Farmaci Antineoplastici. (CHT Antiblastici, Target Therapy, Immunoterapia)

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1 Farmaci Antineoplastici (CHT Antiblastici, Target Therapy, Immunoterapia)

2 CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI Comprendono una vasta gamma di sostanze tra loro eterogenee in grado di determinare un inibizione della replicazione cellulare e della crescita neoplastica con meccanismi diversi: blocchi mitotici, alterazioni del DNA o blocchi del RNA messaggero Vengono utilizzati nella terapia dei tumori generalmente sotto forma di polichemioterapia (azione sinergica) Poiché la presenza di cellule in continua replicazione è una caratteristica di molti tessuti normali, oltre che neoplastici, la maggior parte di questi farmaci è lesiva anche per alcuni tessuti normali (effetto aspecifico) Gli effetti inibitori sono maggiormente manifesti su cellule con basso grado di differenziazione e conseguente alta velocità di replicazione, caratteristiche tipiche della cellule neoplastiche

3 CLASSIFICAZIONE 6 gruppi principali in relazione al meccanismo d azione: Alchilanti Complessi di coordinazione del platino Antimetaboliti Alcaloidi di origine vegetale Antibiotici antitumorali Miscellanea

4 MECCANISMI D AZIONE Alchilanti: formano legami covalenti con i gruppi nucleofili della catena del DNA Complessi di coordinazione del platino: formano un legame stabile con il DNA (formazione di ponti intra e interfilamento con rottura della molecola di acido nucleico) Antimetaboliti: antagonizzano l azione dei metaboliti normali a livello del sito effettore Alcaloidi di origine vegetale: formano legami con la tubulina interferendo con la formazione del fuso mitotico Antibiotici antitumorali: - producono tagli nel DNA mediante produzione di radicali liberi e interazione con la topoisomerasi II - alterano la sintesi dell RNA - alcuni interagiscono con le strutture di membrana Miscellanea Nuovi farmaci definiti biologici

5 RESISTENZA!!!! es. MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ALCALOIDI DELLA VINCA E AI TASSANI alterazioni a carico di - e/o -tubulina produzione di forme di -tubulina che presentano alterazioni a livello del sito di legame per i farmaci produzione di forme di - e/o -tubulina con alterazioni a livello dei siti di legame per il GTP alterazioni dell accumulo intracellulare overespressione di P-glicoproteina overespressione di MRP-1 (a. della Vinca > tassani)

6 TOSSICOLOGIA NEL PAZIENTE Le cellule dell ospite maggiormente colpite sono quelle dei tessuti a rapida proliferazione : midollo osseo sistema linfatico epitelio germinale delle gonadi strutture embrionali STRAVASO NEOPLASIE SECONDARIE

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8 PRINCIPALI EFFETTI NEI LAVORATORI ESPOSTI Effetti acuti e cronici non neoplastici fenomeni locali effetti di tipo sistemico, anche se sporadici, quali vertigini, cefalea, vomito e alopecia. non sono mai stati segnalati effetti legati alla patologia d organo (descritti nei pazienti) Effetti sulla funzione riproduttiva aumentata abortività e rischio di gravidanze ectopiche Effetto cancerogeno rischio legato ad una esposizione modesta, ma protratta nel tempo Tumori del sistema emopoietico (leucemie e linfomi non Hodgkin)

9 La IARC classifica alcuni farmaci antineoplastici come: 1. Cancerogeni certi per l uomo (gruppo 1) 2. Cancerogeni probabili per l uomo (gruppi 2A e 2B) CARCEROGENO PROBABILE CARCEROGENO POSSIBILE CARCEROGENO NON CARCEROGENO AGENTI ALCHILANTI Busulfan Carmustine chloromethine N-oxide ifosfamide chlornaphazine chloromethine dacarbazine Clorambucil chlorozoticin streptozotocin cyclophosphamide cis-platin melphalan lomustine semustine thiotepa tresulphan azathioprine azacitidine doxorubicin ANTIBIOTICI bleomycin daunorubicin mitomycin ANTIMETABOLITI GENERATORI DI RADICALI LIBERI INIBITORI MITOTICI 5-fluorouracil mercaptopurine methotrexate vinblastine vincristine

10 Pur nella mancanza di una evidente azione oncogena, nei soggetti professionalmente esposti sono riscontrabili effetti mutageni: Aberrazioni cromosomiche Scambio di cromatidi fratelli Aumentata escrezione di mutageni urinari Di contro, sono ampiamente dimostrati gli effetti nocivi, tossici e sensibilizzanti EFFETTI NOCIVI Azione irritante locale Dermatiti irritative con aspetto orticarioide EFFETTI TOSSICI Azione citotossica topica Dermatiti da caustici Azione citotossica a distanza Citolisi epatica, tubulopatie da disepitelializzazione EFFETTI SENSIBILIZZANTI Asma allergico Dermatite allergica da contatto DAC

11 ACCIDENTALI ORDINARIE VIE DI CONTAMINAZIONE NEGLI ESPOSTI Le più frequenti vie di contaminazione sono: INALAZIONE (per polveri ed aerosol) CONTATTO CUTANEO Le meno frequenti: CONTATTO TRANSMUCOSALE oculare, congiuntivale, orofaringea (spruzzi in fase di preparazione e somministrazione) CONTATTO SOTTOCUTANEO (rotture di fiale o punture d ago) VIA DIGESTIVA

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13 CANCEROGENESI Trasformazione neoplastica indotta da cancerogeni chimici o fisici

14 MECCANISMI FISIOLOGICI DI PROTEZIONE DA AGENTI MUTAGENI/CANCEROGENI Eliminazione attraverso meccanismi di estrusione (Pgp..) Inattivazione metabolica ed escrezione Riparazione del danno Inibizione della crescita cellulare (apoptosi) Fallimento probabile Neoplasia Non solo farmaci..

15 Contaminanti cancerogeni o genotossici della dieta Cancerogeno Amine eterocicliche (IQ) Idrocarburi policlici aromatici Nitrosamine Micotossine (aflatossine, ocratossina) Uretano Safrolo, metil-eugenolo Idrazine Acrilamide Alimento Carne e pesce abbrustoliti Alimenti grigliati, pesce affumicato, vegetali a foglia larga, molluschi (da aree inquinate) μg/kg Alimenti salati, affumicati, birra (fino 100 μg/kg) Cereali, verdure Pane, birra Vegetali Funghi Patatine, prodotti da forno ( μg/kg)

16 Linee Guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario (G.U. n. 236 del 7/10/1999) Le tappe più importanti per quanto riguarda la prevenzione del rischio da esposizione ai farmaci chemioterapici antiblastici (CTA) in ambiente sanitario, possono sicuramente essere ricondotte, nel nostro paese, al Documento di Linee Guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario pubblicato sulla G.U. 236 del che ne rappresenta in pratica l atto istituzionale, essendosi ad esso fondamentalmente ispirato. Il Documento di Linee Guida rimane ad oggi il riferimento normativo più importante in materia. Successivamente il Dipartimento Igiene del Lavoro dell ISPESL, ha realizzato un aggiornamento alle suddette Linee Guida per quanto concerne la parte di igiene occupazionale, al fine di evidenziare le misure di sicurezza e gli interventi per la protezione dell operatore. DOCUMENTO DI INDIRIZZO SIFO 2015 DOCUMENTO DI CONSENSO 2017

17 Caratteristiche dei locali (Linee-guida - Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana del 7/10/99) Preparazione - stanza filtro DPI mezzi di sicurezza punto di decontaminazione (lavandino a pedale, lavaocchi, servizio igienico con WC, stoccaggio dei farmaci per la giornata) In mancanza di una stanza filtro deve essere allestito nel locale preparazione un box di decontaminazione con un lavandino a pedale, un lavaocchi, e mezzi di emergenza. Preparazione - locale preparazione superficie minima di 16 m 2 pavimento e pareti in materiale plastico lavabile con sgusci agli angoli installazione di un pulsante di emergenza e di un interfono a viva voce sistema di condizionamento con almeno 10 ricambi d aria/ora, facilmente escludibile in caso di spandimenti aria in ingresso filtrata idoneo lavabo kit di pronto intervento in caso di incidente

18 Norme comportamentali generali per il personale E vietato l accesso alla zona di preparazione dei farmaci antiblastici al personale non autorizzato l uso di cosmetici nelle zone di lavoro: questi, se contaminati, possono costituire una fonte di esposizione prolungata mangiare, bere, masticare gomme e caramelle, fumare, conservare cibo o bevande nelle zone dove si maneggiano farmaci antiblastici indossare gli indumenti di protezione fuori dalle zone di lavoro.

19 Valutazione dell esposizione (Linee-guida - Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana del 7/10/99) Indicatori Scala di priorità ciclofosfamide 5-fluorouracile composti di coordinazione del platino misure su materiale prelevato da superfici misure su materiale biologico misure atmosferiche WIPE TESTS, PRELIEVI ATMOSFERICI MISURE SU GUANTI E PADS, MONITORAGGIO BIOLOGICO

20 OCCASIONI DI ESPOSIZIONE Esposizione attiva Preparazione Somministrazione Il farmaco antiblastico, da sigillato ed in condizioni di equilibrio chimico, termico e cinetico, viene aperto, movimentato, solubilizzato, sino ad essere somministrato Esposti potenziali Farmacisti Infermieri Tecnici di laboratorio

21 Esposizione passiva Ausiliazione pazienti Manipolazione effetti personali e letterecci Pulizie ed igienizzazioni L esposizione passiva deriva dalla stanzialità temporanea in ambienti potenzialmente inquinati, dal maneggiamento e dalla pulizia di oggetti imbrattati Esposti potenziali Infermieri Ausiliari di degenza Addetti alle pulizie ed ai servizi manutentivi

22 BARRIERE PRIMARIE (atte a prevenire la contaminazione diretta dell operatore) DPI Camici, Tute Maschere, FF Schermi facciali, Occhiali Calzari Cuffie DPC (sistemi di protezione ambientale) Cappe di classe II Cappe di classe III Robot

23 BARRIERE SECONDARIE (atte ad impedire la contaminazione della collettività) centralizzata segnalata isolata U.Ma.C.A. protetta chiusa Linee Guida 5 Agosto1999 del Ministero della Sanità Caratteristiche U.Ma.C.A.

24 Innegabile che. Corrette tecniche di allestimento Idonee e specifiche attrezzature Adeguati comportamenti

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