: 4, n partecipanti 940) RR 2.21 (IC 95% 1.49 3.27) favorevole al metadone; Conclusioni: I pazienti trattati con LAAM interrompono l assunzione del farmaco più facilmente di quelli trattati con metadone, le ragioni di questo comportamento sono ancora poco chiare e sono probabilmente dovute agli effetti collaterali del LAAM ed al maggiore gradimento degli effetti soggettivi del metadone. D altro canto le persone trattate con LAAM cessano più facilmente l uso di eroina durante il trattamento. Le conclusioni degli autori si soffermano sulla necessità di ben ponderare l eventuale decisione di inserire da subito le persone che vogliono sottoporsi ad una terapia a mantenimento in un trattamento con LAAM a causa degli effetti collaterali di questa sostanza quali la grave aritmia dovuta al prolungamento dell intervallo QT. Data la facilità con cui si può essere trasferiti da un trattamento con metadone o buprenorfina ad un trattamento con LAAM, non sembrano esservi motivi sufficienti per proporre il trattamento con LAAM come prima soluzione. Invece per le persone per cui le terapie con metadone o con buprenorfina risultano inefficaci, il LAAM può rappresentare una valida alternativa. [8] TERAPIA CON METADONE A MANTENIMENTO PARAGONATA CON TERAPIE CHE NON UTILIZZANO GLI OPPIACEI O CON TERAPIE SOSTITUTIVE PER LA DIPENDENZA DA OPPIACEI Mattick RP, Breen C, Kimber J, Davoli M. Data della prima pubblicazione CLIB 4, 2002; Ultimo aggiornamento 2003 Obiettivi: Valutare l efficacia della terapia a mantenimento con metadone paragonata con trattamenti che non prevedono l uso di oppiacei come terapia sostitutiva (ad esempio metadone a dosi scalari, programmi drug-free, placebo, liste di attesa) 13

Popolazione in studio: Persone dipendenti da oppiacei. Non è stata fatta alcuna distinzione tra coloro che, prima di entrare nel trattamento oggetto di studio, facevano uso di eroina o erano in terapia a mantenimento con metadone. Non vi erano criteri di esclusione rispetto alla presenza concomitante di altre patologie e al tipo di setting (ambulatoriale o residenziale). Intervento valutato: Terapie con metadone a mantenimento anche se associate ad altri trattamenti quali terapie comportamentali o di riabilitazione, paragonate con trattamenti placebo, trattamenti disintossicanti (con o senza terapie farmacologiche aggiuntive), trattamenti drug-free, (ad esempio comunità terapeutiche), e nessun trattamento o pazienti in lista d attesa per accedere ad un trattamento. N e disegno degli studi: La ricerca in letteratura ha portato all identificazione di 7 studi. Di questi 6 hanno soddisfatto tutti i criteri necessari per essere inclusi nella revisione. Gli studi paragonavano trattamenti con metadone a mantenimento con trattamenti placebo (2 studi), con persone in lista d attesa per un trattamento (2 studi), con metadone a dosi scalari (1 studio) e con terapie disintossicanti drug-free (1 studio). Le dosi di metadone a mantenimento variavano da 20 a 100 mg al giorno (dose media 70 mg/giorno). La durata del trattamento era in media di 29 settimane (range 6-104 settimane). Qualità metodologica degli studi inclusi: 6 RCT, 3 studi riportavano i criteri utilizzati per la randomizzazione; 2 studi erano in doppio cieco; 1 studio è stato classificato A, 4 B ed 1 C. Il numero totale dei soggetti trattati era di 954 persone; all interno degli studi il numero dei partecipanti variava fra 32 e 301. Misure di risultato considerate: Ritenzione in trattamento; uso di eroina durante il trattamento; mortalità; attività criminale. Risultati: Tutti e 6 gli studi sono stati inclusi almeno in una metanalisi. E stato possibile condurre delle metanalisi degli studi che paragonavano: a) il metadone a mantenimento vs il placebo e vs le liste d attesa per quanto attiene: - la ritenzione in trattamento: (n studi: 3, n partecipanti 505) RR 3.05 (IC 95% 1.75-5.35) risultato favorevole al metadone; b) il metadone a mantenimento vs le liste d attesa e vs trattamenti drug-free per quanto attiene: - l uso autoriferito di eroina: (n studi: 3, n partecipanti 230) RR 0.32 (IC 95% 0.23-0.44) risultato favorevole al metadone; - l attività criminale: (n studi: 3, n partecipanti 363) RR 0.39 (IC 95% 0.12-1.25) risultato favorevole al metadone ma non in modo statisticamente significativo; c) il metadone a mantenimento vs il placebo, vs le liste d attesa e vs trattamenti drugfree per quanto attiene: - la mortalità: (n studi: 3, n partecipanti 435) RR 0.49 (IC 95% 0.06-4.23) risultato favorevole al metadone ma non in modo statisticamente significativo; Conclusioni: Gli autori concludono che il metadone a mantenimento è un trattamento efficace per la dipendenza da eroina. Il metadone, rispetto al placebo e ai trattamenti drug free, ritiene in trattamento un maggior numero di pazienti e riduce maggiormente l uso di eroina in maniera molto significativa. L uso del metadone a mantenimento nella dipendenza da oppiacei dovrebbe essere promosso e sostenuto. Complessivamente vi sono relativamente pochi trial sull efficacia del trattamento con metadone paragonato con trattamenti placebo. Tuttavia, al momento non sembra necessario condurre ulteriori studi randomizzati controllati sul trattamento con metadone, in quanto le prove di efficacia relative alla riduzione dell uso di eroina e alla ritenzione in trattamento sono molto robuste. Per quanto riguarda l efficacia rispetto alla mortalità e all attività criminale, gli autori sottolineano che, anche se dagli studi randomizzati non si osserva una riduzione statisticamente significativa, esiste un ampia letteratura internazionale che dimostra l efficacia del metadone, rispetto agli altri trattamenti disponibili, nel ridurre la mortalità; sarebbe quindi utile condurre un ulteriore revisione sistematica che consideri anche gli studi osservazionali. Gli Autori, inoltre, ritengono che è necessario condurre studi longitudinali per monitorare gli esiti delle terapie con metadone a mantenimento nella pratica clinica, allo scopo di identificare i possibili fattori che ne riducono l efficacia sul campo, ad esempio 14