Luca Leonardi VI Congresso SIFACT Milano Ottobre 2018

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1 VI Congresso SIFACT La centralità del paziente nei percorsi di cura: quali risposte dalle sanità regionali? MILANO OTTOBRE 2018 MICO Fiera Milano City Sicurezza dell uso intravitreale di Bevacizumab e Ranibizumab: la prova di non inferiorità Luca Leonardi Abstract n.23 Valutazione HTA di Farmaci, Dispositivi e Tecnologie

2 Sono anticorpi monoclonali che agiscono come inibitori del VEGF e andando a bloccare la neoangiogenesi. Bevacizumab Bevacizumab è in commercio a partire dal 2004 ed è indicato per l utilizzo nell ambito di diversi tipi di tumori solidi. Ranibizumab Ranibizumab è stato approvato per la prima volta nel 2007 per la degenerazione maculare senile e in seguito l utilizzo è stato esteso ad entrambi gli ambiti. Aflibercept Aflibercept è in commercio a partire dal 2013.

3 Il Caso Avastin-Lucentis Lo sviluppo di Bevacizumab e Ranibizumab è stato condotto dalla stessa ditta, la Genentech, e Ranibizumab non è altro che un frammento di Bevacizumab. Già nel 2005 venne pubblicato il primo case report che riportava la possibilità di utilizzare Avastin intravitreale. Luca Leonardi VI Congresso SIFACT Milano Ottobre 2018

4 Il Caso Avastin-Lucentis Febbraio 2014: Le due Aziende Farmaceutiche titolari dei brevetti vengono multate dall Antitrust con una sanzione di 182 milioni di europer aver posto accordi restrittivi alla concorrenza. Maggio 2014 Nel maggio del 2009 Avastinera stato escluso dalla lista dei farmaci ad uso consolidato per la presenza di alternative con la stessa indicazione terapeutica. Il DL, successivamente convertito in legge del Maggio 2014 (Legge 16 maggio 2014, n.79) afferma che: «Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell Agenzia italiana del farmaco (AIFA), sono inseriti nell elenco, con conseguente erogazione a carico del Servizio sanitario nazionale, i medicinali che possono essere utilizzati per un indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell ambito della comunità medico scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza»

5 Lo STUDIO CATT Nel maggio 2011 è stato pubblicato un trial clinico randomizzato, multicentrico con 1208 pazienti arruolati. Il risultato emerso è la completa equivalenza a livello di acuità visiva dopo un anno di trattamento tra i due gruppi, trattati con Bevacizumab e Ranibizumab. I risultati dello studio CATT dunque, a livello di efficacia, depongono in modo inequivocabile per l equivalenza dei due farmaci.

6 E dal punto di vista della sicurezza?

7 Le METANALISI COCHRANE Moja et al., 2014 Scopo: valutazione della sicurezza di Bevacizumab vs Ranibizumab in pazienti con degenerazione maculare senile Metodo: Metanalisi di 9 RCT indipendenti con pazienti Risultati: RR di Bevacizumab nei confronti di Ranibizumab pari a 1.10 (IC95: 0,78-1,57; p=0,58) Virgili et al., 2017 Scopo: tra gli obiettivi è presente anche la valutazione della sicurezza dei farmaci anti-vegf nel trattamento di edema maculare diabetico Risultati: non si evidenziano differenze a livello di sicurezza

8 MANCATA SUPERIORITA vs NON INFERIORITA Gli studi riportati dimostrano la mancata superiorità di Ranibizumab nei confronti di Bevacizumab. Si vuole provare ad andare oltre, cercando di dimostrare la non inferiorità di Bevacizumab. Il concetto di MANCATA SUPERIORITA (noproof of difference) e quello di DIMOSTRATA NON INFERIORITA 1 Disegnodello studio finalizzato a dimostrare la superiorità di A vs B Disegno dello studio finalizzatoa dimostrare la non inferiorità di A vs B Mancata superiorità(quando p>0,05 per la superiorità) Dimostrata non inferiorità (essendo p<0,05 per la non inferiorità) 1 Messori A et al. BMJ. 2014; 348:g1955

9 Safetyof intravitreal injections: non inferiorityof Bevacizumab compared with Ranibizumab Chiumente M, Damuzzo V, Agnoletto L, Leonardi L, Mengato D Paper accepted: International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics o Analisi dei risultati di 9 RCT per l indicazione «degenerazione maculare senile»: pz trattati con Bevacizumab pz trattati con Ranibizumab o Analisi dei risultati di 3 RCT per l indicazione «edema maculare diabetico»: pz trattati con Bevacizumab pz trattati con Ranibizumab o Sono stati ricavati i dati di incidenza degli eventi avversi sistemicie utilizzando il software Open Meta Analyst è stata effettuata un analisi della riskdifference(modello random effect, intervallo di confidenza 95%) per verificare la NON INFERIORITA di Bevacizumab nei confronti di Ranibizumab.

10 Safety of intravitreal injections: non inferiority of Bevacizumab compared with Ranibizumab P noninf < 0,001 P noninf < 0,05 Favors Bevacizumab Favors Ranibizumab

11 CONCLUSIONI Tale analisi permette di affermare che Bevacizumab risulta non inferiore a Ranibizumab per entrambe le indicazioni terapeutiche, per quanto concerne gli eventi avversi sistemici. Dunque, Bevacizumab risulta equivalente anche a livello di sicurezza nei confronti di Ranibizumab, alla luce di tali evidenze di efficacia e sicurezza si propone come un alternativa economicamente sostenibile a disposizione dei clinici e preparabile in sicurezza presso numerose farmacie ospedaliere. Nonostante ciò, va comunque sempre sottolineato che Bevacizumab E UN FARMACO CHE NON TROVA INDICAZIONE PER L USO INTRAVITREALE e, nonostante l importante opportunità di risparmio che rappresenta, resta comunque un off-label.

12 RINGRAZIAMENTI Un ringraziamento particolare va a tutti coloro che hanno permesso la realizzazione di questo progetto: o SIFACT e il PROGETTO AVVICINARE o Prof. Andrea Messori o Laura Agnoletto, Marco Chiumente, Vera Damuzzo, Daniele Mengato Grazie per l attenzione