Sandoz Area Ginecologia & Urinaria. Desantrel. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

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1 Sandoz Area Ginecologia & Urinaria Desantrel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

2 2 DESANTREL Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DESANTREL 75 microgrammi compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita con film contiene 75 microgrammi di desogestrel. Eccipienti con effetti noti: 52 mg di lattosio. 0,03 mg di olio di soia. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, liscia, rotonda, di colore bianco, con un diametro di circa 5 mm e uno spessore di circa 2,9 mm. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Contraccezione. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Per raggiungere l efficacia contraccettiva, Desantrel deve essere usato secondo le istruzioni (vedere Come assumere Desantrel e Come iniziare ad assumere Desantrel ). Popolazioni speciali Danno renale Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con danno renale. Compromissione epatica Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il metabolismo degli ormoni steroidei potrebbe essere compromesso in pazienti con grave patologia epatica, l uso di Desantrel in queste donne non è indicato fino a quando i valori della funzione epatica non siano tornati nella norma (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l efficacia di Desantrel in adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Come assumere Desantrel Le compresse devono essere prese ogni giorno all incirca alla stessa ora, in modo che l intervallo tra due compresse corrisponda sempre a 24 ore. La prima compressa deve essere assunta il primo giorno della mestruazione. Si deve poi proseguire con una compressa al giorno, tutti i giorni, anche se si verifica un qualunque sanguinamento vaginale. Un nuovo blister deve essere iniziato direttamente il giorno dopo il precedente. Come iniziare ad assumere Desantrel Nessun trattamento contraccettivo ormonale [nel mese precedente] L assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale naturale (il giorno 1 è il primo giorno della mestruazione). È possibile iniziare anche tra il secondo e quinto giorno ma, durante il primo ciclo, si raccomanda di impiegare anche un metodo di barriera nei primi sette giorni di assunzione delle compresse. Dopo un aborto al primo trimestre Dopo un aborto al primo trimestre si raccomanda di iniziare il trattamento immediatamente. In questo caso non è necessario impiegare un metodo contraccettivo aggiuntivo. Dopo un parto o un aborto al secondo trimestre La donna deve essere informata di iniziare in qualsiasi giorno compreso tra il giorno 21 e il giorno 28 dopo un parto o un aborto al secondo trimestre. Quando si inizia più tardi, la donna deve essere informata della necessità di usare un metodo supplementare di barriera per i primi 7 giorni di assunzione della compressa. Tuttavia, se si è già verificato un rapporto sessuale, si deve escludere la gravidanza prima dell effettivo inizio dell uso di Desantrel o la donna deve attendere il primo ciclo mestruale. Per ulteriori informazioni per le donne che allattano al seno, vedere paragrafo 4.6. Come iniziare Desantrel quando si proviene da altro metodo contraccettivo Passaggio da un altro contraccettivo combinato (contraccettivo orale combinato, anello vaginale o cerotto transdermico) La donna deve cominciare Desantrel preferibilmente il giorno dopo l ultima compressa attiva (l ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato o il giorno della rimozione del suo anello vaginale o del cerotto transdermico. In questi casi non è necessario l impiego di un metodo contraccettivo aggiuntivo. Non tutti i metodi contraccettivi possono essere disponibili in tutti i Paesi dell Unione Europea. La donna può iniziare al più tardi anche il giorno suc-

3 DESANTREL Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 3 cessivo al consueto intervallo libero da pillola, cerotto o anello o il giorno dopo l ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo ormonale combinato, ma si raccomanda di utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Passaggio da un metodo contraccettivo a base di solo progestinico (minipillola, iniezione, impianto o da un dispositivo intrauterino di rilascio di progestinico [IUS]) La donna può passare in qualsiasi momento dalla minipillola (nel caso di un impianto o di un dispositivo intrauterino di rilascio di progestinico, il giorno nel quale l impianto o il dispositivo sono rimossi o, nel caso di un iniettabile, nel giorno in cui dovrebbe essere praticata la successiva iniezione). Gestione delle compresse dimenticate La protezione contraccettiva può risultare ridotta se tra l assunzione di 2 compresse sono trascorse più di 36 ore. Se il ritardo nell assunzione di una qualunque compressa è inferiore alle 12 ore, la compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si ricordi di farlo e quella successiva deve essere presa all orario abituale. Se il ritardo è superiore alle 12 ore, la donna deve usare un metodo contraccettivo aggiuntivo per i successivi 7 giorni. Se sono state dimenticate delle compresse nella prima settimana e, nel corso della settimana precedente alla dimenticanza delle compresse, si sono avuti rapporti sessuali, si deve tenere in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Consigli in caso di disturbi gastrointestinali In caso di un grave disturbo gastrointestinale, l assorbimento può non essere completo e devono essere prese misure contraccettive aggiuntive. Se si manifesta un episodio di vomito entro 3-4 ore dall assunzione della compressa, l assorbimento può non essere completo. In tal caso, si applicano i suggerimenti relativi alle compresse dimenticate forniti nel paragrafo 4.2. Monitoraggio del trattamento Prima di prescrivere il medicinale è necessario effettuare un accurata anamnesi medica e si raccomanda inoltre un accurato esame ginecologico per escludere una gravidanza. Prima di prescrivere il medicinale devono essere valutati disturbi del ciclo quali oligomenorrea e amenorrea. L intervallo tra i controlli medici è in funzione di ciascun caso individuale. Se il medicinale prescritto è potenzialmente in grado di influenzare sostanzialmente una malattia latente o manifesta (vedere paragrafo 4.4), i relativi controlli medici dovranno essere programmati di conseguenza. Anche quando Desantrel viene assunto regolarmente, possono verificarsi disturbi del ciclo. Se il sanguinamento è molto frequente e irregolare si deve prendere in considerazione l impiego di un altro metodo contraccettivo. Se i sintomi persistono, deve essere esclusa una causa organica. La gestione dell amenorrea durante la terapia dipende da se le compresse sono state assunte o meno secondo le istruzioni; in tali casi può essere indicato un test di gravidanza. In caso di gravidanza il trattamento deve essere interrotto. Le donne devono essere avvisate che Desantrel non protegge nei confronti dell infezione da HIV (AIDS) né di altre malattie a trasmissione sessuale. 4.3 Controindicazioni Tromboembolismo venoso in atto. Grave malattia epatica in atto o pregressa, fin quando i valori di funzione epatica non sono tornati nella norma. Tumori maligni, accertati o sospetti, dipendenti dagli steroidi sessuali. Sanguinamento vaginale non diagnosticato. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Allergia alle arachidi o alla soia 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Se fosse presente qualcuna delle condizioni/fattori di rischio di seguito indicate/i, i benefici dell impiego del progestinico devono essere soppesati rispetto ai possibili rischi di ciascuna donna e discussi con la donna prima di decidere di iniziare Desantrel. In caso di aggravamento, esacerbazione o prima comparsa di una qualunque di queste condizioni, la donna deve contattare il medico. Il medico deve poi decidere se l uso di Desantrel deve essere interrotto. Il rischio di cancro mammario aumenta in genere con il progredire dell età. Durante l uso di contraccettivi orali combinati il rischio di avere diagnosticato un cancro al seno è leggermente aumentato. Questo aumento di rischio scompare gradualmente nei 10 anni successivi alla interruzione dell assunzione del contraccettivo orale combinato e non dipende dalla durata di impiego, ma dall età della donna che assume il contraccettivo orale combinato. Il numero atteso di casi diagnosticati per donne che usano contraccettivi orali combinati (sino a 10 anni dopo la sospensione del trattamento), rispetto alle donne che non hanno mai fatto uso di contraccettivi nello stesso periodo di tempo, è stato così calcolato nei rispettivi gruppi di età ed è mostrato nella tabella seguente:

4 4 DESANTREL Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Gruppi di età Casi attesi nelle donne utilizzatrici di contraccettivi orali combinati Casi attesi nelle donne non utilizzatrici di contraccettivi orali combinati anni anni anni anni anni anni Il rischio nelle donne che usano contraccettivi a base di solo progestinico (POC), come Desantrel, è verosimilmente analogo a quello associato all assunzione dei contraccettivi orali combinati. Tuttavia, per i contraccettivi a base di solo progestinico le prove sono meno evidenti. L aumento di rischio associato ai contraccettivi orali combinati è basso rispetto al rischio di aver diagnosticato un cancro al seno nel corso della vita. I casi di cancro al seno diagnosticati nelle donne che fanno uso di contraccettivi orali combinati tendono ad essere meno avanzati rispetto a quelli riscontrati nelle donne che non hanno usato contraccettivi orali combinati. L aumento di rischio nelle donne che fanno uso di contraccettivi orali combinati può essere dovuto ad una più precoce diagnosi, agli effetti biologici della pillola o ad una combinazione di entrambi i fattori. Poiché un effetto biologico dei progestinici sul cancro del fegato non può essere escluso, nelle donne con cancro al fegato deve essere effettuata una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Nel caso si verifichino disturbi acuti o cronici della funzione epatica, inviare la donna da uno specialista per un esame medico e una consulenza. Studi epidemiologici hanno evidenziato l associazione tra l impiego di contraccettivi orali combinati ed una aumentata incidenza di tromboembolia venosa (VTE trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). Benché per il desogestrel usato come contraccettivo in assenza di una componente estrogenica la rilevanza clinica di questa evidenza sia sconosciuta, è necessario interrompere il trattamento con Desantrel in caso di trombosi. Si deve prendere in considerazione l interruzione del trattamento con Desantrel anche in caso di immobilizzazione protratta conseguente ad intervento chirurgico o malattia. Le donne con storia di disturbi tromboembolici devono essere informate della possibilità di ricomparsa della malattia. Benché i progestinici possano avere effetto sulla resistenza periferica all insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che usano la pillola a base di solo progestinico. Tuttavia le pazienti diabetiche devono essere attentamente controllate durante i primi mesi di impiego di Desantrel. Se durante l uso di Desantrel si sviluppa ipertensione sostenuta, o se un aumento significativo della pressione arteriosa non risponde in modo adeguato alla terapia antipertensiva, deve essere presa in considerazione la sospensione di Desantrel. Il trattamento con Desantrel provoca riduzione dei livelli serici di estradiolo sino a valori corrispondenti ad una fase follicolare iniziale. È ancora sconosciuto se questa riduzione possieda alcun effetto di rilevanza clinica sulla densità minerale ossea. Con le pillole tradizionali a base di solo progestinico la protezione nei confronti delle gravidanze ectopiche non è altrettanto buona come con i contraccettivi orali combinati, ed è stata associata alla frequente comparsa di ovulazione durante l impiego della pillola a base di solo progestinico. Nonostante il fatto che Desantrel inibisca regolarmente l ovulazione, qualora la donna presenti amenorrea o dolore addominale, nella diagnosi differenziale si deve tenere conto dell eventualità di una gravidanza ectopica. Occasionalmente può comparire cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico. Durante l assunzione di Desantrel le donne con tendenza al cloasma devono evitare l esposizione ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette. Sia durante la gravidanza che durante l assunzione di steroidi sessuali sono state segnalate le seguenti condizioni, ma non ne è stata stabilita una associazione con l uso di progestinici: ittero e/o prurito da colestasi; formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell udito da otosclerosi; angioedema (ereditario). Desantrel contiene lattosio e pertanto i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Ogni compressa di questo medicinale contiene al massimo 0,03 mg di olio di soya e pertanto non deve essere somministrato a pazienti allergici alle arachidi o alla soya. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni Interazioni tra contraccettivi ormonali e altri medicinali possono portare a metrorragia da interruzione e/o fallimento della contraccezione. Le seguenti interazioni sono state segnalate in letteratura (principalmente con

5 DESANTREL Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 5 i contraccettivi combinati ma occasionalmente anche con contraccettivi a base di solo progestinico). Metabolismo epatico: Interazioni possono avvenire con medicinali che inducono enzimi microsomiali, i quali possono risultare in una clearance aumentata degli ormoni sessuali, quali idantoine (es. fenitoina), barbiturici (es. fenobarbital), primidone, carbamazepina, rifampicina e probabilmente anche oxcarbazepina, topiramato, rifabutina, felbamato, ritonavir, nelfinavir, griseofulvina e prodotti a base di erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum). L induzione enzimatica massima non si osserva prima di 2-3 settimane, ma può poi persistere per almeno 4 settimane dopo l interruzione della terapia. Donne in trattamento con uno di questi medicinali devono temporaneamente usare, oltre a Desantrel, un metodo di barriera. Con medicinali induttori degli enzimi microsomiali, il metodo di barriera deve essere utilizzato durante il tempo di somministrazione concomitante dei medicinali e per 28 giorni dopo la sospensione. Per le donne in terapia a lungo termine con induttori enzimatici epatici deve essere considerato un metodo di contraccezione non ormonale. Durante il trattamento con carbone attivo, l assorbimento del principio attivo della compressa può essere ridotto e, di conseguenza, ridotta l efficacia contraccettiva. In questi casi sono applicabili le raccomandazioni riportate per le compresse dimenticate nel paragrafo 4.2. I contraccettivi ormonali possono interferire con il metabolismo di altri farmaci. Di conseguenza, concentrazioni plasmatiche e tissutali possono o aumentare (es. ciclosporina) o diminuire. Nota: occorre consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali assunti contemporaneamente per identificare possibili interazioni. Analisi di laboratorio Dati ottenuti con i contraccettivi orali combinati hanno dimostrato che gli steroidi contraccettivi possono influenzare i risultati di certe analisi di laboratorio, inclusi i parametri biochimici del fegato, della tiroide, la funzione renale e surrenale, i livelli sierici di proteine (trasportatrici), ad esempio globulina legante i corticosteroidi e frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti normali. Non è noto quanto questo possa essere applicato ai contraccettivi a base di solo progestinico. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Desantrel non è indicato durante la gravidanza. Nel caso in cui si verificasse una gravidanza durante il trattamento con Desantrel, l ulteriore assunzione del medicinale deve essere interrotta. Studi negli animali hanno dimostrato che dosi molto elevate di sostanze progestiniche possono provocare mascolinizzazione dei feti femmina. Ampi studi epidemiologici non hanno rilevato un rischio aumentato di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che, prima della gravidanza, avevano assunto contraccettivi orali combinati né un effetto teratogeno qualora il contraccettivo orale combinato fosse stato inavvertitamente preso all inizio della gravidanza. Anche i dati di farmacovigilanza raccolti per diversi contraccettivi orali combinati a base di desogestrel non indicano un rischio aumentato. Allattamento Desantrel non influenza la produzione o la qualità (concentrazioni di proteine, lattosio o grassi) del latte materno. Tuttavia, piccole quantità di etonogestrel vengono escrete nel latte materno. Di conseguenza, possono essere ingeriti dal bambino 0,01-0,05 mcg di etonogestrel per kg di peso corporeo al giorno (sulla base di una presunta ingestione di latte di 150 ml/kg/die). Limitati dati di follow-up a lungo termine sono disponibili sui bambini le cui madri hanno cominciato l utilizzo di desogestrel dalla quarta all ottava settimana post-partum. Questi bambini sono stati allattati al seno per 7 mesi e seguiti fino all età di 1,5 anni (n=32) o fino all età di 2,5 anni (n=14). La valutazione della crescita e dello sviluppo fisico e psicomotorio non ha indicato alcuna differenza in confronto a lattanti le cui madri hanno utilizzato uno IUD con rame. Sulla base dei dati disponibili Desantrel può essere utilizzato durante l allattamento. Lo sviluppo e la crescita del lattante la cui madre utilizza Desantrel devono comunque essere controllati attentamente. Fertilità Desantrel è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul ritorno alla fertilità (ovulazione), vedere paragrafo Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Desantrel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati L effetto indesiderato più comunemente riportato negli studi clinici è il sanguinamento irregolare. Nelle donne che fanno uso di desogestrel sono stati riportati alcuni tipi di irregolarità del sanguinamento, in percentuale sino al 50%. Poiché Desantrel, diversamente dagli altri contraccettivi a base di solo progestinico, provoca un inibizione dell ovulazione prossima al 100%, il sanguinamento irregolare è più comune rispetto ad altre pillole a base di solo progestinico. Nel 20-30% delle

6 6 DESANTREL Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto donne il sanguinamento può diventare più frequente, mentre in un altro 20% può risultare meno frequente o del tutto assente. Anche la durata del sanguinamento vaginale può essere più lunga. Dopo un paio di mesi di trattamento, i sanguinamenti tendono ad essere meno frequenti. Una corretta informazione, alcune raccomandazioni ed un diario dei sanguinamenti possono migliorare l accettabilità dell evento da parte della donna. Gli altri effetti indesiderati più comunemente riportati negli studi clinici con desogestrel (> 2,5%) sono stati acne, modificazioni dell umore, dolore mammario, nausea ed aumento del peso corporeo. Gli effetti indesiderati sono riportati nella seguente tabella. Tutti gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi, organi e frequenza: comune ( 1/100), non comune (1/1.000 fino a <1/100) e raro (<1/1.000). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA* Infezioni ed infestazioni Disturbi psichiatrici Patologie del sistema nervoso Patologie dell occhio Frequenza delle reazioni avverse Comune Non comune Raro Umore alterato, umore depresso, libido diminuita Cefalea Infezione vaginale Intolleranza a lenti a contatto Patologie gastrointestinali Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Alopecia Eruzione cutanea, orticaria, eritema nodoso Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici * MedDRA versione 9.0 Dolore mammario, mestruazioni irregolari, amenorrea Aumento ponderale Dismenorrea, cisti ovarica Affaticamento Durante l uso di Desantrel può verificarsi secrezione mammaria. In casi rari, sono state riportate gravidanze ectopiche (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, possono verificarsi (peggioramento di) angioedema e/o peggioramento di angioedema ereditario (vedere paragrafo 4.4). Nelle donne che usano contraccettivi orali (di tipo combinato) sono stati riportati alcuni effetti indesiderati (gravi). Essi comprendono disturbi tromboembolici venosi, disturbi tromboembolici arteriosi, tumori ormono-dipendenti (ad esempio tumori epatici, cancro mammario) e cloasma, alcuni dei quali sono discussi più dettagliatamente al paragrafo 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all indirizzo it/responsabili. 4.9 Sovradosaggio Non vi sono segnalazioni di effetti gravi dannosi a seguito di sovradosaggio. Sintomi che possono presentarsi in questo caso sono nausea, vomito e, nelle giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non esistono antidoti e l eventuale trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: contraccettivi ormonali per uso sistemico. Codice ATC: G03AC09

7 DESANTREL Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 7 Meccanismo d azione Desantrel è una pillola a base di solo progestinico, contenente il progestinico desogestrel. Come altre pillole a base di solo progestinico, Desantrel è più adatta per l uso durante l allattamento al seno e per le donne che non possono o non vogliono usare estrogeni. Diversamente dalle pillole tradizionali a base di solo progestinico, l effetto contraccettivo di Desantrel è raggiunto principalmente attraverso l inibizione dell ovulazione. Altri effetti comprendono un aumento della viscosità del muco cervicale. Efficacia e sicurezza clinica In uno studio condotto per 2 cicli, nel quale per definire l ovulazione è stato utilizzato un livello di progesterone superiore a 16 nmol/l per 5 giorni consecutivi, è stata rilevata un incidenza di ovulazione dell 1% (1/103), con un intervallo di confidenza al 95% di 0,02%-5,29% nel gruppo ITT (fallimento della donna e del metodo). L inibizione dell ovulazione è stata ottenuta dal primo ciclo d impiego. In questo studio, quando il trattamento con desogestrel è stato interrotto dopo 2 cicli (56 giorni consecutivi), il ripristino dell ovulazione si è verificato in media dopo 17 giorni (intervallo 7 30 giorni). In uno studio comparativo di efficacia (che consentiva un periodo massimo di 3 ore per la compressa dimenticata), l indice di Pearl complessivo ITT calcolato per desogestrel è stato 0,4 (intervallo di confidenza al 95% di 0,09 1,20), rispetto al valore di 1,6 (intervallo di confidenza al 95% di 0,42 3,96), calcolato per 30 µg di levonorgestrel. L indice di Pearl per desogestrel è confrontabile con quello storicamente calcolato per i contraccettivi orali combinati nella popolazione che usa in genere contraccettivi orali combinati. Il trattamento con desogestrel determina anche riduzione dei livelli di estradiolo a valori corrispondenti all inizio della fase follicolare. Non sono stati osservati effetti di rilevanza clinica sul metabolismo glucidico, su quello lipidico e sull emostasi. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati sull efficacia e sulla sicurezza in adolescenti al di sotto dei 18 anni d età. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione orale di Desantrel, il desogestrel (DSG) viene rapidamente assorbito e convertito in etonogestrel (ENG). In condizioni di stato stazionario, il picco dei livelli serici è raggiunto 1,8 ore dopo assunzione della compressa e la biodisponibilità assoluta dell ENG è del 70% circa. Distribuzione L ENG è legato per il 95,5-99% alle proteine plasmatiche, in prevalenza albumina e, in misura minore, SHBG. Biotrasformazione Il DSG viene metabolizzato per ossidrilazione e deidrogenazione nel metabolita attivo ENG. L ENG viene metabolizzato attraversosolfo- e glicurono-coniugazione. Eliminazione L ENG viene eliminato con un emivita media di circa 30 ore, senza differenza tra somministrazione singola e somministrazioni multiple. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 4-5 giorni. La clearance sierica dopo somministrazione e.v. di ENG è di circa 10l/h. L escrezione dell ENG e dei suoi metaboliti, sotto forma di steroide libero o di prodotti della coniugazione, avviene attraverso urine e feci (nel rapporto 1,5:1). Nelle donne che allattano al seno, l ENG è escreto nel latte materno con un rapporto latte/siero di 0,37-0,55. Sulla base di questi dati e di una ingestione di latte stimata in 150 ml/kg/die, una quota pari a 0,01-0,05 mcg di etonogestrel può essere ingerita dal neonato. Popolazioni speciali Effetto del danno renale Non sono stati effettuati studi per valutare l effetto della patologia renale sulla farmacocinetica del desogestrel. Effetto della compromissione epatica Non sono stati condotti studi per valutare l effetto della patologia epatica sulla farmacocinetica del desogestrel. Tuttavia, gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con funzione epatica compromessa. Gruppi etnici Non sono stati effettuati studi per valutare la farmacocinetica nei gruppi etnici. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi tossicologici non hanno evidenziato alcun effetto diverso da quelli che possono essere spiegati sulla base delle proprietà ormonali del desogestrel.

8 8 DESANTREL Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Amido di mais Povidone K30 Silice colloidale idrata Silice colloidale anidra RRR-a-tocoferolo Acido stearico Olio raffinato di soya Rivestimento della compressa: Ipromellosa 2910 Macrogol 400 Titanio diossido (E171) 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30 C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister PVC-PVDC/Al con confezioni da 1x28, 3x28, 6x28 e 13x28 È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni Origgio (VA) Italia 8. NUMERI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC n microgrammi compresse rivestite con film 1x28 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n microgrammi compresse rivestite con film 3x28 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n microgrammi compresse rivestite con film 6x28 compresse in blister PVC/PVDC/Al AIC n microgrammi compresse rivestite con film 13x28 compresse in blister PVC/PVDC/Al 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 19/12/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO 01/2016 Prodotto Prezzo al pubblico ( )* Classe di dispensazione DESANTREL 75 microgrammi 1x28 compresse rivestite con film. AIC n ,00 C RR * prezzo aggiornato a: gennaio 2017 NP4: IT

9 Sandoz Area Ginecologia & Urinaria Naomi Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

10 2 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NAOMI 0,1 mg/0,02 mg compresse rivestite. Levonorgestrel /Etinilestradiolo 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita contiene 0,1 mg (100 microgrammi) di levonorgestrel e 0,02 mg (20 microgrammi) di etinilestradiolo. Eccipienti: una compressa rivestita contiene 31,76 mg di lattosio monoidrato e 19,66 mg di saccarosio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse rivestite. Compresse rivestite rotonde, biconvesse, di colore bianco. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia e modo d uso Le compresse devono essere prese ogni giorno alla stessa ora circa, se necessario con del liquido, seguendo l ordine indicato sul blister. Si deve prendere una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Si deve iniziare a prendere le compresse dal blister successivo dopo una pausa di 7 giorni, durante la quale in genere si verificano perdite di sangue da sospensione. Queste perdite iniziano di solito 2-3 giorni dopo l assunzione dell ultima compressa e potrebbero perdurare fino all inizio del blister successivo. Inizio del trattamento con NAOMI Senza alcun trattamento contraccettivo ormonale nel mese precedente L assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). Se la somministrazione inizia tra il giorno 2 e il giorno 5, nel corso dei primi 7 giorni di trattamento è necessario ricorrere anche a un metodo contraccettivo non ormonale. Passaggio da un altro contraccettivo ormonale di tipo combinato (contraccettivo orale combinato, anello vaginale, cerotto transdermico) La prima compressa di NAOMI deve essere assunta il giorno dopo il consueto intervallo libero da contraccettivo (anello o cerotto) o dopo l ultima compressa placebo del precedente contraccettivo ormonale. Passaggio da un mono-preparato progestinico (minipillola, preparato per iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino (IUS) In caso di precedente uso di minipillola, il passaggio può essere effettuato in qualunque giorno. Il passaggio da un impianto o da un sistema intrauterino deve invece avvenire nel giorno della rimozione, mentre quello da un preparato per iniezione va effettuato nel momento in cui sarebbe stata prevista l iniezione successiva. In ogni caso nel corso dei primi 7 giorni di trattamento con NA- OMI è necessario ricorrere a una misura contraccettiva supplementare non ormonale (metodo di barriera). Dopo un aborto al primo trimestre NAOMI può essere iniziato immediatamente. In questo caso non sono necessarie misure anticoncezionali supplementari. Dopo un parto o un aborto al secondo trimestre Per quanto riguarda l allattamento al seno, vedere paragrafo 4.6. L uso delle compresse deve iniziare da 21 a 28 giorni dopo il parto o l aborto al secondo trimestre. Se si inizia più tardi, nel corso dei primi 7 giorni di trattamento con NAOMI è necessario ricorrere a un metodo di barriera supplementare. Se nel frattempo la donna avesse già avuto rapporti sessuali, prima di iniziare l assunzione del contraccettivo orale combinato si deve escludere un eventuale gravidanza o si deve attendere la comparsa del periodo mestruale successivo. Procedura nel caso di una dose dimenticata NAOMI contiene quantità molto limitate di entrambi gli ormoni e, di conseguenza, se si dimentica una dose il margine di efficacia del contraccettivo risulterebbe ridotto. Se il ritardo nell assunzione di una compressa qualsiasi è inferiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva non risulta ridotta. La compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si ricorda e la successiva secondo la normale posologia. Se il ritardo nell assunzione di una compressa qualsiasi è invece superiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva non è più completamente assicurata: quanto più la dimenticanza è vicina in termini di tempo all intervallo libero da compresse, tanto più aumenta la probabilità di una gravidanza. Nel caso di una dimenticanza, si applicano i due principi descritti di seguito: 1. Il trattamento non deve essere interrotto per più di 7 giorni. 2. Per ottenere un adeguata soppressione del sistema ipotalamico-pituitario-ovarico è necessario prendere le compresse per almeno 7 giorni.

11 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 3 Di conseguenza, si applicano le seguenti procedure. Prima settimana La donna deve prendere l ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta l assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo la normale posologia. Inoltre, nei 7 giorni successivi deve essere impiegato un metodo di barriera, come un profilattico. Se durante la settimana precedente alla dimenticanza la donna ha avuto rapporti, si deve prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicino in termini di tempo è l intervallo libero da pillola, maggiore è il rischio di gravidanza. Seconda settimana La donna deve prendere l ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta l assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo la normale posologia. Non è necessario impiegare alcun metodo contraccettivo supplementare, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata le compresse siano state assunte in modo corretto. In caso contrario si raccomanda l impiego di misure contraccettive supplementari per i 7 giorni successivi. Terza settimana A causa della prossimità in termini di tempo dell intervallo di 7 giorni libero da pillola, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia è ancora possibile prevenire la riduzione della protezione contraccettiva, modificando il dosaggio. Adeguandosi alle istruzioni seguenti non è necessario ricorrere a metodi contraccettivi supplementari, purché nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata tutte le compresse siano state prese nel modo corretto. In caso contrario si raccomanda di osservare la prima delle due opzioni seguenti e di usare anche metodi contraccettivi supplementari nei successivi 7 giorni. 1. La donna deve prendere l ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò comporta l assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo la normale posologia. La confezione successiva deve essere iniziata subito dopo aver terminato la precedente, senza cioè rispettare alcun intervallo libero da pillola. In questo caso è improbabile che si verifichino perdite da sospensione prima della fine della seconda confezione; tuttavia, nei giorni di assunzione delle compresse potrebbero verificarsi sanguinamenti inattesi (spotting o emorragie da rottura). 2. È possibile anche sospendere l assunzione delle compresse della confezione in corso. In questo caso è necessario rispettare un intervallo libero da pillola di 7 giorni, che deve comprendere i giorni nei quali sono state dimenticate le compresse, per poi proseguire con la confezione successiva. Qualora sia stata dimenticata più di una compressa, deve essere usato un metodo contraccettivo non ormonale fino alla comparsa delle successive consuete perdite da sospensione. Se dopo la dimenticanza le consuete perdite da sospensione non dovessero verificarsi, prima di iniziare la nuova confezione è necessario escludere la gravidanza. Procedure in caso di vomito o diarrea Se entro 3-4 ore dall assunzione della compressa di NA- OMI si verificano vomito o diarrea, l assorbimento della sostanza potrebbe non essere completo ed è pertanto necessario ricorrere a misure contraccettive supplementari. La stessa procedura è raccomandata nel caso della dimenticanza di una compressa. Se non si desidera deviare dal normale ritmo di assunzione, è necessario prendere la compressa sostitutiva dal blister di un altra confezione. In caso di disturbi gastrointestinali persistenti o ricorrenti, è necessario ricorrere a metodi anticoncezionali non ormonali. Modificare il giorno d inizio delle perdite da sospensione o ritardare le perdite da sospensione Per ritardare l inizio delle perdite da sospensione, la donna deve prendere immediatamente le compresse della confezione successiva di NAOMI, senza rispettare l intervallo libero da compresse. L inizio delle perdite da sospensione può essere ritardato a piacere fino alla fine del secondo blister: durante questo periodo di tempo potrebbero verificarsi con frequenza sempre maggiore spotting o emorragie da rottura. Dopo il regolare intervallo di 7 giorni libero da compresse, l uso di NAOMI 0,02 mg/0,1 mg può essere continuato come al solito. Se una donna vuole spostare l inizio o la sospensione della mestruazione ad un altro giorno della settimana, si può consigliare alla donna di abbreviare il successivo intervallo libero da pillola di quanti giorni lei desidera. Più breve è questo intervallo, maggiore sarà il rischio di non avere sanguinamento da sospensione ma metrorragia o spotting durante l assunzione delle compresse della confezione successiva (questo si verifica anche quando si ritarda la mestruazione). 4.3 Controindicazioni I contraccettivi orali di tipo combinato (COC) sono controindicati in presenza delle condizioni descritte di seguito: se una di queste dovesse presentarsi per la prima volta durante il trattamento con i COC, l uso del prodotto medicinale deve essere immediatamente sospeso.

12 4 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto - ipersensibilità a uno dei principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti; - trombosi venosa esistente o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); - trombosi arteriosa esistente o pregressa (per esempio infarto miocardico), o le sue fasi sintomatiche (per esempio attacco ischemico transitorio, angina pectoris); - presenza di uno o più fattori di rischio gravi di trombosi arteriosa, quali - diabete mellito con sintomi vascolari; - ipertensione grave; - dislipoproteinemia grave; - predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come APC-resistenza, deficienza di antitrombina III, deficienza di proteina C, deficienza di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, anticoagulanti di tipo lupus); - accidente cerebrovascolare esistente o pregresso; - anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali; - pancreatite esistente o pregressa, se associata a grave ipertrigliceridemia; - gravi disturbi epatici esistenti o pregressi, finché la funzionalità del fegato non è tornata normale (anche sindromi di Dubin-Johnson e di Rotor); - tumori epatici esistenti o pregressi (benigni o maligni); - tumori maligni accertati o sospettati dipendenti da ormoni sessuali (per esempio degli organi genitali o del seno), se sono influenzati dagli ormoni sessuali; - emorragia vaginale non diagnosticata; - amenorrea non diagnosticata. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Avvertenze In presenza di una/o qualsiasi delle/dei condizioni/fattori di rischio seguenti, i benefici del COC devono essere rapportati ai possibili rischi su base individuale e discussi con la donna prima che questa decida di usare il medicinale. In caso di peggioramento o prima comparsa di una qualsiasi di queste condizioni, la donna deve consultare il suo medico curante, il quale deciderà se sia il caso o meno di sospendere il trattamento. Disturbi vascolari Studi epidemiologici hanno dimostrato che l incidenza di TEV (tromboembolia venosa) nelle utilizzatrici di contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeno (<50 µg di etinilestradiolo) è compresa tra 20 e 40 casi circa su anni-donna, ma questa stima del rischio varia in funzione del progestinico. Al confronto, tra le donne non utilizzatrici si sono verificati da 5 a 10 casi su anni-donna. L uso di qualsiasi contraccettivo orale combinato comporta un aumento del rischio di tromboembolia venosa rispetto al non uso. L eccesso di rischio di TEV è massimo nel corso dell anno in cui una donna usa per la prima volta un contraccettivo orale combinato. Questo aumento del rischio è comunque inferiore al rischio di TEV associato alla gravidanza, che viene stimato a 60 casi ogni gravidanze. La TEV è fatale nell 1-2% dei casi. Il rischio assoluto (incidenza) di TEV per l uso di contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel con 30 µg di etinilestradiolo è di circa 20 casi su anni-donna di utilizzo. Studi epidemiologici hanno anche associato l uso di COC a un aumento del rischio di infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e ictus. Molto raramente, tra le utilizzatrici di contraccettivi ormonali è stata riportata trombosi verificatasi in altri vasi sanguigni, per esempio nelle vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Non vi è alcun consenso sul fatto che l incidenza di questi eventi sia associata o meno all uso di contraccettivi ormonali. I sintomi di trombosi venosa o arteriosa e/o di eventi tromboembolici o di un accidente cerebrovascolare possono comprendere: - insolito dolore e/o gonfiore unilaterale delle gambe - improvviso e grave dolore al petto, che si irradi dal braccio sinistro o meno - affanno improvviso - improvvisa comparsa di tosse - qualsiasi insolito, grave e prolungato mal di testa - prima insorgenza o aumento della frequenza o peggioramento dell emicrania - improvvisa perdita parziale o totale della vista - diplopia - difficoltà nel linguaggio o afasia - vertigini - collasso, con o senza attacchi focali - debolezza o marcato intorpidimento che interessa improvvisamente un lato o una parte del corpo - disturbi motori - addome acuto. L insorgere di uno o più di questi sintomi può costituire una ragione valida per sospendere immediatamente il trattamento con NAOMI. Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC aumenta con: - l età - un anamnesi familiare positiva (un fratello o un genitore relativamente giovane affetto da tromboembolia venosa). Se si sospetta la predisposizione ereditaria, prima di decidere di utilizzare qualsiasi COC la donna deve sottoporsi a una visita specialistica. - immobilizzazione prolungata, importanti interventi chirurgici, qualunque intervento chirurgico alle gambe o un grave trauma. In queste situazioni si consiglia di interrompere la pillola (nel caso di un intervento di chirurgia elettiva con almeno quattro settimane di anticipo) e di non riprendere fino a due settimane dopo la completa rimobilizzazione. Se la pillola non è

13 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 5 stata interrotta in anticipo, è necessario prendere in considerazione un trattamento antitrombotico. - obesità (indice di massa corporea superiore 30 kg/m 2 ). - non vi è alcun consenso riguardo al possibile ruolo di vene varicose e tromboflebite superficiale nell insorgenza o nella progressione della trombosi venosa. Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle utilizzatrici di COC aumenta con: - l età - il fumo (alle donne oltre 35 anni deve essere caldamente consigliato di non fumare, se desiderano utilizzare un COC) - dislipoproteinemia - ipertensione - emicrania, in particolare con sintomi neurologici focali - disturbi delle valvole cardiache - fibrillazione atriale. Anche la presenza di uno o più gravi fattori di rischio di malattia rispettivamente venosa o arteriosa può costituire una controindicazione. La possibilità di una terapia anticoagulante deve altresì essere presa in considerazione. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente informate affinché contattino il proprio medico curante in caso di possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o confermata, l uso dei COC deve essere sospeso. A causa della teratogenicità della terapia con anticoagulanti (cumarine), è necessario iniziare un adeguato trattamento anticoncezionale alternativo. È inoltre necessario considerare anche l aumento del rischio di tromboembolia nel puerperio (vedere paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi vascolari comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica cronica, malattia infiammatoria intestinale cronica (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme. Un aumento nella frequenza o nella gravità dell emicrania durante l assunzione di un COC (che può essere prodromico di un disturbo cerebrovascolare) può essere motivo di una interruzione immediata del trattamento con COC. Fattori biochimici che possono essere indicativi di una predisposizione ereditaria o acquisita per trombosi venose o arteriose includono resistenza alla Proteina C Attivata (APC), iperomocisteinemia, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante). Tumori In alcuni studi epidemiologici è stato osservato un aumento del rischio di tumore cervicale nelle utilizzatrici a lungo termine di COC, tuttavia continua a non esservi consenso su quanto questo risultato sia imputabile a effetti devianti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quali il virus del papilloma umano (HPV). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati presentano un leggero aumento del rischio relativo (RR=1.24) di una diagnosi di cancro del seno e che l eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all interruzione del trattamento. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro del seno è raro, il numero di casi in eccesso di cancro del seno diagnosticato nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un contraccettivo orale combinato è basso rispetto al rischio di cancro del seno che si corre complessivamente durante la vita. Questi studi non forniscono alcuna prova di questo rapporto causale. Lo schema di aumento del rischio osservato può essere dovuto a una più precoce diagnosi di cancro del seno nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici degli stessi COC o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro del seno diagnosticato nelle donne che utilizzano da sempre un contraccettivo orale tende a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non lo hanno mai usato. Tutte le donne, in particolare quelle oltre 35 anni, devono sottoporsi regolarmente all esame del seno in corso di trattamento con la pillola. In rari casi nelle utilizzatrici di COC sono stati segnalati tumori epatici benigni e, ancor più raramente, maligni. In casi isolati questi tumori hanno provocato la comparsa di emorragie intraaddominali, potenzialmente letali. Durante la diagnosi differenziale, qualora le pazienti che prendono COC manifestino gravi dolori alla parte superiore dell addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, è necessario considerare la possibilità di un tumore epatico. Altre condizioni Le donne con ipertrigliceridemia, o con un anamnesi familiare della stessa, possono presentare un maggior rischio di pancreatite quando si usano COC. Sebbene in molte donne che assumono COC siano stati riportati piccoli incrementi della pressione sanguigna, gli aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Solo in questi rari casi è giustificata l immediata sospensione del COC. Non è stato stabilito alcun rapporto sistematico tra l uso di COC e l ipertensione clinica. Se durante l uso di un COC in presenza di ipertensione pre-esistente, i valori costantemente elevati di pressione arteriosa o l aumento significativo della pressione arteriosa non rispondono adeguatamente al trattamento antipertensivo, il COC deve essere sospeso. Ove ritenuto opportuno, l uso dei COC può essere ripreso se con la terapia antipertensiva si riescono a ottenere valori normali.

14 6 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Durante la gravidanza e l uso di COC è stato osservato l insorgere o il peggiorare delle seguenti condizioni, anche se le prove di un associazione con l uso di COC non sono risolutive: ittero e/o prurito associato a colestasi, calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita di udito dovuta a otosclerosi, umore depresso. Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema. In caso di compromissione acuta o cronica della funzionalità epatica, può essere necessaria la sospensione del trattamento con COC fino a quando i valori di funzionalità epatica sono tornati normali. La recidiva di ittero colestatico e/o di prurito associato a colestasi, verificatisi in precedenza durante la gravidanza o durante l uso di steroidi sessuali, richiede l interruzione del COC. Sebbene i COC possano avere effetto sulla resistenza periferica all insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è alcuna prova della necessità di modificare il regime terapeutico nei pazienti diabetici utilizzando COC a bassi dosaggi. Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente monitorate, in particolare nella fase iniziale del trattamento con i COC. Durante il trattamento con i COC sono stati riportati anche casi di peggioramento della depressione endogena, dell epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma, soprattutto nelle donne con un anamnesi di cloasma gravidarum. Durante il trattamento con i COC le donne che manifestano una tendenza al cloasma devono evitare l esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette. Questo prodotto medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo prodotto medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Esami/consulti medici Prima di iniziare o di ricominciare la somministrazione di NAOMI si deve raccogliere una completa anamnesi medica (compresa quella familiare) e si deve escludere una possibile gravidanza, nonché misurare la pressione sanguigna ed effettuare un esame fisico, secondo quanto indicato ai paragrafi 4.3 ( Controindicazioni ) e 4.4 ( Avvertenze speciali e precauzioni di impiego ); la donna deve inoltre essere istruita affinché legga attentamente il foglio illustrativo e si attenga alle indicazioni in esso specificate. La frequenza e la natura degli esami devono essere basate su linee guida pratiche ormai consolidate e adattate ai singoli casi. Le donne debbono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie a trasmissione sessuale. Riduzione dell efficacia L efficacia dei contraccettivi orali combinati può diminuire in caso di dimenticanza di una o più compresse, in presenza di vomito o diarrea o in caso di assunzione contemporanea di altri medicinali. Riduzione del controllo del ciclo Con tutti i COC potrebbe verificarsi sanguinamento irregolare (spotting o emorragia da rottura), in particolare durante i primi mesi di utilizzo. Pertanto la valutazione di qualsiasi sanguinamento irregolare è significativa solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli. Nelle utilizzatrici di NAOMI, qualsiasi sanguinamento (spotting e/o emorragia di rottura) è stato segnalato in oltre il 50% dei casi durante i primi 6 mesi di utilizzo. Se i sanguinamenti irregolari persistono o si verificano dopo cicli in precedenza regolari, è necessario considerare anche cause non ormonali e intraprendere misure diagnostiche atte a escludere neoplasie maligne o gravidanze, tra le quali il raschiamento. In alcune donne durante l intervallo libero da pillola le perdite da sospensione potrebbero non presentarsi. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo quanto descritto al paragrafo 4.2 è improbabile che la donna sia entrata in gravidanza. Tuttavia, se prima della prima mancata perdita da sospensione il contraccettivo orale combinato non era stato assunto correttamente o se le mancate perdite da sospensione sono due, prima di continuare a prendere il contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza. Sospensione del trattamento con intenzione di gravidanza Le donne che sospendono il trattamento con NAOMI perché desiderano entrare in gravidanza devono essere avvertite che la deficienza di acido folico può provocare difetti del tubo neurale del feto; si raccomanda pertanto l integrazione periconcezionale di acido folico. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Le interazioni tra COC e altri medicinali possono compromettere l efficacia contraccettiva e/o determinare metrorragia e/o il fallimento della contraccezione. Le donne, in trattamento con uno qualsiasi di questi medicinali, devono temporaneamente utilizzare un metodo a barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al trattamento con COC. Con i medicinali che inducono gli enzimi epatici, il metodo di barriera deve essere utilizzato durante tutto il tempo della terapia concomitante e per 28 giorni dopo la sua interruzione.

15 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto 7 Le donne in trattamento con antibiotici (eccetto rifampicina e griseofulvina) devono utilizzare un metodo di barriera durante l uso di antibiotici e fino a 7 giorni dopo la loro interruzione. Se la terapia farmacologica prosegue anche dopo la fine delle compresse nella confezione COC, la confezione seguente deve essere iniziata senza rispettare il consueto intervallo libero da pillola. Metabolismo epatico: con i farmaci che inducono gli enzimi microsomiali epatici si possono verificare interazioni che possono determinare un aumento della clearance degli ormoni sessuali (ad esempio fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e forse anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti l erba di S. Giovanni). Inoltre è stato segnalato che anche gli inibitori della proteasi dell HIV (es. ritonavir) e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (es. nevirapina) e loro combinazioni possono aumentare potenzialmente il metabolismo epatico. Circolazione enteroepatica: alcuni report clinici suggeriscono che la circolazione enteroepatica degli estrogeni può diminuire quando alcuni agenti antibiotici (es. penicilline, tetracicline) sono somministrati allo stesso tempo, e possono ridurre le concentrazioni di etinilestradiolo nel siero. Se si rende necessaria una terapia a lungo termine con tali sostanze, le donne dovrebbero preferibilmente ricorrere esclusivamente a metodi contraccettivi non ormonali. I contraccettivi orali possono interferire con il metabolismo di alcuni altri farmaci. È stato segnalato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina con la somministrazione concomitante di contraccettivi orali. I COC hanno dimostrato di indurre il metabolismo della lamotrigina risultante in concentrazioni plasmatiche sub-terapeutiche di lamotrigina. Troleandomicina può aumentare il rischio di colestasi intraepatica durante la somministrazione concomitante di contraccettivi orali combinati. Il bisogno di insulina o di antidiabetici orali può risultare alterato a causa dell influenza sulla tolleranza al glucosio. Per le potenziali interazioni con NAOMI, controllare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali prescritti. Esami di laboratorio L uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, ivi compresi i parametri biochimici usati per determinare le funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, i livelli plasmatici di proteine trasportatrici per esempio globulina legante i corticosteroidi, frazioni lipido/lipoproteine, i parametri del metabolismo dei carboidrati, i parametri della coagulazione del sangue e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro il normale intervallo di laboratorio. Nota: le informazioni sulla prescrizione di farmaci concomitanti devono essere consultate per identificare potenziali interazioni. 4.6 Gravidanza e allattamento NAOMI non è indicato durante la gravidanza. Prima dell inizio del trattamento con NAOMI è necessario escludere la gravidanza. Se questa si verifica in corso di terapia con NAOMI, il prodotto medicinale deve essere immediatamente sospeso. Tuttavia la maggior parte degli studi epidemiologici non ha rivelato né un aumento del rischio di difetti di nascita nei bambini nati da donne che prima della gravidanza usavano pillole contraccettive, né alcun effetto teratogeno causato dall erronea assunzione delle pillole contraccettive durante le prime fasi della gravidanza. L allattamento al seno può essere influenzato dalle pillole contraccettive, in quanto queste potrebbero ridurre la quantità del latte materno e modificare la sua composizione. In generale l uso di contraccettivi orali combinati non è pertanto raccomandato fino al termine dello svezzamento. Nel latte materno possono passare piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti, che potrebbero danneggiare la salute del bambino. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari NAOMI non esercita alcuna influenza sulla capacità di guidare o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più comuni (>10%) associati all uso di NAOMI sono cefalea (compresa emicrania), spotting ed emorragia mestruale interciclo. Classificazione degli organi Incidenza delle reazioni avverse Comune ( 1/100, < 1/10) Non comune ( 1/1.000, < 1/100) Raro ( 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Patologie dell occhio Disopia Intolleranza alle lenti a contatto Patologie gastrointestinali Nausea, dolore addominale Diarrea, vomito, crampi addominali, flatulenza

16 8 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Classificazione degli organi Incidenza delle reazioni avverse Comune ( 1/100, < 1/10) Non comune ( 1/1.000, < 1/100) Raro ( 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche, ipersensibilità Angioedema, gravi reazioni anafilattiche con sintomi respiratori e circolatori Esami diagnostici Aumento di peso Aumento della pressione sanguigna, alterazioni nei valori plasmatici dei lipidi, compresa ipertrigliceridemia Diminuzione di peso, diminuzione dei livelli di acido folico nel sangue Disturbi del metabolismo e della nutrizione Cambiamento dell appetito (aumento o diminuzione), ritenzione di fluidi Diminuita tolleranza al glucosio Patologie del sistema nervoso Nervosismo; sonnolenza, vertigini, cefalea Emicrania Disturbi psichiatrici Depressione, alterazione dell umore Diminuzione della libido Aumento della libido Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella Dolore al seno, tensione mammaria, dismenorrea, cambio del flusso mestruale, cambiamenti e secrezioni della zona di trasformazione della cervice, amenorrea Ingrossamento del seno Secrezione mammaria, perdite vaginali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Esantema, cloasma (melasma), possibilmente persistente, irsutismo, alopecia, eruzione cutanea, orticaria Eritema nodoso, eritema multiforme Infezioni e infestazioni Vaginite, compresa candidosi Patologie epatobiliari Ittero colestatico I seguenti effetti avversi gravi, descritti al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, sono stati riportati in donne che utilizzano i COC: Disturbi tromboembolici venosi Disturbi tromboembolici arteriosi Ipertensione Tumori al fegato Morbo di Chron, colite ulcerativa, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome uremica emolitica, ittero colestatico. Inoltre, durante l uso di contraccettivi orali combinati

17 FOLIO RIGHT PAGE HEADING 9 sono state riportate le seguenti reazioni avverse, la frequenza delle quali non può essere calcolata sulle base delle segnalazioni: - infiammazione del nervo ottico (che può portare alla parziale o completa perdita della vista); - esacerbazione della varicosi; - pancreatite in presenza di grave ipertrigliceridemia coesistente; - disturbi della cistifellea, compresi calcoli biliari (i contraccettivi orali combinati possono provocare l insorgenza o il peggioramento di un disturbo della cistifellea); - sindrome emolitico-uremica; - herpes gestazionale; - otosclerosi; - esacerbazione del lupus eritematoso sistemico; - esacerbazione della porfiria; - esacerbazione della corea di Sydenham; - esacerbazione della depressione; - esacerbazione delle malattie infiammatorie intestinali croniche (morbo di Crohn e colite ulcerosa). La frequenza di diagnosi di cancro al seno è leggermente aumentata tra coloro che utilizzano contraccettivi orali. Dal momento che il cancro al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni di età il numero in eccesso è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro al seno. Il nesso di causalità con l uso dei contraccettivi orali combinati non è noto. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di effetti dannosi da sovradosaggio. I sintomi di sovradosaggio di contraccettivi orali negli adulti e nei bambini possono comprendere sintomi quali nausea, vomito, sensibilità mammaria, sopore, dolori addominali, sonnolenza/affaticamento; nelle donne e nelle ragazze potrebbe manifestarsi emorragia vaginale. Non vi sono antidoti specifici; un eventuale trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, combinazione fissa Codice ATC: G03AA07 Etinilestradiolo Etinilestradiolo è un potente estrogeno orale sintetico. Come l estradiolo naturale, etinilestradiolo esercita un azione proliferativa sui tessuti epiteliali degli organi genitali femminili; stimola la produzione di muco cervicale, riduce la sua viscosità e aumenta la sua filamentosità. Etinilestradiolo supporta la crescita di condotti lattiferi e inibisce l allattamento. Etinilestradiolo stimola la ritenzione di liquidi extracellulari. Etinilestradiolo influenza i livelli dei lipidi e il metabolismo dei carboidrati, l emostasi, il sistema renina-angiotensina-aldosterone e il legame plasmatico delle proteine. Levonorgestrel Levonorgestrel, come configurazione D biologicamente attiva di norgestrel, è dotato di una potenza gestagena elevatissima. L effetto progestativo maggiormente specifico è la conversione secretoria del endometrio. Levonorgestrel inibisce la secrezione di gonadotropina nel lobo anteriore della ghiandola pituitaria. La dose antiovulatoria è pari a 0,06 mg al giorno. Oltre che per la sua efficacia gestagena, levonorgestrel possiede anche proprietà antiestrogeniche relativamente potenti e limitate proprietà androgene. La componente antiestrogenica si manifesta in una diminuzione significativa della filamentosità del muco cervicale e nella scomparsa di cristallizzazione felciforme. Comparabile a progesterone, levonorgestrel ha un effetto termogenetico. Sono stati condotti studi clinici su un totale di 2498 donne nella fascia di età compresa tra 18 e 40 anni. L indice di Pearl calcolato sulla base di questi studi è stato di circa 0,69 (intervallo di confidenza del 95%: 0,30-1,36), sulla base di un totale di cicli. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Levonorgestrel Assorbimento In seguito a somministrazione orale levonorgestrel viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Le concentrazioni sieriche di picco (pari a circa 2,3 ng/ml) vengono raggiunte approssimativamente 1,3 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità è quasi del 100%. Distribuzione Levonorgestrel è legato all albumina sierica e alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Solo l 1,1% delle concentrazioni sieriche totali del principio attivo è presente come steroide libero. Circa il 65% è legato specificamente alla SHBG e circa il 35% non specificamente all albumina. L aumento della SHBG indotto da etinilestradiolo influenza la distribuzione relativa di levonorgestrel in varie frazioni proteiche. L induzione delle proteine leganti porta a un aumento della frazione legata alla SHBG e a una diminuzione della frazione legata all albumina. Il volume apparente di distribuzione di levonorgestrel dopo la somministrazione di una dose singola è di 129 litri.

18 10 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Metabolismo Levonorgestrel viene metabolizzato principalmente tramite riduzione del gruppo Δ4-3-oxo, idrossilazione nelle posizioni 2, 1β e 16β e successiva coniugazione. La maggioranza dei metaboliti circolanti nel sangue sono solfati di 3a, 5β-tetraidrolevonorgestrel, che vengono escreti principalmente sotto forma di glucuronidi. Una parte di levonorgestrel immodificato circola anche come 17β-solfato. La clearance metabolica può variare interindividualmente, circostanza che potrebbe in parte spiegare le elevate fluttuazioni delle concentrazioni di levonorgestrel osservate nelle utilizzatrici. Eliminazione I livelli sierici di levonorgestrel diminuiscono in due fasi: quella terminale è caratterizzata da un emivita di circa 25 ore. Levonorgestrel e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine (40-68%) e nelle feci (16-48%). Condizioni di steady-state Nell ambito di un uso continuo di NAOMI, il livello sierico di levonorgestrel aumenta di circa tre volte e raggiunge le condizioni di steady-state nella seconda metà del ciclo di trattamento. La farmacocinetica di levonorgestrel è influenzata dal livello sierico della SHBG, che durante la somministrazione di estradiolo aumenta di circa 1,5-1,6 volte. Per questo motivo, in condizioni di steady-state, il tasso di clearance sierica e il volume di distribuzione sono leggermente ridotti (rispettivamente 0,7 ml/ min/kg e circa 100 l). Etinilestradiolo Assorbimento In seguito a somministrazione orale, etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Le concentrazioni sieriche di picco pari a circa 50 pg/ml vengono raggiunte approssimativamente entro 1-2 ore dalla somministrazione. Durante l assorbimento e il primo passaggio attraverso il fegato, etinilestradiolo viene ampiamente metabolizzato, con una risultante biodisponibilità orale media di circa il 45% (a un intervallo di variazione individuale del 20-65% circa). Distribuzione Etinilestradiolo si lega principalmente (circa 98%), ma non specificatamente, all albumina sierica e induce un aumento delle concentrazioni sieriche della SHBG. Il volume di distribuzione apparente di etinilestradiolo è pari a 2,8-8,6 l/kg. Metabolismo Etinilestradiolo subisce coniugazione presistemica sia nella mucosa del piccolo intestino sia nel fegato. Etinilestradiolo viene metabolizzato principalmente dall idrossilazione aromatica, nel corso della quale si formano vari metaboliti idrossilati e metilati. Questi possono essere rilevati come metaboliti liberi e come glucuronidi e solfati coniugati nel siero. Etinilestradiolo è soggetto a circolazione enteroepatica. Eliminazione La diminuzione dei livelli sierici di etinilestradiolo avviene in due fasi, con un emivita rispettivamente pari a circa un ora e ore. Etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata. I metaboliti vengono escreti attraverso le urine e la bile secondo un rapporto 4:6. Condizioni di steady-state Nell ambito di un uso continuo di NAOMI, la concentrazione sierica di etinilestradiolo aumenta di circa due volte. In considerazione della somministrazione giornaliera e della variabilità dell emivita nella fase terminale della clearance sierica, le condizioni di steady-state vengono raggiunte dopo circa 1 settimana. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I profili di tossicità di etinilestradiolo e levonorgestrel sono ben noti. A causa delle marcate differenze tra le specie, i risultati degli studi sperimentali sugli animali hanno solo un limitato valore predittivo per l uso nell uomo. Nelle cavie, etinilestradiolo ha mostrato un effetto embrioletale già a dosi relativamente basse: sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti di sesso maschile. Nel corso degli esperimenti sugli animali levonorgestrel ha mostrato un effetto embrioletale e, a dosaggi elevati, un effetto virilizzante sui feti di sesso femminile. Studi tossicologico-riproduttivi effettuati su ratti, topi e conigli non hanno rivelato alcuna prova di teratogenicità oltre ai già descritti effetti sulla differenziazione sessuale. Studi preclinici convenzionali di tossicità cronica, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi sull uso di etinilestradiolo e levonorgestrel da parte dell uomo, con la sola eccezione di quelli già descritti in altri paragrafi di questo riassunto delle caratteristiche del prodotto

19 NAOMI Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Magnesio stearato Amido di mais Povidone K 25 Talco Rivestimento della compressa Carbonato di calcio Cera carnauba Macrogol 6000 Povidone K 90 Saccarosio Talco 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 24 mesi 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperature non superiori a 30 C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/PVDC/Alluminio contenente 21 compresse rivestite. Confezioni-calendario contenenti 1x21, 3x21, 6x21, 13x21 e 50x21 compresse rivestite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna precauzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Sandoz S.p.A, Largo U.Boccioni, Origgio, VA 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 0,1 mg/0,02 mg compresse rivestite 1x21 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n /M 0,1 mg/0,02 mg compresse rivestite 3x21 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n /M 0,1 mg/0,02 mg compresse rivestite 6x21 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n /M 0,1 mg/0,02 mg compresse rivestite 50x21 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC n /M 0,1 mg/0,02 mg compresse rivestite 13x21 compresse n blister PVC/PVDC/AL AIC n /M 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 28 Ottobre DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 2013 Prodotto Prezzo al pubblico ( )* Classe di dispensazione NAOMI 0,1 mg/0,02 mg compresse rivestite 1x21 compresse in blister PVC/PVDC/AL. AIC n ,50 C RR * prezzo aggiornato a: gennaio 2017

20 NP4: IT

21 Sandoz Area Ginecologia & Urinaria Rubidelle Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto