Accrescimento Normale e Patologico. Prof.ssa Angelika Mohn Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia
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1 Accrescimento Normale e Patologico Prof.ssa Angelika Mohn Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia
2 Sommario Fisiopatologia dell accrescimento Valutazione auxologica e sviluppo puberale L accrescimento patologico: La bassa statura L obesità Conclusioni
3 La Crescita Il soggetto in età evolutiva aumenta le proprie dimensioni (accrescimento) e contemporaneamente modifica, in modo progressivo, forma e composizione corporea (maturazione o sviluppo). La monitorizzazione dei processi di accrescimento e sviluppo rappresenta un indicatore ottimale per la valutazione delle condizioni di salute individuali, sia per la sorveglianza epidemiologica a livello di popolazione.
4 Fasi dell Accrescimento Nutrizione Fattori Endocrinologici Altezza (cm) Range of onset of childhood component Infancy component Height (cm) Prima infanzia Nutrizione Seconda infanzia GH, Tiroxina Pubertà GH, ormoni sessuali Età (mesi) Età (anni)
5 Accrescimento nei primi due anni di vita Normale disponibilità di glucosio e aminoacidi IGFBP-3 IGFBP-1 GH IGF-I Insulina Crescita Normale trasporto di glucosio ai muscoli e al cervello
6 Accrescimento dopo i primi due anni di vita Ipotalamo Ipofisi Stomaco Ormone della crescita Fegato Somatomedina Ossa, Muscoli, altri tessuti Proliferazione, differenziazione, metabolismo
7 Fisiopatologia dell accrescimento Via paracrina Via endocrina GH GH GH Segnale intracellulare Effetto diretto IGF-I IGF-I IGFBP-3 ALS IGF-I
8 The human GH-IGF-I Axis Human mutations Hypothalamus GH GHBP IGF-I BP-3 ALS P3 ALS Target Tissues GHRH Somatostatin Pituitary _ GH GH JAK 2 GH receptor STAT MAPK IGF-I IGF-I synthesis IGF-I Type I IGF receptor Signal Transduction Effect on fetal growth
9 Cosa sono i percentili? media Bassa statura Alta statura
10 Età cronologica: età del soggetto Età staturale: età corrispondente all altezza del bambino al 50 percentile Target genetico: rappresenta l'altezza prevedibile in base alla statura dei genitori: statura padre + statura madre +/ Età ossea: è la valutazione del grado di sviluppo del sistema scheletrico (cartilagini di accrescimento)
11 Curve di Crescita: Altezza e Peso Tanner JM, Whitehouse RH. Atlas of Children s Growth, 1982
12 Centili Italiani di Riferimento Cacciari E et al., Eur J Clin Nutr 2002
13 Centili dell Italia Centro-Settentrionale Cacciari E et al., Eur J Clin Nutr 2002
14 Centili dell Italia Meridionale Cacciari E et al., Eur J Clin Nutr 2002
15 Velocità di crescita: h2-h1 T/12esimi Larn, Rev 1996
16 BMI (Body Mass Index) ADULTI Sovrappeso: BMI kg/m 2 Obesità: BMI 30kg/m 2 NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel, 1998 Il BMI nell infanzia cambia in relazione all età: alla nascita esso è pari a 13 kg/m 2 aumenta a 17 kg/m 2 all età di 1 anno diminuisce a 15.5 Kg/m 2 all età di 6 anni aumenta nuovamente a 21 kg/m 2 all età di 20 anni
17 Centili del BMI Cacciari E et al., Eur J Clin Nutr 2002
18 Pattern di gonadotropine plasmatiche durante la vita Pattern di gonadotropine plasmatiche durante la vita Feto Lattante Bambino Adolescente Adulto Ojeda & Heger, J Ped Endocrinol Metab 2001 Delemarre van de Waal HA, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2002
19 Valutazione dello Sviluppo Puberale MAMMELLE PELI PUBICI B 1 Età prepuberale P 1 Età prepuberale B 2 Età ( ) B 3 Età ( ) B 4 Età 13.1 ( ) B 5 Età ( ) Marshall WA, Tanner JM, Arch Dis Child 1948, 44: P 2 Età ( ) P 3 Età ( ) P 4 Età ( ) P 5 Età ( )
20 Valutazione dello Sviluppo Puberale GENITALI G 1 Età prepuberale: pene e scroto infantili PELI PUBICI P 1 Età prepuberale: assenza di peli pubici G 2 Età ( ) G 3 Età ( ) G 4 Età 13.7 ( ) G 5 P 2 Età ( ) P 3 Età ( ) P 4 Età ( ) P 5 Età ( Età ( ) 17.32) Marshall WA and Tanner JM, Arch Dis Child 1970, 45:13-23
21 Orchidometro di Prader
22 Pubertà Precoce e Anticipata Pubertà PRECOCE: comparsa dei segni puberali prima degli 8 anni nella femmina prima dei 9 anni nel maschio Pubertà ANTICIPATA: comparsa dei segni puberali tra gli 8 e i 10 anni nella femmina tra i 9 e gli 11 anni nel maschio
23 Pubertà Tarda Pubertà Tarda: Maschio: un ragazzo che non presenta la comparsa di caratteri sessuali secondari (in particolare l aumento del volume testicolare) all età di 14 anni Femmine: una ragazza che non ha segni puberali (comparsa del bottone mammario) all età di 13 anni o che non presenta la prima mestruazione entro l età di 16 anni
24 Accrescimento Patologico
25 Come si definisce la bassa statura? Altezza inferiore al terzo centile Altezza sotto del target genetico Perdita di centile VC < 25 centile
26 Cause di Bassa Statura BASSA STATURA IDIOPATICA - Bassa statura idiopatica familiare - Bassa statura idiopatica non familiare DISORDINI PRIMARI DELLA CRESCITA - Quadri Sindromici S. Turner, S. Cornelia de Lange, S. Down, S. Noonan, S. Prader Willi, S Silver-Russel, Neurofibromatosi tipo I - Piccoli per età gestazionale senza recupero Idiopatico Deficit di IGF-1 or IGF-1 resistenza; Cause prenatali (fumo, alcool, infezioni, farmaci) -Displasie scheletriche Acodroplasia, Ipocondrodisplasia, Ostegenesi, Imperfetta, Mucopilisaccaridosi, Mucolipidosi - Displasie con difetti della mineralizzazione Wit JM et al., Horm Res 2007; ESPE Classification
27 Cause di Bassa Statura DISORDINI SECONDARI DELLA CRESCITA - Malnutrizione - Patologia di altri organi o apparati Patologie cardiache e/o respiratiorie, Insufficenza epatica e renale, Anemie croniche, Patologie intestinali con malassorbimento (malattia celiaca) - Deficit dell ormone della crescita Idiopatico, genetico (GH, GHRHR, PROP1..), Associato a trauma cranico, infezioni del SNC, istiocitosi, infezioni prenatali - Altri disordini dell asse GH-IGF-1 GH bioinattivo, Mutazioni del GH-R, Difetti della trascizione (STA-5b), Difetti di ALS, Difetti di IGF-1 o di IGF-1-R - Altre malattie endocrine Malattia di Cushing, Ipotiroidismo, Bassa statura in pazienti con pubertà precoce, SAG, eccesso di androgeni o estrogeni - Malattie metaboliche Anomalie del metabolismo Ca/P, Anomalie del metabolismo di lipidi, carboidrati o proteine - Disturbi psicosociali Depressione, deprivazione affettiva, anoressia Iatrogena (Terapia con glucocorticoidi, Chemioterapici, etc.)
28 Quando indagare le cause di Bassa Statura? Bassa statura di grado severo (< 3 c, < 2.5 SD) Altezza significativamente inferiore al target genetico Alterata velocità di crescita (10-25 c) Storia clinica di patologie croniche (celiachia, fibrosi cistica, etc.) Aspetto dismorfico (es. sindrome di Turner, sindrome di Down, sindrome di Noonan) Pubertà precoce o ritardata Genitori (e bambino) estremamente preoccupati ESPE/GRS/LWPES Statements, 2005
29 Approccio Diagnostico alla Bassa Statura Tornare sui principi base della clinica medica Anamnesi auxologica Visita auxologica Considerare le diagnosi differenziali Effettuare indagini laboratoristiche
30 Anamnesi Auxologica Anamnesi familiare Anamnesi prenatale e perinatale Anamnesi neonatale Anamnesi fisiologica Anamnesi patologica remota Anamnesi patologica prossima
31 Elementi da valutare nell anamnesi nella bassa statura Aspetti dell anamnesi Peso, lunghezza, circonferenza cranica alla nascita; EG Interpretazione SGA o AGA? Notizie riguardanti la vita fetale Dati auxologici precedenti Comparsa dei segni puberali Storia clinica precedenti, Interventi eseguiti Storia clinica di patologie a carico di altri organi o apparati. Astenia Ipotonia Stato nutrizionale e difficoltà nell alimentarsi Origine Etnica Consanguineità Caratteristiche dei genitori Sviluppo intellettivo Ritardo di crescita intrauterino, Infezioni durante la vita fetale, Storia di abuso di alcool o farmaci nella madre Ricostruire la curva di crescita per valutare la perdita di canale Precoce, normale, ritardata Presenza di cause iatrogene Malattia celiaca, patologie cardiache, respiratorie. Segni e sintomi a carico del SNC nel sospetto di un tumore cerebrale Sindrome di Prader Willi SGA e Prader-Willi. Segno di deprivazione affettiva nel bambino più piccolo o di anoressia nervosa nell adolescente Utilizzare curve di crescita per le popolazioni Aumento il rischio di disordini genetici recessivi Altezza per il calcolo del target zone; pubertà, presenza di aspetti dismorfici, storia familiare di patologie autoimmuni Ritardo mentale può associarsi a sindromi, malattie genetiche o metaboliche Ambiente sociale, relazioni con l ambiente circostante Deprivazione di affetto, depressione, anoressia nervosa, iponutrizione Oostdijk W et al., Horm Res 2009
32 Valutazione Ambulatoriale della Bassa Statura 1. Auxologia: altezza, peso, altezza da seduto, velocità di crescita (se disponibile) 2. Età (anni e mesi) 3. Altezza dei genitori 4. Peso e lunghezza alla nascita, età gestazionale 5. Familiarità per bassa statura 6. Consaguineità, storia sociale e livello di istruzione 7. Caratteristiche dismorfiche 8. Stadio puberale ESPE/GRS/LWPES Statements, 2005
33 Esame obiettivo nella bassa statura Aspetti dell esame obiettivo Interpretazione Peso, lunghezza, circonferenza cranica, altezza da seduto, BMI, spam Peso inferiore al 3 centile Obesità Aspetti dismorfici Aspetto pletorico, faccia al luna piena Dimensioni della tiroide Ipertensione Distensione addominale Epatomegalia, splenomegalia Stadio puberale Micropene Criptorchidismo Virilizzazione Ipotonia muscolare Altezza da seduto/altezza aumentato suggestivo di displasia scheletrica. Basso o alto valore di spam in caso di difetti del gene SHOX Patologie gastrointestinali, Ipocortisolismo, Disordini metabolici, SGA Ipotiroidismo. S. di Cushing, Deficit di GH, Pseudoparaipotiroidismo Disordini primari della crescita Sindrome di Cushing Aumentata o ridotta nella tiroidite di Hashimoto Malattie renali, S di Cushing Malattia celiaca Patologie epatiche, malattie metaboliche Pubertà normale. Anticipata, ritardata Ipogonadismo, Ipoipituritarismo Ipogonadismo Sindrome di Cushing Disordini muscolari Difetti del visus Patologie del SNC Oostdijk W et al., Horm Res 2009
34
35 Approccio diagnostico nei bambini con bassa statura Statura < -2 sds No dismorfismi o asimmetria Presenza dismorfismi Aspetto asimmetrico SDS Altezza < 3 centile Altezza inferiore al TZ Deflessione dell altezza > 1 SD NO SI Sindrome? Acodrodisplasia, Ipocondrodisplasia Leri-Weill, SHOX Mucopolisaccaridosi, Mucolipidosi Osteogenesi imperfetta Rachitismo ipofosfatemico Pseudoparaipotiroidismo Bassa statura idiopatica (probabile) Valutare: Malnutrizione, Malattie organiche, Disordini endocrini, SGA senza catch-up, Disordini metabolici, Disturbi psicosociali, Cause iatrogene
36 Exon 4 GHR Exon 6 GHR Intron 7-8 GHR Intron 8-9 Heterozygous GHR STAT 5b ALS
37 Indagini di I livello Esame emocromocitometrico Calcemia, fosforemia fosfatasi alcalina Esame urine, creatininemia urinocoltura Protidemia, sideremia, xilosemia Esame parassitologico feci EMA, tga Elettroliti, eccesso base FT4, TSH Anemia cronica Pseudoipoparatiroidismo rachitismo ipofosforemico Insufficienza renale, infezione vie urinarie,acidosi renale Malassorbimento Parassitosi intestinale Malattia celiaca Sindrome di Bartter Ipotiroidismo
38 Indagini di II livello Età ossea Cariotipo * Valutazione di IGF-1 e IGFBP-3 * Test farmacologici da stimolo della secrezione di GH (insulina, clonidina, arginina, glucagone, GHRH, L-Dopa)
39 Maschio, 8 anni Maschio, 13 anni Età Ossea e Statura Finale Prevedibile
40 Valutazione dell Asse dell Ormone della Crescita Stimolo Dose Picco GH (min) Effetti collaterali Insulina (ev) U/kg ipoglicemia Clonidina (os) 0.15 mg/m ipotensione Arginina (ev) 0.5 g/kg ipoglicemia Glucagone (im) 0.03 mg/kg ipoglicemia GHRH (ev) 1 or 2 mcg flushes L-Dopa (os) mg nausea Diagnosi di deficit dell ormone della crescita Picco di GH < 10 mg Cohen P et al., JCEM 2008
41 Importanza di IGF-1 e IGFBP-3 I livelli sierici di IGF-1 e IGF-BP3 riflettono la secrezione di GH endogeno e possono essere usati per predire la risposta dell ormone della crescita ai test da stimoli Sensibilità % Specificità % Valore Predittivo Positivo % IGF-1 prepuberale puberale IGFBP-3 prepuberale puberale IGF-1 + IGFBP-3 prepuberale puberale Juul A et al, JCEM 1997
42 - Picco di GH <10 ng/ml in almeno 2 test provocativi - Secrezione spontanea media nelle 24 ore o, quanto meno nelle 12 ore notturne, inferiore a 3 ng/ml - Bassi livelli di IGF-1 normoresponsivi al test di generazione in pazienti con normale secrezione di GH - Sindrome di Turner Terapia Indicazioni per il trattamento - SGA - Insufficienza renale cronica hgh 0,025 mg/kg/die (sottocute) - Sindrome di Prader-Willy Cohen P et al., JCEM 2008
43 Bassa statura familiare aspetto armonico obiettività nella norma familiarità per bassa statura target zone ± 8.5 cm curva di crescita parallela ma inferiore al 3 centile Velocità di crescita normale età ossea = età cronologica
44 Ritardo costituzionale di crescita aspetto armonico obiettività nella norma familiarità per pubertà ritardata curva di crescita rallentata fino alla della pubertà comparsa Velocità di crescita normale età ossea = età staturale
45 Prevalenza (%) Obesità Infantile Italia % Nord Centro Sud 23.6% 64.1% Nord Nord Centro Sud Sud Normopeso Sovrappeso Obesi Normopeso Sovrappeso Obesi Binkin N et al, Obesity Reviews 2009
46 Obesità Infantile 95-98% 2-5% Essenziale Monogenica Secondaria Essenziale Monogenica Leptina (LEP) Secondaria Endocrinopatie Fattori Genetici Polimorfismi (INS-VNTR; PPAR-gamma; INSIG-2; IRS-2; PYY; UCP- 2/UCP-3; CRF-R1/R2; C825T in G protein beta 3; TNF-alfa) FTO Frayling T, Science Fattori Ambientali (abitudini alimentari scorrette, stile di vita sedentario) Recettore della leptina (LEPR) Proormone convertasi (PC-1) Propiomelanocortina (POMC) Recettore della melanocortina-4 (MC4R) CART Ipotiroidismo, S. di Cushing Pseudoipoparatiroidismo, Deficit di GH Lesioni Ipotalamiche Trauma Cranico, Craniofaringioma, Infezioni, Malformazioni vascolari Sindromi genetiche Acondroplasia, S. di Prader Willi S. di Bardet-Bield, S di Down S di Cohen, S di Alstrom Farmaci (Glucocorticoidi, antiepilettici, antitiroidei, insulina) Immobilità (spina bifida, paralisi cerebrale)
47 Funzioni Endocrine del Tessuto Adiposo insulino-resistenza diabete tipo 2 Adiponectina TGFß ruolo antiinfiammatorio modulazione dell adesione endoteliale Proteina Agouti Antagonista della melanocortina Resistina Proteina stimolante l acilazione clearence dei triacilgliceroli IL-6 Tessuto Adiposo IL-8 Leptina PAI-1 funzioni neuroendocrine assunzione di cibo spesa energetica pubertà TNFα Angiotensinogeno Metallotionina Funzione antiossidante regulatore della fibrinolisi Regolatore della pressione arteriosa
48 Ebbeling CB et al, Lancet 2002, modifie COMPLICANZE DELL OBESITA Psicosociali Scarsa stima di sé Depressione Polmonari Sleep apnea Asma Intolleranza all esercizio Gastrointestinali Calcolosi colecistica Steatoepatite Renali Glomerulosclerosi Muscoloscheletriche Epifisiolisi Malattia di Blount Piede piatto Scoliosi Neurologiche Pseudotumor cerebri Cardiovascolari Dislipidemia Ipertensione Ipercoagulabilità Ipertrofia ventricolare Infiammazione cronica Disfunzione endoteliale Endocrinologiche Diabete di tipo 2 Insulino-resistenza Pubertà precoce Iperandrogenismo PCOS
49 Fattori di Rischio Storia familiare di obesità Basso livello socio-economico Dieta ad alto contenuto di grassi Figlio unico Unico genitore Sedentarietà Eccessivo tempo davanti alla TV Scarse ore di sonno
50 Indizi Diagnostici [1] Anamnesi Epoca di comparsa del sovrappeso e incremento ponderale/anno Eventi correlati: malattie (LLA) traumi o fatti affettivi interventi chirurgici assunzione di farmaci Precedenti controlli o ricoveri per obesità ed eventuali terapie precedenti (efficacia?) Rendimento Scolastico (ritardo mentale?) Possibile diagnosi Obesità secondaria Obesità Iatrogena Obesità secondaria
51 Indizi Diagnostici [2] Esame obiettivo Possibile diagnosi Stadio puberale - criptorchidismo Obesità secondaria Ipertricosi, irsutismo, irregolarità dei cicli Segni clinici di ipotirodisimo Distribuzione adiposa Dismorfie del volto (diametro bifrontale stretto; occhi a mandorla, rima buccale triangolare). Obesità secondaria (PCOS) Obesità secondaria Obesità secondaria Acromicria Achantosis nigricans Obesità secondaria
52 S. di Bardet Biedl S. Prader Willi Acondroplasia Spina bifida S. di Down S. di Cushing Ipotiroidismo
53 Terapia dell obesità Modificazione dello stile di vita Alimentazione normocalorica per età e sesso Attività fisica
54 Take home message La valutazione dei parametri auxologici in età pediatrica deve essere basata sulle tavole dei percentili specifici per età, sesso e popolazione di riferimento. Lo scarso accrescimento è una patologia frequente in età pediatrica e necessità di una diagnosi precoce al fine di garantire al bambino un accrescimento somatico nella norma La prevalenza dell obesità e delle complicanze ad essa correlate è in continuo aumento nella popolazione pediatrica e necessita di prevenzione e, dove non possibile, di diagnosi precoce.
55 Questionario
56 Domande (1) 1) Quale dei seguenti è il principale ormone implicato nella crescita del bambino durante i primi due anni di vita: a) TSH b) GH c) IGF-1 d) Cortisolo 2) In merito all accrescimento staturale: a) La velocità di crescita è massima durante il primo anno di vita e in corrispondenza del picco puberale b) L ormone della crescita svolge un ruolo secondario c) Gli ormoni tiroidei non sono implicati d) B+C
57 Domande (2) 3) Il Target genetico rappresenta: a) l altezza prevedibile in base alla lunghezza del bambino alla nascita b) l altezza prevedibile in base all età ossea del bambino c) l'altezza prevedibile in base alla statura dei genitori d) b+c 4) Un bambino che ha un altezza compresa tra il 3 ed il 97 percentile viene definito: a) Affetto da bassa statura b) Normale per la popolazione di riferimento per età e sesso c) Affetto da alta statura c) Nessuna delle precedenti è vera
58 Domande (3) 5) Quali sono i primi segni di sviluppo puberale nel bambino? a) Comparsa di peluria pubica b) Volume testicolare > 4 ml c) Aumento del peso d) b+c 6) Quali sono i primi segni di sviluppo puberale nella bambina? a) Comparsa della mestruazione b) Comparsa del bottoncino mammario c) Aumento del peso d) b+c
59 Domande (4) 7) Quali sono le principali cause di scarso accrescimento nel bambino: a) La malattia celiaca b) Ipotiroidismo c) Deficit di GH d) Tutte le precedenti 8) Un bambino viene definito affetto da obesità se: a) Il suo peso è maggiore del 97 percentile b) Il BMI è maggiore del 97 percentile c) Il BMI è maggiore del 75 percentile d) a+b
60 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CHIETI FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso Integrato di Pediatria Anno Accademico 2011/2012 Prof. Francesco Chiarelli Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia
61 Docenti PEDIATRIA Prof. F. Chiarelli Prof.ssa A. Mohn CHIRURGIA PEDIATRICA Prof. P. Lelli Chiesa Dr. G. Lisi NEONATOLOGIA Prof. G. Sabatino PEDIATRIA PREVENTIVA E SOCIALE Prof.ssa R. Pallotta TERAPIA PEDIATRICA SPECIALE Prof. A. Verrotti
62 Programma Giorno Ora Argomento Docenti Ma Presentazione del Corso di Pediatria Accrescimento normale e patologico CHIARELLI Ve Genetica Clinica PALLOTTA Ma Ve Ma Genetica Clinica Vaccinazioni Inquadramento della Neonatologia: il neonato sano e patologico RDS Itteri neonatali Sindromi emorragiche PALLOTTA SABATINO SABATINO Ve Consiglio genetico PALLOTTA Ma Emergenze ed Urgenze chirurgiche neonatali e pediatriche LELLI Ve Patologia cardiorespiratoria nel neonato SABATINO Ve Infezioni neonatali SABATINO Ma Ve Encefalopatia ipossico-ischemica Convulsioni neonatali Infezioni di alte e basse vie aeree Fibrosi cistica SABATINO VERROTTI MOHN Ma Screening neonatali PALLOTTA Ve Malattie neurocutanee PALLOTTA Ma Dolori addominali. Stipsi. LELLI/LISI Ve Oncologia Pediatrica LELLI/CHIARELLI Ma Ve Diabete mellito Ipospadia, fimosi, ernia inguinale, testicolo ritenuto Asma, dermatite atopica, orticaria ed altre malattie allergiche CHIARELLI LELLI VERROTTI Ma Nefrite e nefrosi. Febbre. Terapia antipiretica e antinfiammatoria CHIARELLI Ve Diarree acute e croniche MOHN Ma Aspetti medici e chirurgici delle infezioni delle vie urinarie CHIARELLI/LELLI Ve Vomito del lattante. Reflusso gastroesofageo LELLI/LISI Ma Linfomegalie, splenomegalie. Malattie autoimmuni CHIARELLI/MOHN Ve Malattie neuromuscolari. Convulsioni febbrili. Epilessie VERROTTI
63 Sede Nuovo Polo Didattico Edificio B II Livello Aula 6 Testi consigliati Nelson: Textbook of Pediatrics (18th Edition) Rudolph s: Textbook of Pediatrics Bartolozzi: Pediatria
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