Analisi della spravvivenza Grazia Vurr Ann Accademic 200-20 Indice Intrduzine 2 Sperimentazine clinica 2 3 Imprtanza di un analisi time-t-event 3 4 Stima della funzine di spravvivenza 6 4. Metd di Kaplan-Meier..................... 7 4.2 Fndamenti terici del metd di Kaplan-Meier........ 5 Cnfrnt tra due curve di spravvivenza 5 6 Sftware statistic: SPSS 9 Intrduzine L analisi della spravvivenza può essere interpretata cme cas particlare dell analisi dell affidabilità. Ricrdiam alcuni cncetti chiave della teria
INTRODUZIONE dell affidabilità. Cllass. Si definisce cllass del cmpnente del sistema l stat in cui ess cessa di funzinare. Temp necessari al cllass. Se un cmpnente è mess in cndizini di stress in un istante temprele t = 0 e viene sservat fin a quand cllassa, la durata della vita il temp necessari al cllass è una variabile aleatria indicata generalmente cn T. Guast. Si definisce guast la cessazine di un dispsitiv ad adempiere la funzine richiesta (guast ttale) ppure la variazine della sua prestazine (guast parziale). Nell analisi della spravvivenza in sistema pres in cnsiderazine è il paziente e il guast è rappresentat dal csiddett event avvers indicat generalmente cn la sigla AE ( adverse event). Event avvers. Per event avvers si intende gni event di interesse per l indagine clinica cme la mrte di un paziente, l insrgere di effetti cllaterali dvuti all assunzine di nuvi farmaci, la guarigine da una determinata malattia ggett di studi. E chiar, quindi, fin da subit che l analisi della spravvivenza nn ha cme unic ggett l studi dell event mrte, ma gni event di interesse. Per usare termini anglsassni direm che la survival analysis rientra tra le timet-event analysis. In altri termini, l analisi della spravvivenza si ccupa dell analisi dell incidenza di un determinat event in un determinat arc temprale intendendsi cn incidenza il numer dei pazienti che sviluppan l event. 2
3 IMPORTANZA DI UN ANALISI TIME-TO-EVENT 2 Sperimentazine clinica Per apprezzarne al megli le sue ptenzialità, prima di iniziare la cstruzine frmale dell analisi della spravvivenza sarebbe utile capire il cntest medic nel quale si applica. Suppniam che un grupp di ricercatri un azienda farmaceutica sintetizzi un nuv farmac per la cura di certa malattia. La fase nella quale praticamente si testa la sua efficacia è chiamata sperimentazine clinica clinical trial. La sperimentazine clinica cnsta di quattr fasi, in gnuna delle quali la statistica gica un imprtante rul. Fase : Farmaclgia clinica e tssicità che ha cme biettiv l accertament della tllerabilità e la determinazine di un dsaggi accettabile del farmac. Fase 2: Indagine clinica iniziale dell effett del trattament in cui si testa il farmac su in campine ridtt per valutarne l efficacia. Fase 3: Valutazine del trattament su larga scala cnsiderata la fase più imprtante e spess identificata cn il termine ricerca clinica, in cui si testa il farmac su campini più ampi, cnfrntandl spess cn altri trattamenti esistenti. Fase 4: Farmacvigilanza in cui si valutan gli effetti cllaterali a lung termine del farmac e gli effetti dell stess sulla mrtalità. 3 Imprtanza di un analisi time-t-event. Mettere in relazine l AE cn il temp è di fndamentale imprtanza, csì cme mstra il seguente esempi. 3
3 IMPORTANZA DI UN ANALISI TIME-TO-EVENT Suppniam che un azienda farmaceutica sia nella fase 3 4 della sperimentazine clinica di un nuv farmac che dvrebbe favrire la guarigine da una certa malattia, ciè ridurre il temp di attesa necessari ad sservare l event guarigine. Suppniam che il campine di pazienti sia cstituit da 20 unità e suppniam di suddividerli in due gruppi mgenei ciascun cn 0 unità: grupp attiv al quale verrà smministrat il nuv farmac; grupp placeb al quale verrà smministrat placeb vver qualsiasi sstanza terapia inncua smministrata al paziente facendgli credere che sia un trattament necessari. Suppniam di aver sservat i seguenti dati: Id Paziente Active Placeb 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 3 4 5 6 7 8 9 20 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 3 4 5 6 7 8 9 20 g Figura : Esempi 4
3 IMPORTANZA DI UN ANALISI TIME-TO-EVENT In quest diagramma si è rappresentat sull asse delle ascisse i tempi di rispsta, vver l intervall di temp tra l inizi dell studi, girn 0, e il verificarsi dell EA e sull asse delle rdinate i pazienti ggett dell studi individuabili da un cdice identificativ. Il verificarsi dell AE è indicat cn, mentre i pazienti che alla fine dell studi nn hann verificat l AE sn cntrassegnati da. La dmanda che ci pniam è se in virtù di questi dati sservati pssiam affermare che effettivamente il farmac sia efficace. Operand un semplice cnfrnt tra i gruppi sulla base dei pazienti cn event, dvremm dire che, pichè in entrambi i gruppi i pazienti cn AE sn 5 su 0, vver il 50%, e cnsiderand per questa prprzine un intervall di cnfidenza al 95%, nn esiste una significativa differenza tra i due gruppi. Quest md di perare pecca palesemente di superficialità, perchè se sserviam i pazienti cn AE nei due gruppi e li mettiam in relazine cn i rispettivi tempi di rispsta riscntriam che nel grupp attiv l event avviene nei primi girni dell studi mentre nel grupp placeb il verificarsi dell AE è distribuit unifrmemente nella durata dell studi. Id Paziente Grupp Placeb Tempi di rispsta 2 4 8 9 5 3 4 6 8 5
3 IMPORTANZA DI UN ANALISI TIME-TO-EVENT Id Paziente Grupp Attiv Tempi di rispsta 20 2 5 4 7 5 4 6 Quest fa pensare ad una relazine nel grupp attiv tra il verificarsi dell event e il nuv farmac, relazine che il semplice cnfrnt delle prprzini dell AE nn mette in risalt. Inltre, se si pensa che se l studi fsse durat più a lung prbabilmente altri pazienti avrebber verificat l AE, si capisce l estrema imprtanza di relazinare l AE al temp. Esiste altresì un ulterire prblematica che quest metd nn rislverebbe, vver l esistenza nella pratica di numersi dati trncati censurati. Infatti accade spess che pazienti escan dall studi (persi al fllw-up )prima del su termine e prima che sviluppin l AE. Per esempi, ptremm essere nella seguente situazine: Id Paziente Active Placeb 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 3 4 5 6 7 8 9 20 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 3 4 5 6 7 8 9 20 g 6
4 STIMA DELLA FUNZIONE DI SOPRAVVIVENZA in cui i pazienti cn in crrispndenza di un temp minre della durata dell studi sn quelli persi al fllw-up. Dvremm escludere dalle nstre cnsiderazini tali pazienti, ma in effetti la lr presenza nell studi fin alla data di uscita frnisce cmunque un infrmazine utile di cui bisgna tener cnt. L analisi della spravvivenza supera tutti questi limiti. 4 Stima della funzine di spravvivenza Sia T la variabile aleatria che rappresenta i tempi di rispsta. Sia F (t) := P (T t) la funzine di ripartizine che rappresenta la prbabilità che l AE si verifichi in un intervall di temp minre uguale a t. Sia S(t) := F (t) = P (T > t) la funzine di spravvivenza vver la prbabilità che l AE si verifichi dp t. La stima della funzine di spravvivenza può avvenire sia cn metdi parametrici che cn metdi nn parametrici. E chiar che se nn si cnsce a priri la distribuzine terica di T bisgna necessariamente ricrrere a metdi nn parametrici. Accade spess in camp medic di nn cnscere la distribuzine di T ed è per quest che mlt diffusi sn i metdi nn parametrici. Qui illustrerem il metd di Kaplan-Meier per la stima della funzine di spravvivenza rientrante tre i metdi nn parametrici. L illustrerem prima in pratica senza frmalismi e pi in teria, mstrand cme ess derivi da una particlare applicazine del metd di massima versimiglianza. 7
4 STIMA DELLA FUNZIONE DI SOPRAVVIVENZA 4. Metd di Kaplan-Meier Sia N il numer dei sggetti ammessi all studi e sia J il numer dei tempi distinti di rispsta ( J N) rilevati nel campine ed rdinati in md crescente: t t 2 t J. Sia d j il numer di sggetti che presentan l event al temp t j. ( Ovviamente d j > slamente nel cas in cui più sggetti presentan tempi di rispsta uguali.) Sia n j il numer di sggetti espsti al rischi al temp t j e ciè tutti quei sggetti vivi e stt sservazine appena prima di t j. Se nn vi sn evidenti ragini cntrarie, si assume che l esperienza di vita dei sggetti persi di vista che terminan l studi senza event sia la stessa di clr che verifican l event durante l studi, dunque essi sn inclusi nell insieme degli espsti a rischi sin a che sn stt sservazine. Si nti che le quantità d j e n j sn definite sltant in crrispndenza dei tempi di rispsta e nn anche dei tempi trncati. Una stima della prbabilità cndizinata di mrire all istante t j, che indicherem cn q j, è data da: q j = d j n j j =, 2,, J e quindi la prbabilità cndizinata di spravvivere all istante t j, che indicherem cn p j, è stimata da: p j = q j = n j d j n j j =, 2,, J. Il prdtt delle stime delle prbabilità p j ci frnisce la stima della prbabilita cumulativa di spravvivere ad un istante fissat sapend che si è vissuti fin all istante precedente. Indicand cn P j la prbabilità di spravvivere 8
4 STIMA DELLA FUNZIONE DI SOPRAVVIVENZA all istante t j e a ciascun degli istanti precedenti a t j, avrem che: P j = p p 2 p j, da cui si ttiene la seguente frmula di ricrrenza: P j = P j p j. Si assume che P 0 = p 0 =, intendend cn ciò che la prbabilità di spravvivere ltre l istante di inizi studi e fin al prim temp di rispsta sservat sia pari ad. Osserviam che in gnun dei punti t j dell asse dei tempi la curva di spravvivenza varia di un fattre pari a n j d j n j, anzi più precisamente tale variazine avviene appena prima t j vver la curva di spravvivenza è una funzine a gradini, che in crrispndenza dei tempi di rispsta presenta punti di discntinuità (essend cntinua in tali punti sl da destra). In accrd cn Greenwd (926), la varianza di P j sarà: V ar( P j ) = P j 2 j h= q h = n P 2 j h p h j h= d h n h (n h d h ). Assumend che la statistica P j sia distribuita apprssimativamente in md gaussian, l intervall di cnfidenza cn cefficiente di cnfidenza α sarà: P j ± z α 2 V ar( P j ). Trniam all esempi 2 e riassumiam nella seguente tabella i calcli relativi alla prbabilità di spravvivenza: 9
4 STIMA DELLA FUNZIONE DI SOPRAVVIVENZA Id Paz Grupp Placeb t i n i d i q i p i P i 2 4 0 0 0.9 0.9 8 9 9 9 0.89 0.8 5 8 8 0.88 0.70 3 4 7 7 0.86 0.60 7 5 - - - - - 9 7 5 5 0.8 0.48 6 8 4 4 0.75 0.36 9 - - - - - 4 20 - - - - - 0 20 - - - - - Id Paz Grupp Attiv t i n i d i q i p i P i 20 0 0 0.9 0.9 2 9 9 0.89 0.8 2 4 - - - - - 5 4 7 7 0.86 0.69 7 5 6 6 0.83 0.57 4 6 5 5 0.80 0.46 9 9 4 4 0.75 0.34 6 0 - - - - - 3 20 - - - - - 8 20 - - - - - Pssiam ra rappresentare la curva di spravvivenza : 0
4 STIMA DELLA FUNZIONE DI SOPRAVVIVENZA S (t ) i Funzine di Spravvivenza 0,9 0,8 0,69 0,57 0,46 0,34 0,9 0,8 0,70 0,60 0,48 0,36 0 2 3 4 5 6 7 8 9 0 2 3 4 5 6 7 8 9 20 t i Grupp attiv Grupp placeb Figura 2: Curva di spravvivenza 4.2 Fndamenti terici del metd di Kaplan-Meier Sia T la variabile casuale temp di spravvivenza. Si cnsideri una pplazine mgenea in cui la v.c. T sia discreta e suppniam che i valri che essa assume sian: t t 2. La funzine di prbabilità, la funzine di distribuzine e la funzine di spravvivenza sn rispettivamente: f(t j ) = P r(t = t) F (t j ) = P r(t t j ) S(t j ) = P r(t > t j ). La stima nn parametrica della funzine di spravvivenza fu mtivata da Kaplan e Meier nell articl del 958 cn un us particlare del metd della
4 STIMA DELLA FUNZIONE DI SOPRAVVIVENZA massima versimiglianza. Essi cstruirn la funzine di versimiglianza senza riferirsi ad una specifica classe di funzini di distribuzini, ma sfruttand slamente le prprietà di una generica funzine di spravvivenza. E necessari fare alcune precisazini: una riguardante la cntinuità della funzine e l altra sulla ntazine per i tempi trncati. La funzine di spravvivenza è una funzine cntinua sl a destra nei punti t j, vver P (t j ) P (t j 0) cn P (t j 0) = lim 0 P (t j ) e pichè la P (t) varia sl in crrispndenza dei valri t j, si ha che : P (t j 0) = P (t j ). Pichè P (t j ) esclude, mentre P (t j 0) include la prbabilità che T = t j, per ttenerla ne farem la differenza ( ci servirà per cstruire la L) Sia c j il numer dei sggetti che in quant persi di vista terminat l studi senza l AE frniscn tempi di sservazine trncati nell intervall [t j, t j+ ), dunque t i,j [t j, t j+ ) cn i =, 2,..., c j e j = 0,,..., J è il generic temp trncat che cade in dett intervall. In particlare, definiti t 0 = 0 e t J+ =, i tempi trncati rilevati prima di t sn appartenenti all intervall [0, t ), mentre quelli rilevati dp t J sarann appartenenti a [t J, ). Cstruiam la funzine di versimiglianza, ricrdandne la definizine. Sia (X, X 2,..., X n ) un campine casuale di v.c. i.i.d. cn legge f ϑ (). Indichiam cn (, 2,..., n ) il valre dell sservazine. Chiamiam funzine 2
4 STIMA DELLA FUNZIONE DI SOPRAVVIVENZA di versimiglianza la funzine L ϑ (, 2,..., n ) = f ϑ (, 2,..., n ) = n f ϑ ( i ). i= La funzine di versimiglianza ptrà scriversi cme il prdtt dei seguenti fattri: c 0 i= P (t i,0) [P (t 0) P (t )] d... [P (t J 0) P (t J )] dj c i= c J i= P (t i,) P (t i,j) Riscriviam la L cnsiderand che: P (t j 0) = P (t j ). [P (t j 0) P (t j )] d j = [P (t j ) P (t j )] d j Obiettiv è determinare quei valri che massimizzan la funzine. Osserviam che per rendere massima la funzine a P (t i,j)) deve essere assciat il valre più grande pssibile e l si può fare assegnandli la prbabilità di spravvivere ltre l estrem inferire dell intervall in cui il temp trncat si è verificat, ciè: t i,j [t j, t j+ ) P (t i,j) = P (t j ) 3
4 STIMA DELLA FUNZIONE DI SOPRAVVIVENZA Dunque avrem: c 0 i= c i= P (t i,0) = P (t 0 ) c 0 = P (t i,) = P (t ) c... c J i= P (t i,j) = P (t J ) c J La funzine di versimiglianza diventa: Ricrdand che: J L = [P (t j+ ) P (t j )] d j P (t j ) c j j= P (t j ) = p p 2... p j p j P (t j ) = p p 2... p j avrem che: P (t j ) P (t j ) = (p p 2... p j )( p j ) Pssiam riscrivere L cme : J L = (p p 2... p j q j ) d j (p p 2... p j ) c j = j= J (p p 2... p j ) d j+c j ( p j ) c j q d j j= J (p p 2... p j ) d j+c j q d j+c j j= J j= p n j d j j q d j j 4 j = j =
5 CONFRONTO TRA DUE CURVE DI SOPRAVVIVENZA Osserviam che pe gni j fissat p n j d j j q d j j rappresenta la prbabilità di ttenere una sequenza di d j successi cn prbabilità q j ed n j d j insuccessi cn prbabilità p j (v.c. binmiale) che risulta massima quand : q = d j n j 5 Cnfrnt tra due curve di spravvivenza L interesse di un ricercatre clinic nn è sl rivlt alla stima della prbabilità cumulativa di spravvivenza, ma anche al cnfrnt dell esperienza di vita di due insiemi di sggetti sttpsti a differenti trattamenti. Purtrpp, in camp bi-medic è estremamente difficile avere a priri cnscenze sufficienti per iptizzare la frma delle sttstanti funzini teriche di spravvivenza ( per esempi espnenziale, di Weibull, etc), pertant anche per il cnfrnt di curve di spravvivenza è spess necessari far ricrs a metdi nn parametrici. Qui illustrerem il metd nt cme Lg-rank test prpst da Mantel nel 966. Il fndament lgic di quest test è facilmente cmprensibile a livell intuitiv e ciò giustifica il su ampi us nella ricerca clinica. Sia N il numer di pazienti stt sservazine.si suppnga di aver attribuit cn una prcedura casuale (randmizzazine) la metà dei pazienti al trattament A e l altra metà al trattament B. Stt l iptesi che i due trattamenti abbian la stessa efficacia, ci si attende che il numer di pazienti cn AE in un determinat girn sia circa l stess in entrambi i gruppi, ma in realtà può capitare che quest numer sia differente in ciascun grupp, ssia che vi sia un scstament tra eventi attesi ed eventi sservati. L eventuale scstament tra queste quantità farebbe pensare alla pssibilità che un trattament 5
5 CONFRONTO TRA DUE CURVE DI SOPRAVVIVENZA sia più efficace men dell altr ed il ricrs al pertinente test, statistic cnsente di determinare il livell di significatività di tale scstament. L iptesi attinente l efficacia dei due trattamenti si esprime usualmente in termini di rischi istantane di mrte intendend cn ciò quell che avevam precedentemente indicat cn q. Indicand cn H 0 l iptesi nulla e cn H l iptesi alternativa si ha: H 0 : q A (t) = q B (t) H 0 : ϑ = H : q A (t) = ϑq B (t) H : ϑ dve ϑ è l incgnita cstante di prprzinalità. Quand ϑ < il trattament A è più efficace di quell B, è ver il cntrari quand ϑ >. Le infrmazini si pssn riassumere nella seguente tabella di cntingenza 2 2: Gruppi Paz. cn AE a t j Paz. senza AE a t j Paz. a rischi prima di t j A d Aj n Aj d Aj n Aj B d Bj n Bj d Bj n Bj Ttali d j n j d j n j Benchè d Aj, d Bj, n Aj, n Bj sian v.c. dipendenti dalla esperienza precedente di spravvivenza e dal prcess di trncament, il test di significatività può essere cstruit sl cnsiderandle fisse ad gni temp t j, ciò cmprta che sl una di queste può essere cstruita cndizinatamente ai vlri marginali sservati, generalmente si cnsidera d Aj e si dimstra che essa è una v.c. ipergemetrica. Essend una v.c. ipergemetrica, stt H 0, il valre attes E(d Aj ) di d Aj è: E(d Aj ) = n Aj d j n j 6
5 CONFRONTO TRA DUE CURVE DI SOPRAVVIVENZA e la sua varianza: V ar(d Aj ) = [ n Aj d j n j ( d j n j ) ]( nj n Aj n j Osserviam che la varianza è data dal prdtt di due termini: la parentesi quadra che è la varianza di una v.c. binmiale e la parentesi tnda che è il fattre di crrezine per il campinament da un insieme di dimensine n j. La v.c. J [ j= daj E(d Aj ) ] è distribuita in md gaussian e la statistica: ). Q = J j= [ daj E(d Aj ) ] 2 J j= V ar(d Aj) è distribuita asintticamente cme una χ 2 cn un grad di libertà. Applichiam ra quest test all esempi precedente per valutare l efficienza del trattament smministrat al grupp attiv rispett a quell placeb. Cnsideriam le dieci tabelle di cntingenza, una per gni temp di rispsta. In riferiment ad gnuna di queste dbbiam calclare E(d P i) e V ar(d P i), dve d P i indica il numer di pazienti del grupp placeb cn event all istante t i. t = d n-d n Placeb 0 0 0 Attiv 9 0 E(d P ) = 2 V ar(d P ) = 4 TOT 9 20 t 2 = 2 d n-d n Placeb 0 0 0 Attiv 8 9 E(d P 2 ) = 0 9 V ar(d P 2 ) = 90 36 TOT 8 9 7
5 CONFRONTO TRA DUE CURVE DI SOPRAVVIVENZA t 3 = 4 d n-d n Placeb 9 0 Attiv 7 8 E(d P 3 ) = 0 9 V ar(d P 3 ) = 640 377 TOT 2 6 8 t 4 = 5 d n-d n Placeb 0 9 9 Attiv 5 6 E(d P 4 ) = 9 5 V ar(d P 4 ) = 6 25 TOT 4 5 t 5 = 6 d n-d n Placeb 0 9 9 Attiv 4 5 E(d P 5 ) = 9 4 V ar(d P 5 ) = 45 96 TOT 3 4 t 6 = 9 d n-d n Placeb 8 9 Attiv 3 4 E(d P 6 ) = 8 3 V ar(d P 6 ) = 66 69 TOT 2 3 t 7 = d n-d n Placeb 7 8 Attiv 0 2 2 E(d P 7 ) = 4 5 V ar(d P 7 ) = 4 25 TOT 9 0 t 8 = 4 d n-d n Placeb 6 7 Attiv 0 2 2 E(d P 8 ) = 7 9 V ar(d P 8 ) = 4 8 TOT 8 9 8
6 SOFTWARE STATISTICO: SPSS t 9 = 7 d n-d n Placeb 4 5 Attiv 0 2 2 E(d P 9 ) = 5 7 V ar(d P 9 ) = 5 7 TOT 6 7 t 0 = 8 d n-d n Placeb 3 4 Attiv 0 2 2 E(d P 0 ) = 2 3 V ar(d P 0 ) = 2 9 TOT 5 6 Calcland il quadrat della smma gli scstamenti del valre sservat dal valre attes e la smma delle varianze ricaviam la statisticaa test: Q = 2,97 2,58 =, 5. Pichè Q < 3.84 ( valre della v.c. chi-quadrat cn un grad di libertà in crrispndenza di α = 0.05), l iptesi nulla nn può essere rigettata e dunque le differenze sservate nei due gruppi nn sn significative. 6 Sftware statistic: SPSS Esistn numersi sftware statistici che permettn di cndurre un analisi della spravvivenza tra cui SPSS. Il prgramma necessita di tre variabili: i tempi di rispsta di tutti i pazienti ( nn necessariamente rdinati), l indicazine dei dati trncati, l indicazine del grupp di appartenenza del paziente. L utput della prcedura di analisi mstra una tabella riepilgativa riguardante la stima delle prbabilità di spravvivenza, l esit del lg-rank test e il plt della funzine di spravvivenza. Abbiam utilizzat il sftware per testare i dati dell esempi precedente. Il risultat è il seguente: 9
6 SOFTWARE STATISTICO: SPSS Kaplan-Meier Case Prcessing Summary Censred Grupp Ttal N N f Events N Percent 0 0 6 4 40,0% 0 6 4 40,0% Overall 20 2 8 40,0% Survival Table Cumulative Prprtin Surviving at the Time N f Cumulative N f Remaining Grupp Time Status Estimate Std. Errr Events Cases 0 4,000 0,900 0,095 9 2 9,000 0,800 0,26 2 8 3,000 0,700 0,45 3 7 4 4,000 0,600 0,55 4 6 5 5,000 0.. 4 5 6 7,000 0,480 0,64 5 4 7 8,000 0,360 0,6 6 3 8 9,000 0.. 6 2 9 20,000 0.. 6 0 20,000 0.. 6 0,000 0,900 0,095 9 2 2,000 0,800 0,26 2 8 3 4,000 0,700 0,45 3 7 4 4,000 0.. 3 6 5 5,000 0,583 0,6 4 5 6 6,000 0,467 0,66 5 4 7 9,000 0,350 0,60 6 3 8 0,000 0.. 6 2 9 20,000 0.. 6 0 20,000 0.. 6 0 Overall Cmparisns Chi-Square df Sig. Lg Rank (Mantel-C),50 0,284 Test f equality f survival distributins fr the different levels f Grupp. 20
6 SOFTWARE STATISTICO: SPSS 2