Rischi dalla manipolazione di antiblastici in sanità: inquadramento

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1 Rischi dalla manipolazione di antiblastici in sanità: inquadramento L uso di chemioterapici antiblastici rappresenta un rischio noto in ambito sanitario, ma non per questo non meritevole di attenzione. Le indicazioni provenienti da diverse Linee guida internazionali, nazionali e regionali insistono sugli elementi organizzativi come buona prassi per la gestione di un rischio tuttora grave. Nel presente contributo si analizzano le caratteristiche di pericolosità dei principali antiblastici usati, mentre in un successivo articolo verranno illustrate le misure di prevenzione del rischio. di Giuseppina Paolantonio per Wolters Kluwer Italia Inquadramento della problematica Gli antiblastici sono un ampia categoria di farmaci impiegati in chemioterapia, particolarmente per il trattamento di tumori di varia natura; negli ultimi anni, i trattamenti con chemioterapici si sono estesi anche ad altri ambiti di patologia, quali le malattie autoimmuni. In ambito sanitario costituiscono un rischio conosciuto da molto tempo, anche se tuttora a fronte di evidenze scientifiche non sempre convergenti rispetto all entità dei possibili effetti a lungo termine. Si possono individuare diverse attività di lavoro con esposizione a chemioterapici antiblastici: 1) ingresso e stoccaggio dei medicinali; 2) preparazione dei farmaci per la somministrazione; 3) trasporto interno dal punto di preparazione al punto di somministrazione; 4) somministrazione dei farmaci ai pazienti; 5) pulizia, sia degli ambienti che dei materiali potenzialmente contaminati (es. biancheria da letto dei pazienti trattati); 6) manutenzione di attrezzature e strutture potenzialmente contaminate (es. cappe di aspirazione nel locale di preparazione); 7) smaltimento dei rifiuti dalle attività, riferendosi a tutto ciò che può essere stato contaminato. L assorbimento durante le attività lavorative può avvenire: per inalazione, attraverso la cute, per contatto diretto con i farmaci, con le superfici inquinate o con i materiali biologici contaminati, con gli indumenti da lavoro. La manipolazione dei farmaci chemioterapici coinvolge molte figure professionali: dal personale addetto allo stoccaggio a quello addetto alla preparazione, alla somministrazione, fino al personale addetto alla pulizia e manutenzione dei presidi e dei locali. Tuttavia, il rischio di contaminazione risulta significativamente più elevato in alcune mansioni: da test di mutagenicità condotti su infermieri addetti alla manipolazione di antiblastici risulta che sono maggiormente esposti gli operatori che preparano questi farmaci. 1

2 L Istituto superiore per la prevenzione e sicurezza sul lavoro (ISPESL) e l Associazione italiana di medicina preventiva dei lavoratori della sanità (AIMPLS) definiscono il rischio di esposizione individuando due precise categorie, richiamate nelle Linee guida ministeriali (provvedimento 5 agosto 1999 repertorio atti n. 736 Documento di linee guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario ): 1) lavoratori che manipolano abitualmente chemioterapici antiblastici, cioè con una media di 15 o più preparazioni o somministrazioni alla settimana o più di 5 giornaliere, per almeno 5 settimane. In questa categoria sono compresi anche gli addetti alla manutenzione delle cappe o allo smaltimento e coloro che manipolano chemioterapici anche con periodicità inferiore ma che, in situazioni transitorie o di emergenza sono a contatto con preparazioni con mezzi o in ambienti non adeguati (es. preparazioni in ambito domiciliare); tali situazioni, data la varietà di caratteristiche, vanno individuate di volta in volta dal Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione. Questi operatori vanno inseriti nel registro degli esposti con periodicità annuale degli accertamenti sanitari; 2) lavoratori che non manipolano abitualmente chemioterapici antiblastici: sono gli operatori addetti occasionalmente a preparazionio somministrazioni e ad altre circostanze espositive, con una frequenza inferiore rispetto al caso 1; addetti abituali alla pulizia dei locali di preparazione dei farmaci antiblastici e allo smaltimento nelle condizioni sopra richiamate. Questi operatori non vanno inseriti nel registro degli esposti e la periodicità degli accertamenti sanitari può essere triennale. Caratteristiche dei chemioterapici antiblastici All origine dell impiego dei chemioterapici antiblastici vi è la capacità di queste molecole di interagire con il DNA cellulare attraverso differenti modalità, tutte rivolte al blocco della proliferazione ed alla morte cellulare: in questo modo si mira alla distruzione delle cellule tumorali nei loro differenti stadi di sviluppo. Proprio per questo meccanismo d azione, gli antiblastici (anche detti citotossici) costituiscono un rischio verso la salute sia del paziente, sia degli operatori sanitari addetti alla loro preparazione e somministrazione. Le molecole degli antiblastici, infatti, non hanno un meccanismo d azione specifico verso le cellule del tumore, potendo quindi indurre modifiche al DNA di qualsiasi cellula. Poiché la modifica, diretta o indiretta, al DNA è alla base del meccanismo di induzione delle sostanze cancerogene e mutagene, il rischio che deriva in ambito sanitario dall uso di questi farmaci risulta considerevole. Tuttavia, le diverse condizioni di esposizione del personale infermieristico agli antiblastici e l aspecificità dei sintomi segnalati nei diversi lavori (nausea, cefalea, vertigini, caduta dei capelli, ecc.) rendono difficile la dimostrazione del nesso causale tra esposizione professionale ed effetti avversi. Nei soggetti professionalmente esposti le possibili conseguenze possono essere classificate in tre gruppi: 1) effetti acuti e cronici non neoplastici, prevalentemente fenomeni di irritazione e sensibilizzazione a carico di cute e mucose; 2) rischio mutageno e cancerogeno; 3) rischio teratogeno: riduzione della fertilità maschile e femminile e aumentata abortività nell esposizione durante la gestazione. Nei paragrafi e nelle Tabelle seguenti vengono riassunte le caratteristiche dei principali antiblastici in uso, raggruppati in base al loro meccanismo d azione sulle cellule tumorali. Alchilanti Rappresentano una delle classi più largamente diffuse nella pratica clinica. Il meccanismo d azione consiste nella formazione di un legame covalente (alchilazione) tra la forma attiva del farmaco e varie strutture delle macromolecole biologiche, in primo luogo il DNA, nella cui struttura si formano così dei ponti che impediscono una corretta lettura del codice genico. Ciò attiva i meccanismi di riparazione cellulare che portano alla rottura del filamento al fine di eliminare il tratto danneggiato. L azione di alchilazione di questi farmaci è attiva in qualunque fase del ciclo cellulare, come accade con le radiazioni ionizzanti; sono però più attivi in tessuti rapidamente proliferanti. 2

3 ciclofosfamide (CAS ) isofosfamide (CAS ) La tossicità prevalente è a carico del sistema emopoietico, può causare quindi grave neutropenia. L escrezione dall emuntorio renale di metaboliti attivi può provocare cistite emorragica e ritenzione idrica a livello dei tubuli renali. A dosi elevate induce cardiotossicità caratterizzata da infarto miocardico generalizzato con emorragia interstiziale. Infine il farmaco provoca atrofia gonadica (azoospermia o oligospermia, anche ritardata ma non sempre irreversibile, negli uomini; amenorrea quasi sempre irreversibile nelle donne, specie in età più avanzata). Altri effetti includono nausea, vomito e alopecia. classificazione UE: tossica per ingestione; probabile cancerogeno, mutageno, teratogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; causa serie lesioni oculari classificazione IARC: gruppo 1 - agente cancerogeno per l uomo (2012) Il farmaco può provocare danni renali che sono dose-dipendenti e che possono portare alla comparsa di insufficienza renale. Per dosi molto elevate può comparire una grave neurotossicità. La tossicità limitante è la cistite emorragica. Altri effetti includono nausea, vomito ed alopecia. classificazione UE: tossica per ingestione; causa serie lesioni oculari Composti del platino Agiscono con un meccanismo d azione simile a quello degli alchilanti, ma sono in grado di legarsi anche alla molecola dell RNA e ad altre di importanza fondamentale nella cellula (es. proteine). cisplatino (CAS ) carboplatino (CAS ) oxaliplatino (CAS ) presenta diversi tipi di tossicità: mielotossicità cumulativa (principalmente a carico delle piastrine), nefrotossicità (con carattere progressivo e solo parzialmente reversibile), neurotossicità (neuropatia periferica dose dipendente), ototossicità (importante riduzione dell udito nel 10% dei pazienti) classificazione UE: letale per ingestione e tossica per inalazione; probabile cancerogeno, mutageno, teratogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; sensibilizzante cutaneo e respiratorio; irritante per la cute e le vie respiratorie, causa serie lesioni oculari classificazione IARC: gruppo 2A - agente probabile cancerogeno per l uomo presenta un profilo di tossicità simile a quella del cisplatino, rispetto al quale risulta più spiccata la mielotossicità classificazione UE: probabile mutageno e teratogeno, sospetto cancerogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; nocivo attraverso il latte materno; nocivo per ingestione, inalazione e contatto cutaneo; sensibilizzante cutaneo e respiratorio; irritante per la cute e le vie respiratorie, causa seria irritazione oculare neurotossico con lo sviluppo di una neuropatia periferica sensoriale cumulativa, lentamente reversibile, esacerbata dal freddo 3

4 Antimetaboliti Sostanze di struttura analoga a quella dei metaboliti endogeni, antagonizzano l azione dei metaboliti normali a livello del sito effettore; ciò può portare al blocco di un sistema enzimatico o alla sintesi di composti inattivi, con conseguente sofferenza cellulare. methotrexate (CAS ) 5-fluorouracile (CAS ) gemcitabina (CAS ) la tossicità si esercita principalmente a livello dei tessuti ad elevata proliferazione, con il possibile sviluppo di stomatiti anche gravi, diarrea, leuco-piastrinopenia; inoltre può provocare una grave nefrotossicità classificazione UE: nocivo per ingestione; probabile mutageno e teratogeno; causa gravi irritazioni cutanee e oculari la tossicità si esercita principalmente a livello dei tessuti ad elevata proliferazione, con il possibile sviluppo di stomatiti anche gravi, diarrea, leuco-piastrinopenia; inoltre può provocare tossicità cutanea con dermatite, iperpigmentazione ed alopecia classificazione UE: tossico per ingestione, nocivo per contatto cutaneo; probabile mutageno e teratogeno; irritante per gli occhi, la cute e le vie respiratorie modesta tossicità a livello midollare e gastro-enterico classificazione UE: probabile mutageno e teratogeno, sospetto cancerogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; nocivo per ingestione e contatto cutaneo; causa seria irritazione oculare ed è irritante per la cute Alcaloidi di origine vegetale La principale caratteristica alla base del meccanismo d azione è la capacità interferire con la formazione del fuso mitotico indispensabile per la replicazione cellulare. vinorelbina (CAS ) etoposide (VP-16) (CAS ) paclitaxel (CAS ) docetaxel (CAS ) causa neutropenia e dolori muscolari, inoltre presenta neurotossicità (parestesie, iperestesie e stipsi), tossicità gastroenterica (nausea vomito e diarrea) induce nausea, vomito e leucopenia e meno frequentemente quali stomatite, flebite, febbre e brividi 4 disturbi classificazione UE: probabile cancerogeno, mutageno, teratogeno; nocivo per ingestione e contatto cutaneo classificazione IARC: gruppo 1 - agente cancerogeno per l uomo (2012) induce reazioni di ipersensibilità e presenta tossicità a carico del sistema emopoietico (neutropenia anche profonda ma di breve durata), del sistema nervoso (neuropatie periferiche, dose-dipendenti) e delle mucose (stomatiti, mucositi); inoltre tossicità neuromuscolare, alopecia e cardiotossicità classificazione UE: probabile mutageno e teratogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; nocivo per ingestione e contatto cutaneo; sensibilizzante per le vie respiratorie e la cute; causa serie lesioni oculari ed è irritante per la cute e le vie respiratorie la tossicità comprende reazioni da ipersensibilità, neutropenia, neuropatia

5 topotecan (CAS ) CPT-11 (CAS ) periferica e stomatiti; inoltre presenta tossicità cutanea ed ungueale anche grave e causa una importante sindrome cumulativa da ritenzione di fluidi, lentamente reversibile, responsiva ai diuretici classificazione UE: probabile mutageno, sospetto cancerogeno; causa danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate; nocivo attraverso l allattamento; tossico per ingestione e inalazione; causa seria irritazione oculare causa neutropenia, reversibile e non cumulativa, ma che può essere di lunga durata ed associata a piastrinopenia; inoltre una sindrome colinergica (sudorazione, crampi addominali, diarrea) classificazione UE: probabile mutageno; tossico per ingestione; causa seria irritazione oculare ed è irritante per la cute e le vie respiratorie causa neutropenia, reversibile e non cumulativa, ma che può essere di lunga durata ed associata a piastrinopenia; inoltre una sindrome colinergica (sudorazione, crampi addominali, diarrea) classificazione UE: nocivo per ingestione Antibiotici antitumorali Il meccanismo d azione sembra essere svolto tramite la formazione di radicali liberi, che portano la cellula alla morte attraverso diverse via fra cui la perossidazione dei lipidi di membrana. doxorubicina o adriamicina (CAS ) mitomicina C (CAS ) causa grave cardiotossicità dose cumulativa dipendente che si manifesta come scompenso cardiocircolatorio non sensibile ai trattamenti, invalidante classificazione UE: probabile cancerogeno; nocivo per ingestione classificazione IARC: gruppo 2A - agente probabile cancerogeno per l uomo induce mielodepressione prolungata sotto forma di pancitopenia; altri effetti collaterali sono nausea, vomito, diarrea, anoressia, stomatite; tra gli effetti rari una polmonite interstiziale classificazione UE: probabile cancerogeno, mutageno, teratogeno; letale per ingestione; nocivo attraverso l allattamento; può causare danni agli organi per esposizioni ripetute o prolungate classificazione IARC: gruppo 2B - agente possibile cancerogeno per l uomo Altri idrossiurea (CAS ) produce mielodepressione e disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, stomatite classificazione UE: probabile mutageno, sospetto cancerogeno e teratogeno cancerogenicità per l'uomo (2000) 5