Il dossier di questo numero di Dialogo sui Farmaci è

236 DOSSIER: COXIB update n. 5 Settembre-Ottobre 2002 COXIB update L. BOZZINI - Responsabile del Dipartimento del Farmaco ULSS 20 di Verona; M. ANDRETTA es. PINATO - Farmacisti Servizio Farmaceutico ULSS 20 di Verona È del tutto giustificato il successo prescrittivo degli inibitori selettivi della COX-2? Un aggiornamento del profilo beneficio/rischio di rofecoxib e celecoxib e un invito alla prudenza nella prescrizione dopo la pubblicazione di due studi favorevoli. Perché utilizzare i COXIB con gastroprotettori? Il dossier di questo numero di Dialogo sui Farmaci è dedicato ad un aggiornamento degli inibitori selettivi della COX-2 o COXIB (celecoxib e rofecoxib). Da quando sono entrati in commercio in Italia (estate 2000), questi farmaci hanno registrato un impressionante successo, tanto da determinare una prescrizione/anno di circa 8 milioni di pezzi corrispondente ad una spesa/anno di circa 200 milioni di euro. Al boom commerciale dei COXIB ha contribuito (anche) una forte pressione promozionale finalizzata a sottolineare che, a parità di efficacia, il rischio di complicazioni gastrointestinali è inferiore a quello associato ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) tradizionali. Inoltre, nonostante il costo notevolmente maggiore dei COXIB, è stato enfatizzato il loro potenziale vantaggio economico conseguente al risparmio nell uso concomitante di inibitori di pompa protonica e di anti-h 2, data la loro maggiore sicurezza a livello gastrico. L impiego dei COXIB nella pratica reale, la revisione degli studi clinici effettuati, la segnalazione di reazioni avverse inizialmente non conosciute, specie a livello cardiovascolare, ed altri elementi, hanno dato origine a una ri-valutazione del profilo beneficio/rischio di questi farmaci. A tutti i lettori sono certamente note le vivaci polemiche che hanno fatto seguito agli studi VIGOR (su rofecoxib) 1 e CLASS (su celecoxib) 2 e le notevoli riserve sollevate, tali da mettere in discussione efficacia e sicurezza dei due farmaci. A tal proposito, si rimanda a quanto in merito è stato pubblicato su Bollettino d Informazione sui Farmaci n. 6/2001 del Ministero della Salute e su Dialogo sui Farmaci n. 6/2001. Il presente dossier riprende due studi e un editoriale di recente pubblicati su British Medical Journal, che hanno riaperto la discussione sui COXIB. I due studi una revisione sistematica di studi clinici randomizzati e uno studio osservazionale hanno evidenziato che, a parità di efficacia, il rischio di complicazioni gastrointestinali conseguenti all utilizzo di COXIB è inferiore a quello che si riscontra con l impiego dei FANS tradizionali. L editoriale sostiene che è ancora difficile definire il bilancio tra utilità clinica e probabilità di effetti avversi gravi di tali farmaci, invitando alla prudenza nella prescrizione, specie nelle persone anziane. Il dossier riporta anche alcune lettere inviate al British Medical Journal che criticano la correttezza e la validità dei due studi. Il dossier include infine uno studio epidemiologico sulla prescrizione di COXIB e FANS in una popolazione di circa 2,5 milioni di soggetti. L elemento più sorprendente che emerge, al di là dell elevato impiego dei COXIB, è la loro frequente prescrizione in associazione con gastroprotettori, che nei trattamenti cronici raggiunge il 33%, addirittura superiore alla protezione gastrica praticata con FANS tradizionali. Tutto ciò in palese contraddizione con le affermazioni secondo cui i CO- XIB determinerebbero un minore utilizzo di inibitori di pompa protonica e di anti-h 2 con i risparmi che ne conseguono. Dalla letteratura... Un miglioramento della sicurezza gastrointestinale dovrebbe essere la ragion d essere dei COXIB, ma una serie di vivaci polemiche sulla loro possibile tossicità cardiovascolare, specie per il rofecoxib 1,e di forti critiche nei confronti dello studio CLASS 2, hanno creato notevole confusione nella classe medica, in particolare per quanto concerne i loro reali rapporti efficacia/sicurezza e beneficio/costo. In base ai risultati di due recenti studi emerge una maggiore sicurezza dei COXIB a livello gastrointestinale rispetto ai FANS tradizionali. Il primo studio pubblicato sul BMJ (box 1) è una metanalisi realiz-

n. 5 Settembre-Ottobre 2002 DOSSIER: COXIB update 237 Box 1 - Sintesi della revisione sistematica degli studi su celecoxib 3 Titolo dello studio Efficacia, tollerabilità e sicurezza a livello del tratto gastrointestinale superiore di celecoxib nel trattamento di artrosi e artrite reumatoide: revisione sistematica degli studi clinici controllati. Autori Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Posizione degli autori dello studio Smith LA: borsista della Pfizer; Deeks JJ: consulente di Pfizer e Pharmacia; Bradley MD: dipendente Pfizer. Sponsor dello studio Lo studio è stato condotto in modo indipendente dal Centre for Statistics in Medicine (CSM), operante presso l Institute of Health Sciences di Oxford. Un finanziamento aggiuntivo è stato fornito al CSM da Pfizer e Searle (che ora fa parte di Pharmacia). Obiettivo dello studio Mediante una revisione sistematica di tutti gli studi pubblicati e non pubblicati, valutare se celecoxib è efficace quanto gli altri FANS nel trattamento dell artrosi e dell artrite reumatoide e, nel contempo, se esiste la dimostrazione di una sua maggiore tollerabilità e sicurezza a livello gastrointestinale. Disegno dello studio Revisione sistematica degli studi randomizzati in doppio cieco e valutazione dei risultati di efficacia, tollerabilità e sicurezza di celecoxib, somministrato alla posologia autorizzata (e a dosi superiori a quelle raccomandate) per almeno 12 settimane, in confronto a placebo o ad altri FANS utilizzati alle dosi abituali, in pazienti con artrite reumatoide attiva o artrosi. Popolazione studiata 15.187 pazienti con artrosi o artrite reumatoide ripresi da 9 studi rispondenti ai criteri definiti per una loro inclusione nella metanalisi. Risultati Efficacia a 12 settimane: rispetto a placebo, celecoxib ha determinato un miglioramento significativo di tutti gli outcome di artrite e di artrosi, mentre, confrontato ai FANS tradizionali, appare egualmente efficace. Tollerabilità: non è stata osservata alcuna differenza significativa tra celecoxib e gli altri FANS nell incidenza complessiva di interruzioni per eventi avversi. Rispetto ai trattati con FANS, i pazienti sottoposti a celecoxib hanno presentato un incidenza di interruzioni per eventi gastrointestinali inferiore del 46% (IC 95%: 29-58%; NNT: 35 a tre mesi). Sicurezza gastrointestinale: l incidenza di ulcere all endoscopia in pazienti sottoposti a celecoxib è risultata inferiore del 71% rispetto ai trattati con FANS (IC 95%: 59-79%; NNT: 6 a tre mesi). La differenza di incidenza di ulcera sintomatica, perforazione, sanguinamento, ostruzione a 24 settimane, osservata in pazienti trattati con 800 mg/die di celecoxib (3.987 soggetti) rispetto ai trattati con altri FANS (1.985 con ibuprofene e 1.996 con diclofenac), pur mostrando vantaggi a favore di celecoxib, è risultata non significativa. Beneficio di celecoxib in pazienti trattati anche con acido acetilsalicilico a basse dosi: 4 dei 9 studi hanno confrontato celecoxib con altri FANS in pazienti in trattamento anche con acido acetilsalicilico (fino a 325 mg al giorno), riscontrando che l incidenza di ulcere all endoscopia era significativamente minore del 51% (IC 95%: 14-72%) nei trattati con celecoxib. Conclusione Celecoxib è efficace quanto gli altri FANS nel trattamento dell artrosi e dell artrite reumatoide e, nel contempo, è meglio tollerato e sicuro a livello gastrointestinale. zata da ricercatori dell Institute of Health Sciences di Oxford: essa evidenzia che celecoxib è efficace quanto gli altri FANS nel trattamento dell artrosi e dell artrite reumatoide e, nel contempo, è meglio tollerato e sicuro a livello del tratto gastrointestinale superiore 3. Il secondo studio (box 2), condotto da ricercatori dell Institute for Clinical Evaluative Sciences di Toronto, mostra una più bassa incidenza di emorragie del tratto gastrointestinale superiore in pazienti anziani trattati con inibitori selettivi della COX-2, in particolare con celecoxib, rispetto a quelli trattati con FANS tradizionali 4. L editoriale 5 che fa da accompagnamento ai due studi preannuncia già nel titolo Efficacia e sicurezza dei COX-2 inibitori: i nuovi dati sono incoraggianti, ma il rapporto rischio/beneficio resta non chiarito la necessità di ulteriori approfondimenti e di documentazioni più esaustive prima di poter prescrivere tali farmaci con una certa tranquillità. Si riportano di seguito i punti più salienti dell editoriale del BMJ. I FANS sono farmaci di notevole importanza terapeutica nel trattamento delle artropatie, in grado di migliorare la sintomatologia dolorosa ed infiammatoria, ed inoltre sono clinicamente utili in molte altre condizioni cliniche. Non va però mai dimenticato che i FANS possono provocare effetti indesiderati, anche di grave entità, a livello del tratto gastrointestinale superiore, del sistema cardiovascolare, renale, e di altre sedi. Due studi di notevoli dimensioni, VIGOR 1 e CLASS 2, hanno posto a confronto efficacia e sicurezza di due inibitori selettivi della COX-2, celecoxib e rofecoxib, con quelle di vari FANS tradizionali, giungendo alla conclusione che, come analgesici-antinfiammatori, sono parimenti efficaci, mentre più ridotta appare la loro tossicità a livello del tratto gastrointestinale superiore. Lo studio CLASS 2, che ha confrontato celecoxib con ibuprofene e diclofenac nel trattamento a lungo termine di artrosi ed artrite, evidenziando, per celecoxib, un incidenza più bassa di ulcere sintomatiche e di complicazioni correlate alle ulcere, è diventato argomento di critica molto forte, quasi senza precedenti, in merito al disegno dello studio,

238 DOSSIER: COXIB update n. 5 Settembre-Ottobre 2002 Box 2 - Sintesi dello studio osservazionale su celecoxib e rofecoxib 4 Titolo Studio osservazionale su emorragie nel tratto gastrointestinale superiore di pazienti anziani trattati con farmaci inibitori selettivi della COX-2 o con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) tradizionali. Autori Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN, Kopp A, Anderson GM, Naglie G, Trimmer M, Austin PC, Laupacis A. Posizione degli autori Per la conduzione dello studio, gli autori sono stati stipendiati da Canadian Institutes of Health Research. Sponsor dello studio Canadian Institutes of Health Research. Nessun contributo per questo studio è stato fornito dall industria farmaceutica. Obiettivo dello studio Confrontare l incidenza di emorragie nel tratto gastrointestinale superiore in una popolazione anziana trattata con COXIB e FANS rispetto ad una non trattata. Disegno dello studio Studio retrospettivo osservazionale di coorte su oltre 40.000 pazienti di età superiore a 66 anni trattati con celecoxib, rofecoxib, FANS tradizionali e diclofenac + misoprostol, confrontati con 100.000 persone non trattate con FANS. Popolazione studiata Pazienti di oltre 66 anni dell Ontario che iniziavano una terapia con FANS tradizionali (5.391 soggetti), diclofenac + misoprostol (5.087), rofecoxib (14.583), celecoxib (18.908) e una coorte di 100.000 soggetti di controllo, selezionati per randomizzazione, non sottoposti a trattamento con antinfiammatori. Naprossene è stato utilizzato dal 32% dei pazienti trattati con FANS tradizionali, ibuprofene dal 23%, diclofenac dal 20%. La maggior parte delle persone trattate con CO- XIB era rappresentata da donne. Dallo studio erano esclusi i soggetti che avevano fatto uso di FANS nel corso dell anno precedente. Eventi misurati Incidenza percentuale di ricoveri ospedalieri per sanguinamento al tratto gastrointestinale superiore in ciascun gruppo di trattati con aggiustamento per potenziali confondenti. Risultati Relativamente al gruppo di controllo (fatto uguale a 1), è stato osservato un aumentato rischio a breve termine di emorragie al tratto gastrointestinale superiore pari a: - 4 nei soggetti trattati con FANS tradizionali (IC 95%: 2,3-6,9); - 3 nei soggetti trattati con diclofenac + misoprostol (IC 95%: 1,7-5,6); - 1,9 nei soggetti trattati con rofecoxib (IC 95%: 1,7-5,6); - nessun aumento nei soggetti trattati con celecoxib (IC 95%: 0,7-1,6). Conclusione Lo studio evidenzia una più bassa incidenza nel breve periodo di emorragie del tratto gastrointestinale superiore tra i pazienti trattati con inibitori selettivi della COX-2 rispetto a quelli trattati con FANS tradizionali. Inaspettata è stata l incidenza significativamente più alta di tali eventi nel gruppo rofecoxib rispetto al gruppo celecoxib. Anche se la differenza assoluta nelle percentuali di incidenza di sanguinamenti gastrointestinali tra FANS tradizionali e COXIB è risultata di piccola entità, tale valore, se confermato, è clinicamente importante dato il grande numero di pazienti a cui sono prescritti gli inibitori selettivi della COX-2. l analisi dei dati e la presentazione parziale dei risultati (box 3). Nello studio VIGOR 1, rofecoxib è stato confrontato con naprossene in pazienti con artrite reumatoide: nel gruppo trattato con COXIB, gli effetti secondari clinicamente importanti a livello gastrico sono apparsi significativamente minori, ma è stato osservato un rilevante, inatteso eccesso di eventi cardiovascolari gravi (box 3). Tutto ciò ha indotto i medici a porsi numerosi quesiti: i costi di rofecoxib e celecoxib sono giustificati da una loro maggiore tollerabilità e sicurezza? Sono efficaci quanto i FANS tradizionali? Sono realmente sicuri? Sono appropriati per pazienti con storia di sintomi o ulcera a livello gastrointestinale superiore? Nella prevenzione di danni gastrici sono un alternativa migliore rispetto alla co-prescrizione di un FANS tradizionale e un inibitore di pompa? Alcune risposte a queste domande possono emergere dalla metanalisi di Deeks e coll. (box 1) e dallo studio osservazionale di Mamdani e coll. (box 2). La metanalisi evidenzia, nel breve periodo (tre mesi), un efficacia equivalente fra celecoxib e FANS di confronto ed una tollerabilità gastrica significativamente maggiore a favore di celecoxib; tuttavia, questo studio non è in grado di valutare gli effetti indesiderati nel più lungo periodo, non ha preso in esame gli eventi cardiovascolari e non è entrato nel merito dei decessi. Nello studio osservazionale eseguito nell Ontario è stato evidenziato un rischio significativamente minore di emorragia gastrointestinale superiore e di ricovero ospedaliero con gli inibitori selettivi della COX-2 rispetto ai FANS tradizionali; tuttavia, i risultati dell indagine non danno informazioni sui tassi di mortalità, né affrontano il problema dei sanguinamenti gastrointestinali trattati al di fuori dell ospedale o che hanno determinato morte improvvisa nelle persone anziane, e neppure informa su altri effetti secondari non-gastrointestinali dei FANS. I risultati dei due studi possono per certi versi tranquillizzare, ma molti quesiti restano tuttora irrisolti. Ad esempio, può essere non corretto considerare i FANS tradizionali o i nuovi FANS come gruppi di confronto omogenei, perché certi farmaci possono presentare proprietà antitrombotiche più elevate di altre.

n. 5 Settembre-Ottobre 2002 DOSSIER: COXIB update 239 Box 3 - Sintesi degli studi VIGOR e CLASS Lo studio Vigor ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa di perforazioni, ulcere peptiche e sanguinamenti gastrointestinali in pazienti trattati con rofecoxib rispetto a quelli trattati con naprossene. Eventi avversi gravi non gastrointestinali sono risultati invece più frequenti nel gruppo rofecoxib, mentre non è risultato differente nei due gruppi il numero di decessi. Nei pazienti trattati con rofecoxib è risultata doppia l incidenza di eventi trombotici cardiovascolari (soprattutto infarti del miocardio), di insufficienza cardiaca e di altri eventi avversi cardiovascolari. Tali differenze sono risultate statisticamente significative. In definitiva, lo studio VIGOR ha evidenziato che il potenziale vantaggio di riduzione del rischio di eventi gastrointestinali è bilanciato dall aumento del rischio di eventi indesiderati gravi a livello cardiovascolare. Lo studio CLASS prevedeva una durata della sperimentazione di celecoxib vs diclofenac di 12 mesi e di celecoxib vs ibuprofene di 15 mesi. I risultati dello studio pubblicati su JA- MA si riferivano ai primi 6 mesi e dimostravano un minor rischio di eventi avversi gastrointestinali di celecoxib rispetto ai due FANS tradizionali di confronto. Paradossalmente, gli autori dello studio avevano riportato come base della valutazione favorevole a celecoxib la proiezione a un anno dei risultati a 6 mesi. In realtà, i dati a 12 e 15 mesi (in possesso della FDA) hanno dimostrato che l incidenza di eventi avversi gastrointestinali gravi da celecoxib non è inferiore a quella dei FANS non selettivi. Ammettendo che l efficacia sia equivalente, il rapporto beneficio/rischio dei COXIB non è legato solo all effetto favorevole a livello gastrico, ma dipende anche da effetti non-gastrointestinali, per i quali i dati rimangono controversi. Attualmente è ancora difficile formulare per i pazienti una risposta onesta, accurata e comprensibile su quale sia il bilancio tra utilità clinica da una parte, e probabilità di effetti avversi gravi dall altra. È pertanto necessario che i prescrittori dispongano di informazioni più complete e approfondite al fine di decidere con razionalità circa l uso di questi prodotti, specialmente nelle persone più anziane, in cui la co-morbidità e l impiego di terapie multiple sono frequenti. Lettere dei lettori Non appena un articolo è pubblicato in Internet (http://bmj.com/), British Medical Journal consente ai lettori di esprimere il loro punto di vista con valutazioni, giudizi, critiche, che appaiono nella rubrica Rapid Responses. Tra le numerose osservazioni inviate sui due studi in precedenza descritti 6-7, ne riportiamo quattro, al fine di esemplificare le modalità di un corretto e proficuo rapporto dialettico tra ricercatori e lettori. A proposito della metanalisi di Deeks e coll. 3, con una lettera intitolata misliding (ingannevole), un medico di medicina generale italiano, Alessandro Calderan di San Donà (Venezia), fa notare che, dal momento che gli autori dello studio affermano che non è stata osservata alcuna differenza significativa tra celecoxib e gli altri FANS nell incidenza complessiva di interruzioni per eventi avversi, e che gli stessi poi dichiarano che le interruzioni dovute a eventi avversi gastrointestinali, dispepsia e dolore addominale sono del 40-60% inferiori nel gruppo celecoxib, non si può che concludere che le interruzioni NON dovute a eventi avversi gastrointestinali, dispepsia e dolore addominale sono 40-60% superiori nel gruppo celecoxib. Pur se gli autori dichiarano che Questa revisione si è limitata a valutare la sicurezza del farmaco solo a livello gastrico superiore, affermazioni di questo tipo (molto parziali) possono trarre facilmente in inganno. In una seconda lettera si sottolinea che le metanalisi sono di buona qualità in rapporto agli studi presi in esame. Il messaggio conclusivo della revisione di Deeks e coll. 3 Celecoxib ha migliorato in modo significativo sicurezza e tollerabilità gastrointestinale evita chiaramente di affrontare il problema chiave di questo farmaco, e cioè la sua sicurezza nel lungo periodo. Gli autori hanno valutato 9 studi per giungere alle loro conclusioni, ma solo uno di essi è superiore a 6 mesi (CLASS), e anche di quest ultimo hanno scelto di utilizzare i dati dei primi 6 mesi piuttosto che quelli disponibili su 12 mesi (non pubblicati nel CLASS ma presenti nel sito della FDA) 8. Ora, mentre i risultati a 6 mesi favoriscono chiaramente (anche se non significativamente) celecoxib nei confronti degli altri FANS, a 12 mesi i vantaggi di tale farmaco si sono praticamente del tutto ridotti. Perché si sono scelti i dati più favorevoli? In definitiva, secondo l autore di questa lettera, lo studio di Deeks può suggerirci qualche idea sui benefici di celecoxib utilizzato nel breve periodo, ma non apporta nuova luce sulla sua sicurezza a lungo termine rispetto al trattamento standard con FANS tradizionali più inibitori di pompa. È questo il problema che bisogna affrontare e risolvere prima di poter concludere che l uso di celecoxib è più sicuro in pazienti le cui necessità terapeutiche sono misurate in anni e non in settimane. Una terza lettera mette in discussione la validità dei risultati della metanalisi 3, in quanto celecoxib è posto a confronto con FANS tradizionali decisamente lesivi della mucosa gastrointestinale 9. Dei tre FANS inclusi negli studi analizzati, naprossene è oltre 2 volte più gastrolesivo di ibuprofene, mentre diclofenac lo è 1,8 volte.

240 DOSSIER: COXIB update n. 5 Settembre-Ottobre 2002 La realtà è che le differenze tra FANS tradizionali nel loro profilo di sicurezza gastrointestinale sono maggiori della piccola differenza tra celecoxib e paniere assortito di essi. Celecoxib più sicuro? Ancora tutto da provare. Box 4 - Nota CUF 66 relativa a prescrizione e rimborsabilità a carico del SSN dei farmaci antinfiammatori inibitori selettivi della COX-2 I farmaci antinfiammatori inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 (COX-2) hanno queste indicazioni: osteoartrosi in fase algica: rofecoxib; osteoartrosi in fase algica, artrite reumatoide: celecoxib. Motivazioni e criteri applicativi Un altro lettore esprime invece le sue riserve sui risultati dello studio osservazionale di Mamdani e coll. 4, in particolare per quanto concerne il fatto che celecoxib non aumenti la quota di sanguinamenti gastrointestinali rispetto alla popolazione generale non trattata con farmaci (box 2: risultati). Ciò non è coerente con i dati pubblicati in cui è stato osservato che il farmaco diminuisce, ma non elimina il rischio di complicazioni gastrointestinali 2. In secondo luogo, lo studio è stato condotto nell Ontario, in cui celecoxib è indicato per pazienti che non rispondono ai FANS tradizionali o sono ad essi intolleranti, o per soggetti con storia di emorragia od ulcera al tratto gastrointestinale superiore. Di conseguenza, presupponendo che la maggior parte dei trattati con COXIB appartenesse a queste categorie di soggetti a rischio, è altamente improbabile che abbia presentato un incidenza di eventi uguale a quella della popolazione generale di controllo non trattata con FANS. Infine, il gruppo di controllo appare più in buona salute (meno utilizzo di risorse sanitarie, meno procedure diagnostiche gastrointestinali, meno impiego di farmaci gastroprotettori) dei trattati con antinfiammatori, per cui è ancora una volta molto improbabile che l incidenza di eventi gastrointestinali nel gruppo celecoxib sia risultata uguale a quella della popolazione di controllo. Alla luce di queste obiezioni, anche il confronto tra celecoxib e rofecoxib appare discutibile. Attualmente, i profili di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare dei COXIB restano irrisolti. Invece che fornire maggior chiarezza ai quesiti posti, I COXIB (celecoxib e rofecoxib) sono inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 (COX-2) e lasciano immodificata, a dosi terapeutiche, l attività della ciclossigenasi 1 (COX-1), mentre i FANS non selettivi inibiscono sia COX-1 che COX-2. Il rapporto efficacia/sicurezza dei COXIB è ancora da definire in modo sicuro. Non vi sono dati adeguati di confronto diretto tra celecoxib e rofecoxib che possano evidenziare con certezza un profilo diverso di efficacia e tollerabilità tra i due farmaci. Un rischio di complicanze gastrointestinali gravi (emorragia, perforazione, ostruzione) è documentato in letteratura, sia pure in misura ridotta rispetto ai FANS tradizionali. I COXIB possono indurre un danno renale funzionale in pazienti a rischio alla pari di quanto avviene con i FANS tradizionali. L esistenza di un eccesso di rischio cardiovascolare è controversa ed attualmente oggetto di verifica da parte di studi prospettici internazionali. Il restante profilo di tollerabilità di questi farmaci appare simile, per ora, a quello evidenziato dai FANS tradizionali è perciò opportuno impiegare i COXIB con prudenza pari a quella che accompagna la prescrizione dei FANS tradizionali. Si segnala comunque che, allo stato attuale delle conoscenze, non esistono dati che giustifichino l associazione fra COXIB ed inibitori di pompa protonica. lo studio di Mamdani e coll. 4 non fa che rinfocolare le controversie esistenti. La Nota CUF 66 Per completare questa revisione sui COXIB che, si ipotizza, non sarà l ultima, si riporta parte della Nota 66 della CUF relativa alla prescrivibilità dei COXIB a carico del SSN (box 4). BIBLIOGRAFIA 1. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VI- GOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520-8. 2. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA 2000; 284: 1247-55. 3. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002; 325: 619-23 4. Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN, Kopp A, Anderson GM, Naglie G, Trimmer M, Austin PC, Laupacis A. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2002; 325: 624-9. 5. Jones R. Efficacy and safety of COX 2 inhibitors. BMJ 2002; 325: 607-8. 6. http://www.bmj.com/cgi/eletters/325/ 7365/619. 7. http://www.bmj.com/cgi/elettters/325/ 7365/624. 8. US Food and Drug Administration. Trascript of the arthritis advisory commitee. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/ trascripts/3677tl.rtf 9. Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez L et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996; 312: 1563-6.

n. 5 Settembre-Ottobre 2002 DOSSIER: COXIB update 241... alla pratica COXIB più gastroprotettori... la strana coppia? Premessa Nel primo semestre 2001 la spesa pro capite per FANS in Italia ha subito un incremento del 130% rispetto allo stesso semestre 2000. I due inibitori selettivi della COX-2 (COXIB), commercializzati verso la fine del 2000 ad un prezzo notevolmente superiore rispetto agli altri FANS, hanno pesantemente influito su questo incremento, facendo registrare complessivamente una spesa pari a 252 miliardi di lire 1 (circa 130 milioni di euro). Ciononostante, alcune recenti pubblicazioni sostengono che l introduzione di questi farmaci non ha gravato sul SSN e che, anzi, lo spostamento delle prescrizioni dai FANS tradizionali ai COXIB potrebbe trasformarsi in un vero e proprio risparmio per le casse del Paese 2,3. Sempre secondo gli stessi autori, infatti, la co-prescrizione di un gastroprotettore si rende necessaria nel 40% dei pazienti in trattamento con FANS tradizionali e soltanto nel 10% di coloro che assumono rofecoxib. Allo stato attuale, il Ministero della Salute autorizza la prescrizione a carico del SSN degli inibitori della pompa protonica nella prevenzione delle emorragie gastrointestinali da FANS, ma solamente nei soggetti a rischio e trattati con farmaci non selettivi (Nota CUF 1). Al tempo dell ultima modifica delle Note (fine febbraio 2001), infatti, i COXIB sembravano avere un profilo di tollerabilità gastrointestinale decisamente migliore rispetto ai FANS tradizionali e pertanto l uso concomitante di un gastroprotettore nei trattamenti cronici era considerato superfluo. Lo scopo di questo articolo è di verificare cosa realmente succede nella pratica clinica, ossia se l atteggiamento prescrittivo del Medico riguardo l uso dei gastroprotettori sia sostanzialmente diverso qualora scelga un COXIB anziché un FANS tradizionale. Sono state analizzate le caratteristiche della popolazione in trattamento antinfiammatorio e la durata della terapia proposta, cercando di capire quanto la co-prescrizione di un gastroprotettore sia legata al tipo di FANS prescritto piuttosto che all età e al sesso dei pazienti o al livello di cronicità della patologia trattata. Materiali e metodi Sono stati analizzati i dati di prescrizione relativi all anno 2001 di un Box 1 - Farmaci considerati campione di 12 ASL della regione Veneto (Belluno, Bassano, Ovest Vicentino, Vicenza, Chioggia, Alta Padovana, Padova, Este, Rovigo, Adria, Verona, Bussolengo). Si sono considerate solo le prescrizioni di FANS e di gastroprotettori avvenute a carico del SSN (box 1). L analisi delle prescrizioni è stata espressa come numero di confezioni prescritte, come spesa registrata e come numero di soggetti trattati, sia complessivamente che disaggregati per fasce di età e sesso. Un numero di prescrizioni minore di 6 confezioni/anno è stato associato a Gruppo terapeutico Principio attivo ATC Indometacina M01AB01 Sulindac M01AB02 Diclofenac M01AB05 Fentiazac M01AB10 Acemetacina M01AB11 Proglumetacina M01AB14 Ketorolac M01AB15 Diclofenac + Misoprostolo M01AB55 Piroxicam M01AC01 Tenoxicam M01AC02 Meloxicam M01AC06 Farmaci antinfiammatori Cinnoxicam M01AC49 antireumatici non steroidei Ibuprofene M01AE01 Naprossene M01AE02 Ketoprofene M01AE03 Flurbiprofene M01AE09 Acido tiaprofenico M01AE11 Oxaprozina M01AE12 Furprofene M01AE49 Acido mefenamico M01AG01 Celecoxib M01AH01 Rofecoxib M01AH02 Nabumetone M01AX01 Nimesulide M01AX17 Amtolmetina guacile M01AX49 Cimetidina A02BA01 Ranitidina A02BA02 Famotidina A02BA03 Farmaci per il trattamento Nizatidina A02BA04 dell ulcera peptica e della Roxatidina A02BA06 malattia da reflusso Ranitidina bismuto citrato A02BA07 gastroesofageo (GERD) Omeprazolo A02BC01 Pantoprazolo A02BC02 Lansoprazolo A02BC03 Rabeprazolo A02BC04 * ATC = Anatomical Therapeutic Chemical Classificatio Index

242 DOSSIER: COXIB update n. 5 Settembre-Ottobre 2002 terapie non croniche; per un numero di confezioni prescritte pari o superiore a 6 il trattamento è stato considerato cronico. Sono stati considerati soggetti trattati coloro che, nel periodo in esame, hanno ricevuto almeno una prescrizione di FANS; all interno di questo gruppo sono stati individuati quanti nello stesso periodo hanno avuto prescrizioni di gastroprotettori. Dall elaborazione sono stati esclusi tutti i consumi relativi a pazienti non riconosciuti nelle anagrafiche delle ASL aderenti al progetto (il 6,9% del totale dei trattati), per i quali non è stato possibile determinare sesso ed età. Le analisi sono state condotte considerando il campione complessivo degli assistibili delle 12 ASL e, in dettaglio, gli assistibili dell ULSS 20 di Verona. Risultati Consumo di FANS Durante l anno 2001 nelle 12 ASL del Veneto analizzate sono state prescritte più di 1 milione e mezzo di confezioni di FANS, per una spesa complessiva di oltre 17 milioni di Euro. Considerando il numero di confezioni, nimesulide è risultato l antinfiammatorio non steroideo più prescritto (23,2%), seguito da diclofenac (15,9%) e dai due COXIB, celecoxib (11,7%) e rofecoxib (9,6%). Analizzando i consumi di tali farmaci in termini di spesa, i due COXIB da soli hanno coperto quasi il 50% della spesa complessiva per FANS, a dimostrazione del loro costo nettamente più elevato rispetto alle molecole tradizionali. Nimesulide, sebbene più prescritta, ha inciso soltanto per il 17% (grafico 1). Grafico 1 - Spesa di FANS registrata in Veneto nel 2001* Grafico 2 - Prevalenza del trattamento antinfiammatorio nella popolazione* 80 anni 65-79 anni 45-64 anni 15-44 anni 0-14 anni n. confezioni FANS/anno 0,0% 0,3% 8,1% 24,3% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% prevalenza * dati CINECA: popolazione complessiva del campione = 2.567.469 assistibili 7 6 5 4 3 2 1 ketoprofene 4,7% piroxicam 5,8% diclofenac 7,8% nimesulide 17,0% 2,8 3,4 3,4 ibuprofene 2,2% rofecoxib 20,0% 3,3 4,7 meloxicam 2,0% Grafico 3.1 - Consumo medio di FANS nei pazienti che associano gastroprotettore 4,1 5,9 altro 11,6% * dati CINECA: spesa complessiva FANS nel 2001 = 17.097.079,50 t 4,9 celecoxib 28,8% 6,3 40,8% 40,4% 4,9 0 0-14 anni 15-44 anni Caratteristiche della popolazione trattata con FANS Il 17,3% della popolazione del campione ha avuto almeno una prescrizione di FANS a carico del SSN nel corso dell anno (444.000 soggetti su più di 2 milioni e mezzo di assistibili) e di questi, il 61,7% è rappresentato da donne. In media, a ciascun soggetto sono 45-64 anni 65-79 anni 80 anni state prescritte 3,5 confezioni di farmaci. Le donne con più di 80 anni hanno avuto il maggior numero

n. 5 Settembre-Ottobre 2002 DOSSIER: COXIB update 243 Grafico 3.2 - Consumo medio di FANS nei pazienti che non associano gastroprotettore n. confezioni FANS/anno 5 4 3 2 1 0 1,6 1,5 0-14 anni 2,0 1,9 15-44 anni di prescrizioni: ciascuna ha assunto in media 5 confezioni di FANS contro le 4 dei coetanei uomini. Il numero medio di prescrizioni-anno scende a 2 nei soggetti con età compresa tra i 15 e i 44 anni. In generale, il target preferenziale del trattamento antinfiammatorio sembra essere rappresentato dalla popolazione con più di 65 anni: nel periodo analizzato, 2 ultrasessantacinquenni ogni 5 hanno avuto almeno una prescrizione di FANS, contro 2 soggetti su 8 tra i 45 e i 64 anni e 2 su 25 circa tra i 15 e i 44 anni (grafico 2). 3,0 2,6 45-64 anni 4,2 3,3 65-79 anni Tabella 1 - Durata del trattamento antinfiammatorio e prescrizione di gastroprotettori 4,5 3,7 80 anni N. confezioni FANS Terapia N. trattati % trattati prescritte (% sul subtotale) sul totale Solo FANS 237.324 (86,4%) 1-2 PEZZI FANS+gastrop. 37.248 (13,6%) 61,8% Subtotale 274.572 Solo FANS 78.226 (80,1%) 3-5 PEZZI FANS+gastrop. 19.399 (19,9%) 22,0% Subtotale 97.625 Solo FANS 35.116 (74,2%) 6-10 PEZZI FANS+gastrop. 12.213 (25,8%) 10,7% Subtotale 47.329 Solo FANS 9.346 (68,4%) 11-15 PEZZI FANS+gastrop. 4.319 (31,6%) 3,1% Subtotale 13.665 Solo FANS 6.281 (58,4%) >15 PEZZI FANS+gastrop. 4.468 (41,6%) 2,4% Subtotale 10.749 Totale 443.940 100,0% Quanti associano il gastroprotettore? Tra i soggetti trattati con FANS, il 17,5% ha avuto nello stesso periodo almeno una prescrizione di un farmaco gastroprotettore (più di 77.000 soggetti su 444.000 assistiti). La popolazione che associa le due categorie di farmaci è prevalentemente anziana e assume per periodi prolungati il farmaco antinfiammatorio: il 56% è ultrasessantacinquenne e il numero medio di prescrizioni-anno va da 5,5 nella fascia compresa tra i 65 e i 79 anni a 6 nei grandi anziani (grafico 3.1). Nella popolazione che, invece, assume il FANS da solo i soggetti con più di 65 anni rappresentano il 41% dei trattati e la durata del trattamento è inferiore qualunque sia la fascia di età considerata (grafico 3.2). Quanto influisce la durata del trattamento antinfiammatorio sulla prescrizione di gastroprotettori? Circa il 62% della popolazione in trattamento con FANS ha avuto la prescrizione di massimo 2 confezioni di farmaci nel corso dell anno. Se si considerano tutti i soggetti che hanno assunto meno di 6 confezioni di farmaci, ossia coloro che si sono sottoposti ad un trattamento antinfiammatorio non cronico, la percentuale sale all 83,8% (tabella 1). La prescrizione di gastroprotettori è direttamente proporzionale alla durata del trattamento con FANS. Nel gruppo di pazienti a cui sono state prescritte al massimo 2 confezioni di FANS, solo il 13,6% associa il gastroprotettore. Tale percentuale sale al 25,8% nei soggetti che hanno assunto tra le 6 e le 10 confezioni e al 41,6% in coloro che hanno avuto più di 15 prescrizioni. Quest ultima popolazione è prevalentemente femminile e anziana: quasi per tre quarti è rappresentata da donne ed il 70% ha più di 65 anni. Quanto influisce, invece, la scelta del principio attivo? Le analisi condotte complessivamente sul gruppo terapeutico dei FANS sono state effettuate anche specificamente su alcuni dei principi attivi più consumati, per verificare eventuali differenze nel comportamento prescrittivo del Medico in base al tipo di farmaco scelto. Sono stati selezionati celecoxib, diclofenac, ibuprofene, ketoprofene, meloxicam, nimesulide, piroxicam e rofecoxib che insieme hanno rappresentato più dell 80% del consumo dei FANS in termini di confezioni vendute durante il 2001. Dall analisi per fasce d età, nimesulide e ketoprofene sono risultati i FANS più prescritti nei bambini al di sotto dei 14 anni e il loro uso diminuisce progressivamente con l aumentare dell età. Al contrario, i due COXIB vengono preferiti nella

244 DOSSIER: COXIB update n. 5 Settembre-Ottobre 2002 Grafico 4 - Trattamenti acuti e cronici con FANS % trattati % trattati 100% 75% 50% 25% 0% 100% 75% 50% 20% 0% 3,8% 4,4% 6,0% 6,3% 7,3% 7,9% 10,7% 12,8% 96,2% 95,6% 94,0% 93,7% 92,7% 92,1% 89,3% 87,2% piroxicam 34,1% 33,6% 31,0% 29,3% 27,7% 26,0% 24,5% 22,2% 65,9% 66,4% 69,0% 70,7% 72,3% 74,0% 75,5% 77,8% refecoxib ketoprofene celecoxib meloxicam Grafico 5 - Prescrizione di gastroprotettori nei trattamenti cronici con FANS ketoprofene popolazione adulta e tra gli ultraottantenni rappresentano quasi il 30% della prescrizione totale di antinfiammatori. Questa tendenza è confermata da uno studio piemontese secondo il quale l età mediana delle coorti esposte a COXIB era più elevata rispetto alle coorti esposte a FANS tradizionali 4. Nei trattamenti cronici i COXIB sono maggiormente usati rispetto ai FANS tradizionali. Più del 10% diclofenac diclofenac FANS da soli ibuprofene meloxicam nimesulide piroxicam celecoxib < 6 confezioni 6 confezioni nimesulide FANS + gastroprotettori refecoxib ibuprofene della popolazione trattata con celecoxib e rofecoxib (rispettivamente 10,7% e 12,8%) sembra seguire terapie prolungate contro circa il 4,9% di coloro che assumono FANS tradizionali (grafico 4). In particolare, a Verona, l 11,6% e il 13,7% rispettivamente delle prescrizioni di celecoxib e rofecoxib sono destinate a trattamenti cronici, contro il 5,2% delle prescrizioni degli altri FANS. In base ai dati raccolti, un terzo dei trattamenti cronici con celecoxib e rofecoxib (33,6% e 34,1% rispettivamente) avviene in associazione ad anti-h 2 o ad inibitori della pompa protonica, mentre per i FANS tradizionali circa il 26% delle prescrizioni croniche prevede la terapia combinata (grafico 5). L atteggiamento prescrittivo dei Medici veronesi non si scosta dall andamento regionale. Considerando esclusivamente i trattamenti cronici, ibuprofene è il FANS a cui si associa in misura minore un gastroprotettore (22,2% dei casi). Questo atteggiamento è in accordo con le scale di tossicità gastrointestinale, secondo le quali ibuprofene è il FANS tradizionale in assoluto meno gastrolesivo 5. Conclusioni Nonostante il presente lavoro abbia riguardato esclusivamente le prescrizioni di FANS a carico del SSN, destinate quindi a patologie croniche (Nota 66), nella popolazione complessiva analizzata prevalgono i trattamenti acuti, tanto più brevi quanto più giovane è la popolazione cui si rivolgono. Ciò potrebbe significare un effettivo uso del farmaco nella fase algica della malattia artrosica, ma potrebbe anche nascondere un frequente uso come antalgico occasionale, una sospensione del trattamento per inefficacia, una scarsa compliance Quasi un quinto dei soggetti trattati con farmaci antinfiammatori assume anche gastroprotettori. Purtroppo dai dati a disposizione non è possibile stabilire se la prescrizione di anti-h 2 e inibitori della pompa protonica sia dovuta ad eventi avversi gastrointestinali collegati all assunzione di FANS. Indubbio è che nella reale pratica clinica l incidenza di co-prescrizione di gastroprotettori aumenta proporzionalmente alla durata del trattamento antinfiammatorio ed è rivolta prevalentemente alla popolazione anziana, ossia a quei pazienti che tendenzialmente assumono per periodi più prolungati il FANS. La richiesta di protezione gastrica

n. 5 Settembre-Ottobre 2002 DOSSIER: COXIB update 245 sembra maggiormente collegata al livello di cronicità della patologia da trattare che al tipo di farmaco scelto. La commercializzazione dei due COXIB non ha modificato tale tendenza. La loro presunta miglior tollerabilità gastrica non si è tramutata in una minor co-prescrizione di gastroprotettori nella pratica clinica. Anzi, se da un lato celecoxib e rofecoxib, essendo ritenuti inizialmente più sicuri, hanno cominciato ad essere usati nei trattamenti cronici, dall altro i medici hanno continuato a prescriverli come fossero dei FANS tradizionali, associandoli a farmaci in grado di proteggere la mucosa gastrica. Tale atteggiamento cautelativo nei confronti dei COXIB sembra essere giustificato dalla recente revisione operata dall FDA. Una lettura più approfondita dello studio CLASS e l analisi dei dati non pubblicati ma disponibili su web suggeriscono infatti che, in caso di trattamenti a lungo termine, il rischio di complicanze ulcerose e di effetti gastrointestinali gravi sia più alto per celecoxib rispetto ai FANS tradizionali 6. Ma allora perché privilegiare i CO- XIB nei trattamenti cronici? Il profilo di tollerabilità di questi farmaci si sta progressivamente aggravando, non solo a livello gastrointestinale. Una review dei principali studi clinici condotti su celecoxib e rofecoxib ha messo in evidenza un potenziale aumento dell incidenza di infarto, ictus ed altri eventi cardiovascolari associati a tali farmaci 7. Appare così ancora meno chiaro quale debba essere il ruolo dei CO- XIB. Il loro uso nella popolazione anziana a rischio, che finora si pensava cost-effective, non può più essere considerato tale. La protezione gastrica, che secondo la letteratura dovrebbe essere prerogativa dei FANS tradizionali, sembra essere praticata qualsiasi sia il grado di selettività del farmaco utilizzato. I dati sulla co-prescrizione confermano questa tendenza. Perché, allora, continuare a prescrivere in maniera così prepotente i COXIB? In un momento in cui la gestione delle risorse pubbliche deve essere quanto mai oculata, sembra opportuno che ciascun medico, alla luce delle nuove evidenze, riveda il proprio comportamento prescrittivo rivalutando il profilo di costo-efficacia e soprattutto di sicurezza dei nuovi inibitori selettivi della COX-2. BIBLIOGRAFIA 1. Ministero della Salute. Osservatorio Nazionale sull impiego dei medicinali. L uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 1 semestre 2001. http//www.sanita.it/osmed/rapporti.asp. 2. Gatti D. Quanto costa una terapia con i Fans? M. D. Medicinae Doctor 2002; 21: 44-5. 3. Risparmiare spendendo di più. Il Farmacista 2002; 5: 8-9. 4. Corgnati R et al. FANS selettivi e profilassi gastrointestinale nella medicina generale: il risparmio di risorse è un utopia? Giornale italiano di Farmacia clinica 2002; 16, 2: 88-92. 5. Selective COX-2 inhibitors: Are they safer NSAIDs? Therapeutics Initiative 2001; 39. 6. Celecoxib e rofecoxib. Bollettino d Informazione sui Farmaci 2001; 4-5: 171-5. 7. Mukherjee D et al. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954-9. Aggiornamenti sulla tollerabilità dei COXIB COXIB e danni renali 1 ACE inibitori, FANS e diuretici possono interagire provocando insufficienza renale acuta e peggioramento del danno renale in individui predisposti. Sartani e COXIB possono sostituire ACE inibitori e FANS in questo trio pericoloso. Le evidenze provengono dall Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC), il sistema di farmacovigilanza australiano. Nel 1999, delle 78 segnalazioni di insufficienza renale acuta avvenute in Australia, 46 riguardavano pazienti che assumevano FANS, diuretici e/o ACE inibitori; 7 di questi erano in trattamento con tutte e tre le categorie di farmaci. Attualmente nel database dell ADRAC sono riportate 56 segnalazioni di insufficienza renale o di peggioramento di insufficienza renale collegate a celecoxib. 24 di questi pazienti hanno assunto contemporaneamente un diuretico e un ACE inibitore o un sartano. L insufficienza renale può essere precipitata da FANS e COXIB poiché diminuiscono la biosintesi della prostaglandina renale e da ACE inibitore o sartani in quanto riducono l attività dell angiotensina II. In pazienti che assumono contemporaneamente FANS, diuretici e ACE inibitori e che sono predisposti ad un insufficienza renale, magari in seguito a disidratazione da diarrea, FANS e COXIB dovrebbero essere sospesi e la funzionalità renale e la concentrazione del potassio plasmatico monitorate. Le dosi degli altri farmaci dovrebbero essere aggiustate di conseguenza. Gli anziani sono particolarmente a rischio di insufficienza renale acuta da trio. La maggior parte manifesta in qualche misura danno renale (anche in presenza di concentrazioni normali di creatinina sierica), di solito con funzionalità renale ridotta del 50% o più. Gli anziani sono anche predisposti a disidratazione e ipotensione da diuretici e il loro apporto di fluidi è spesso inadeguato. segue a pag. 246

246 DOSSIER: COXIB update n. 5 Settembre-Ottobre 2002 continua da pag. 245 La nuova versione della nota CUF 66, a proposito di FANS e COXIB, fa riferimento al rischio di danno renale associato al loro uso: I FANS possono ridurre l efficacia degli antipertensivi e dei diuretici e, in soggetti predisposti, determinare o aggravare un insufficienza renale funzionale e/o uno scompenso cardiaco I COXIB possono indurre un danno renale funzionale in pazienti a rischio alla pari di quanto avviene con i FANS tradizionali. COXIB e reazioni psichiatriche acute 1 I FANS tradizionali possono determinare eventi psichiatrici acuti. Questo tipo di reazioni si verificano anche con i COXIB e si risolvono dopo la sospensione del farmaco. Durante il primo anno di monitoraggio dei COXIB, l Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP) neozelandese ha avuto 11 segnalazioni di eventi psichiatrici acuti da celecoxib e 2 da rofecoxib (il consumo di celecoxib in Nuova Zelanda è doppio rispetto a quello di rofecoxib). Queste segnalazioni spesso riferivano di episodi di confusione, depressione e allucinazioni; in un caso si parlava di ansietà e di un pensare anormale. Un paziente ha riferito un aggravamento di una psicosi maniaco-depressiva. La maggior parte delle segnalazioni riguardava anziani e donne (queste ultime costituiscono anche il target preferenziale dei COXIB). In ogni caso gli eventi psichiatrici acuti si risolvevano dopo la sospensione del CO- XIB. In letteratura alcuni lavori riportano che simili reazioni avvengono anche con i FANS tradizionali. I medici pertanto dovrebbero essere incoraggiati a riportare reazioni di questo tipo così da facilitare la determinazione dei fattori di rischio. COXIB ed eventi cardio e cerebrovascolari 2 In 2 anni di commercializzazione dei COXIB, Health Canada ha ricevuto 70 segnalazioni di sospette reazioni avverse cardio e cerebrovascolari associate a celecoxib e 68 a rofecoxib. Gli eventi più frequentemente riportati comprendono disturbi del ritmo e della frequenza cardiaci, aumento della pressione sanguigna, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, eventi cerebrovascolari e tromboembolici. Delle segnalazioni relative a celecoxib e a rofecoxib, 7 e 9 rispettivamente hanno avuto un esito fatale. Nell interpretazione di questi dati deve essere considerata la presenza di fattori quali condizioni cliniche preesistenti, la prevalenza di malattia cardiovascolare nella popolazione trattata e l uso concomitante di farmaci che possono causare reazioni avverse cardiovascolari o interazioni. Delle 7 segnalazioni di eventi cardiovascolari fatali riportate con celecoxib, 2 erano casi di emorragia cerebrale in pazienti trattati contemporaneamente con warfarin. Health Canada consiglia di prescrivere con prudenza COXIB nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare e che i pazienti dovrebbero essere avvertiti di riportare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di eventi cardiovascolari. Uno studio di coorte retrospettivo sulla sicurezza cardiovascolare di rofecoxib, i cui dati sono stati recentemente pubblicati su Lancet, indica che l aumentato rischio di gravi eventi cardiaci e coronarici potrebbe essere associato solo a dosaggi del farmaco superiori a 25 mg 3. Un indagine dell EMEA 4 Nel luglio di quest anno l Agenzia Regolatoria Francese dei Farmaci (AFSSAPS) ha inviato una formale richiesta all Autorità Regolatoria Europea dei farmaci (EMEA) di ri-valutazione del progilo beneficio-rischio dei COXIB. In particolare, all EMEA é stato richiesto un riesame dei rischi cardiovascolari che potrebbero essere associati all uso dei COXIB. L organismo tecnico scientifico dell EMEA (CPMP) ha deciso di attuare tale revisione, i cui risultati sono previsti per la fine del 2002. BIBLIOGRAFIA 1. Prescriber Update 2002; 23 (2): 20-1. 2. WHO Pharmaceuticals Newsletter 2002; 3: 14. 3. Ray WA, Stein CM et al. Cox-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002; 360: 1071-3.