affetti da morbo celiaco (75). I dati sulla coorte dei diabetici di Casale Monferrato sono divenuti un riferimento d obbligo per le nuove ricerche

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1 1 Curriculum vitae (sintesi) Gianfranco Pagano è stato professore ordinario di Medicina Interna presso l Università degli Studi di Torino, dove ha completato il ciclo di studi e conseguito la laurea in Medicina e Chirurgia col massimo dei voti nel marzo E stato assistente universitario a Cagliari come allievo del professor Gianfranco Lenti dal 1964 al 1970, poi con lo stesso ruolo a Siena dal 1970 al 1973, quindi a Torino dal 1973 dove ha completato la sua carriera universitaria. Prima della nomina a professore ordinario di Medicina Interna (1980) è stato docente di Malattie del Ricambio presso l Università di Torino. In qualità di docente di Medicina Interna, è stato primario di una divisione medica presso l ASO San Giovanni Battista di Torino dal 1985 (SCDU Medicina Interna 3) alla fine di ottobre 2007 ed è stato responsabile del Dipartimento di Medicina Interna e del Metabolismo dello stesso Ospedale. Ha anche avuto la direzione ad interim della struttura complessa ospedaliera di Diabetologia e, di conseguenza, ha diretto l ambulatorio diabetologico ospedaliero, di cui ha curato una più stretta integrazione con la analoga struttura universitaria: le due strutture sono confluite in una sede comune in via Chiabrera. E stato direttore dell Istituto di Medicina Interna dell Università di Torino nel triennio , quindi del Dipartimento di Medicina Interna nel triennio successivo. E in pensione dal 1/11/2007. Ha ottenuto dall Università di Torino un contratto quadriennale con impegno didattico e di ricerca nell ambito del Dipartimento di Medicina Interna della stessa Università. In questo quadriennio ( a ) ha svolto, per incarico della Facoltà di Medicina e Chirurgia di Torino, un incarico didattico e di ricerca, che ha fornito agli studenti del corso di laurea magistrale in Medicina e Chirurgia ed agli specializzandi in specialità dell ambito medico (Medicina interna, Endocrinologia, Cardiologia, Scienza dell alimentazione) una serie di lezioni riguardanti l ambito completo del Diabete mellito, della Sindrome metabolica, delle Dislipidemia, dell Aterosclerosi e dell Obesità. Ha collaborato alla pubblicazione nel quadriennio di 19 lavori sperimentali su riviste quotate dal sistema ISI, per un IF totale di 97,004. E stato nominato con decreto ministeriale del 26/10/2009 professore emerito presso l Università di Torino. La sua attività ospedaliera si è anche rivolta a specifici aspetti della Medicina Interna, attivando ambulatori in ambito epatologico (prof. M. Durazzo), cardiologico (dott. A. Pagani), lipidologico (prof. E. Pisu e dott. S. Marena). Inoltre, ha attivato un laboratorio di ricerca chimico-clinica che ha sviluppato metodiche di avanguardia nell ambito dell autoimmunità del diabete, della diabetologia e della lipidologia, con la collaborazione di biochimico-clinici (prof. M. Cassader e dott. R. Gambino). La attività organizzativa in ambito universitario ha compreso l attuazione delle prime sedute dell esame di ammissione alla Facoltà di Medicina e Chirurgia di Torino con la collaborazione di alcuni colleghi e l avvio delle procedure di valutazione dei settori scientifico-didattici ai fini dell attribuzione dei ruoli concorsuali universitari. L attività didattica si è svolta nell ambito delle Malattie del Ricambio prima, della Medicina Interna poi, non solo nel corso di laurea (didattica di Medicina Interna del V e VI anno), ma anche in numerose scuole di specializzazione (Anestesiologia, Endocrinologia, Gastroenterologia, Medicina Interna, Scienza dell Alimentazione) e nel diploma universitario di Dietista. Ha curato l attivazione dell unica scuola di specializzazione del Piemonte in Scienza dell Alimentazione (indirizzo Nutrizione Clinica) e del diploma universitario (ora laurea delle professioni sanitarie) in Dietistica; è al momento presidente del Consiglio di entrambe queste scuole. Oltre alla attività didattica istituzionale, ha curato l attivazione di corsi di aggiornamento, riconosciuti dal Ministero della Salute come corsi ECM, 1

2 2 alcuni con ripetizione nello stesso anno ed in anni successivi (Corso di formazione sui problemi diagnostici e terapeutici delle dislipidemie ripetuto 4 volte nello stesso anno negli anni , Corso ECM sulle Dispnee nel 2002, Corso sulle dislipidemie, la sindrome metabolica e la prevenzione dell aterosclerosi nel 2003, Corsi ECM per medici di medicina generale tenuti in diverse sedi nel ). Ha contribuito alla realizzazione di un Master di II livello (scienza e tecnologia dell alimentazione e della nutrizione umana), che si è svolto nell AA ; in questo anno accademico ( ) ha partecipato attivamente alla realizzazione di un secondo master di II livello dal titolo: Prevenzione cardiovascolare e dislipidemie. L attività di ricerca si è svolta con continuità dalla laurea ad oggi ed è testimoniata da 300 pubblicazioni in extenso su riviste censite dal sistema ISI, 86 lavori in extenso pubblicati su riviste non censite dal sistema ISI e 72 articoli pubblicati su Atti di Congressi, capitoli di testo o libri da lui curati anche come editore (vedi file allegati). L attività di ricerca si è svolta in gruppi di collaborazione che si sono realizzati nelle diverse sedi di permanenza: a Cagliari, a Siena ed a Torino. Le linee di ricerca sviluppate riguardano essenzialmente gli aspetti metabolici di diverse patologie ed in particolare i problemi relativi al Diabete e alle dislipidemie. Studi sul Diabete. - sono stati approfonditi i principali aspetti fisiopatologici e clinici della malattia. Sono stati approfonditi alcuni aspetti fisiopatologici della interazione insulina-recettore, con messa a punto delle tecniche di misurazione in vitro dei recettori insulinici per una più approfondita valutazione degli stati di insulino-resistenza: questi studi in vitro sono stati completati dallo studio della insulino-sensibilità in vivo applicando, tra i primi in Italia, la tecnica del clamp euglicemico, realizzato con l impiego anche del pancreas artificiale (145,184,221, 234,235,243); - nell ambito della ricerca di nuovi aspetti di cura della malattia sono da segnalare il lavoro sull impiego della metformina nel diabete di tipo 1, di interesse tuttora attuale (157,228), i lavori sull uso degli infusori di insulina (225,231), sull impiego di fibre naturali nel controllo del compenso glicometabolico (213,216), sull impiego dell acarbosio o del miglitol nella terapia del diabete tipo 2 (144,179), sul trattamento insulinico nel diabete di tipo 2 (90); - sono stati condotti alcuni studi di ricerca di tecniche adeguate di applicazione alla clinica della misura dell emoglobina glicata al momento della sua proposta in letteratura (240,241), impegnandosi come presidente della Soc. italiana di Diabetologia a realizzare un sistema di controllo nazionale sulla standardizzazione della tecnica di dosaggio (132); - sulla eziologia del diabete di tipo 1 sono stati condotti lavori epidemiologici e fisiopatologici tra i primi in Italia con la determinazione dei marcatori metabolici, genetici, immunologici e virologi sui casi incidenti in Piemonte (205,206) e i successivi lavori, condotti con la collaborazione della prof. G. Bruno, sulla incidenza in Torino e provincia del diabete di tipo 1 anche nell intervallo di età anni e che ha portato alla istituzione di un Registro provinciale della malattia (46,99,101,126,165,168,177,185,186). L applicazione della metodica di cattura-ricattura negli studi di incidenza del diabete è stata riconosciuta valida ed ampiamente citata a livello internazionale (155). Sempre nell ambito della epidemiologia del diabete, deve essere ricordata la serie di studi, pubblicati su riviste internazionali e ampiamente citati, condotti a Casale Monferrato sia sulla prevalenza del diabete noto (118) sia sulla epidemiologia delle complicazioni croniche della malattia, in particolare della nefropatia (28,123,135,141) e sulla mortalità totale (58,121). Con la stessa collaboratrice ha discusso il ruolo dell ereditarietà nel rischio di diabete tipo 1 nei sardi (108) e nei soggetti 2

3 3 affetti da morbo celiaco (75). I dati sulla coorte dei diabetici di Casale Monferrato sono divenuti un riferimento d obbligo per le nuove ricerche epidemiologiche sul diabete in Italia; - anche il diabete tipo 2 è stato oggetto di studi sia sugli aspetti epidemiologici (25,125) sia fisiopatologici e diagnostici (67,97,172,210) sia clinici e terapeutici (39, 41,52,60,64,102,105, 161,171); - tra gli stati di insulino-resistenza hanno destato interesse le situazioni collegate alla cirrosi epatica, alla malattia di Graves ed al trattamento corticosteroideo. Nella cirrosi epatica è stato dimostrato che il feedback fisiologico che inibisce l insulino secrezione nel normale è alterato ed il ruolo rivestito dallo shunt porto-sistemico (208,211,214,215) e nel morbi di Graves e nel trattamento con T3 nell uomo la sensibilità insulinica è alterata con meccanismi non recettoriali (200). Nell ambito del trattamento con ormoni steroidei antinfiammatori sono stati condotti numerosi studi sia nel sano sia nel diabetico evidenziando i meccanismi patogenetici sottostanti l azione iperglicemizzante di questi farmaci (prevalente aumento della produzione epatica di glucosio con meno evidente effetto sulla sensibilità periferica all insulina) (113,158,173,189,194,207,222,223,224); - sul diabete gestazionale sono stati prodotti con la specifica attività della dott.ssa S. Bo alcuni studi sul rapporto tra i grassi della dieta e tale patologia (91), sul ruolo del peso materno sulla glicemia in gravidanza (74), sul ruolo degli anticorpi anti insula pancreatica (79), delle vitamine anti ossidanti e di alcuni oligoelementi (50,56) e dei marcatori della flogosi (42,51,54). Più recentemente lo stesso gruppo ha cercato di approfondire i rapporti tra il diabete gestazionale e il successivo rischio cardiovascolare che, oltre al rischio diabete e sindrome metabolica (17), è presente in queste donne (32,79,82); - col dott.ssa Bo sono stati anche condotti studi sui bambini con basso peso alla nascita, dimostrandone l aumentato rischio metabolico (30,36,107) e sull effetto che obesità o diabete tipo 2 possono avere sui nascituri (68,73); - le complicanze croniche del diabete sono state particolare oggetto di studio in diversi gruppi di lavoro collegati al sottoscritto. Si segnala per quanto riguarda la retinopatia diabetica il lavoro epidemiologico su una popolazione italiana (193) e per quanto riguarda la nefropatia diabetica (in particolare il ruolo della microalbuminuria) sia quelli epidemiologici (70,72,136) sia fisiopatologici e clinici (111,142,148,149,155,169,181,183);anche il rapporto tra diabete e malattia aterosclerotica è stato ampiamente affrontato in numerosi studi clinici (117,151,152,153,159); - La collaborazione con un gruppo di Napoli ha permesso di raccogliere l esperienza su di un nuovo polimorfismo che interessa la proteina C reattiva nei diabetici di tipo 2 [uncoupling protein 2 G(-866)](4); - come aggiornamento della terapia del diabete tipo 2 ha collaborato alla presentazione di una recente rassegna relativa ai meccanismi d azione degli inibitori del trasporto sodio-glucosio a livello renale, presentati come promettenti farmaci di prossimo impiego nella pratica clinica (2); - nell ambito degli aggiornamenti tecnici utili alla sorveglianza del compenso glicemico nei diabetici ha partecipato ad un gruppo nazionale sul monitoraggio glicemico sottocutaneo continuo che ha portato alla produzione di un apparecchio di uso clinico (87). 3

4 4 Attività fisica Non è stato il principale campo di studio, ma si sono raccolti nel tempo alcune esperienze che hanno evidenziato il ruolo svolto dal controllo ormonale e da alcuni marcatori della flogosi durante lo svolgimento della attività fisica, concorrendo a spiegare i meccanismi che migliorano lo stato di benessere del soggetto attivo ed aiutano raggiungere-mantenere il calo ponderale nei soggetti sovrappeso (7,14,140,170,175196). Sindrome Metabolica Nell ambito delle patologie emergenti si è data particolare importanza alla sindrome metabolica, considerata sulla base di studi di tipo epidemiologico una condizione di rischio di evoluzione verso il diabete di tipo 2 e di rischio di malattia cardiovascolare. Al fine di definirne la prevalenza e le caratteristiche fisiopatologiche e cliniche della popolazione piemontese, si è avviato ad Asti uno studio sulla popolazione generale, che ha permesso di stabilire che la prevalenza della sindrome è elevata (23% nei maschi e 22% nelle donne nell intervallo di età anni, che tra i determinanti ambientali della malattia sono riconosciuti il basso livello socio-culturale, la scarsa presenza nella dieta di vitamine antiossidanti e di fibre e che la flogosi gioca probabilmente un ruolo patogenetico importante (9,10,14,15,35,40). Lo stesso gruppo sta approfondendo i rapporti tra la sindrome metabolica (e il diabete tipo 2 che ne rappresenta la naturale evoluzione) e le abitudini alimentari e in particolare l assunzione di vitamine e oligoelementi (30,31). Sono di particolare interesse gli studi di intervento condotti su parte della popolazione generale studiata ad Asti mediante controllo della alimentazione ed aumento della attività fisica (7,12,21) o mediante un trattamento antiossidante (40). Questi lavori sono stati condotti con stretta collaborazione della dott.ssa S. Bo. E anche stato valutato il ruolo che la sindrome metabolica potrebbe aggiungere al diabete tipo 2 (93); Steatosi semplice e steatoepatite non alcolica (NAFLD e NASH) Sono patologie descritte compiutamente soltanto alla fine degli anni 90 e gli studi italiani sulla sua patogenesi sono iniziati negli anni Il gruppo di lavoro si è interessato a questa patologia cercando di definirne il meccanismo patogenetico, identificato con elevata probabilità nella insulino-resistenza e nella presenza di elementi comuni alla sindrome metabolica e sono stati realizzati soprattutto grazie alla intensa applicazione e originalità del dott. G. Musso. Il primo lavoro è del 2002 (86) e ad esso è seguito lo studio delle abitudini alimentari come fattore di rischio di NAFLD (77), lo studio del ruolo di alcune adipochine (45,47), il ruolo dei dieni coniugati alle LDL e dell ipertrigliceridemia post-prandiale come fattore di rischio aterogeno nei soggetti con NASH (16,38,89), il rapporto tra NAFLD e sindrome metabolica (20), il possibile ruolo svolto dagli agenti ossidanti sulla progressione della steatosi verso la steatoepatite (23) e il rapporto con alcuni marcatori genetici, come il polimorfismo di TCL7L2 (11) e dell mtp (27). La partecipazione ad altri gruppi di lavoro ha permesso di concludere sui reali meccanismi patogenetici dell insulino-resistenza della NAFLD (55).Ritengo molto importante la metanalisi comparsa di recente su Hepatology sui trial randomizzati di trattamento della NAFLD (5) e quello sullo studio della storia naturale della NAFLD e le possibilità diagnostiche attuali con tecniche non invasive (3). Dislipidemie e aterosclerosi Il gruppo di lavoro del laboratorio di biochimica clinica è costituito dal prof. M. Cassader, dal dottor R. Gambino e da tecnici di laboratorio, che hanno collaborato a attuare tecniche di studio sia di primo sia di secondo livello della patologia lipidologica; la struttura di laboratorio è completata da un ambulatorio dedicato a questa patologia con afferenza di 3 medici che 4

5 5 coprono 20 ore di attività settimanali (dott. Brizzi, Marena e Pisu). L insieme dei collaboratori ha permesso di raccogliere dati interessanti che hanno portato ad una serie di pubblicazioni come sotto elencato: - un primo gruppo di lavori ha riguardato la tipizzazione della dislipidemia uremica e lo studio nel tempo della sua variazione in funzione del trapianto di rene (78,176,188,204); un secondo gruppo di studi hanno riguardato la tipizzazione e la ricerca nella popolazione della lipoproteina H, ancora poco studiata sotto il profilo fisiopatologico (94,112,114, 115,116,119,124,127,127,129,130,131,138); - per quanto attiene allo studio dei meccanismi patogenetici dell aterosclerosi, anche nel diabete, sono stati condotti studi clinici negli anni riguardanti i meccanismi emoreologici e trattamenti farmacologici convenzionali (33,161,174,198) e successivamente impiegando anche il carico lipidico con dosaggio della frazioni apolipoproteiche nelle ore successive al pasto (66,121,167,186). L inserimento nel gruppo di lavoro di esperti di biologia molecolare (gruppo del prof. L. Pegoraro e della prof. MF Brizzi) ha permesso di evidenziare le interazioni a livello molecolare delle lipoproteine LDL modificate (ossidate o glicate in vivo e in vitro) e le cellule endoteliali per un migliore comprensione dei meccanismi molecolari dell aterosclerosi diabetica (43,65,80,88). Del tutto recentemente è stato evidenziato su cellule progenitrici delle cellule endoteliali diabetiche che la p53 media l accelerato processo di senescenza già da noi dimostrato su queste cellule (24). Dati recenti del gruppo Cassader Gambino hanno descritto alcuni polimorfismi genetici coinvolti nello stress ossidativo, come quello della loxina (1), del TCF7/L2 (6), della microsomal triglyceride transfer protein (22), dell apo-e; - nell ambito dei problemi clinici dell aterosclerosi sono stati raccolti alcuni lavori in collaborazione con diversi ricercatori, che hanno approfondito alcuni aspetti della malattia (83, 84,85,109,110,134). Finanziamenti ricevuti Fondi di ricerca sono stati ottenuti con frequenza annuale dal CNR tra gli anni 80 e 90 con partecipazione in particolare al Progetto nazionale Invecchiamento ; ha avuto contributi sul fondo 40% e 60% e nella loro prosecuzione (attuale ex-60%); ha completato lo studio biennale ex-40% Alimentazione e rischio cardiovascolare ; ha ottenuto finanziamenti dalla Regione Piemonte, ultimo dei quali nel E membro di numerose società scientifiche (Soc. Italiana di Diabetologia, Soc. Italiana di Medicina Interna, Società Italiana per lo Studio dell Arteriosclerosi, European Association for the Study of Diabetes, International Diabetes Federation) ed ha ricoperto la carica di presidente nazionale della Società Italiana di Diabetologia (SID) dal 1994 al 1996, quella di presidente della sezione Piemonte-Valle D'Aosta-Liguria della Società Italiana di Medicina Interna (SIMI) dal 1999 al 2002 e di presidente della sezione regionale piemontese della Società Italiana per lo Studio dell Arteriosclerosi (SISA) dal 2003 ad oggi. E nel comitato di redazione di alcune Riviste (Acta Diabetologica, Diabetes-Nutrition-Metabolism, Giornale Italiano di Diabetologia, Minerva Gastroenterologica & Metabolica) e revisore esterno di alcune riviste internazionali (Diabetologia, Diabetes Care, Diabetes Nutrition Metabolism, Hepatology). 5