La guarigione delle ferite (wound healing) accidentali o chirurgiche è un processo estremamente

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1 Premessa La guarigione delle ferite (wound healing) accidentali o chirurgiche è un processo estremamente complesso e dinamico e resta una sfida importante per la medicina moderna. Una guarigione ottimale di una ferita (cutanea, ossea, vascolare, della sclera, etc) richiede una ben orchestrata integrazione di complessi eventi biologici e molecolari come la migrazione e la proliferazione cellulare e la deposizione ed il rimodellamento della matrice extracellulare (Fig.1). Fig. 1 Schema generale della cicatrizzazione cutanea. 1

2 Vista la complessità del processo di guarigione, a volte, anche trovandosi in condizioni ottimali, il paziente va incontro a fenomeni di fibrosi e alla formazione di una cicatrice più o meno complessa (cicatrice ipertrofica, cheloide) come osservato spesso a seguito di ustioni chimiche o termiche, o semplicemente come risultato di ferite chirurgiche (Fig.2). Fig. 2 Cicatrice ipertrofica da ustione (sin), cheloide in bambino a seguito di ustione chimica (centro) e cicatrice ipertrofica post-chirurgica (dx). Non vanno altresì dimenticati i fenomeni di ritardato o assente wound healing come osservato in alcuni quadri patologici quali il diabete (Fig.3). Basti pensare che uno ogni quattro pazienti diabetici sviluppa un'ulcerazione cronica, spesso a livello del piede (in Italia circa un milione l anno) associata a una neuropatia (ulcera neuropatica),a una malattia vascolare periferica (ulcera ischemica), o a entrambe (ulcera neuroischemica) con una altra percentuale di cronicizzazione. 2

3 Fig. 3 Risoluzione di ulcera diabetica con l applicazione di un film di acido polilattico (PLA) modificato attraverso un processo di bioattivazione al plasma freddo. Presso la Facoltà di Medicina, Chirurgia e Scienze della Salute (ora denominata Scuola di Medicina) dell Università del Piemonte Orientale A.Avogadro (Novara), esiste già un gruppo di Ricercatori e Professori che, attraverso approcci differenti e metodologie d avanguardia, affrontano il problema del Wound Healing da angolazioni cliniche e di ricerca di base differenti, ad esempio a livello odontostomatologico (Fig.4) con lo studio delle interazione della nicotina presente nel fumo di sigaretta con i processi di cicatrizzazione a livello di mucosa orale, a livello vascolare con la scoperta della capacità della Vitamina D di aiutare la crescita vascolare dopo una ferita (Fig.5) e cutaneo, con la recentissima scoperta della capacità di alcuni farmaci (bifosfonati) utilizzati nella prevenzione delle metastasi ossee e della osteoporosi di stimolare, a basse dosi, la guarigione delle ferite cutanee (Fig.6). 3

4 Fig. 4 Guarigione di una lesione chirurgica della mucosa orale. Fig. 5 Effetto di varie concentrazioni di Vit.D sul wound healing in vitro di un monostrato di cellule endoteliali. 4

5 Fig. 6 Effetto di basse concentrazioni di Amino-bisfosfonati (Zoledronato e Neridronato) sul wound healing in vitro di cheratinociti umani. Come detto diversi gruppi di ricerca (odontostomatologia con il Prof. V. Rocchetti e il Dott. M. Migliario, fisiatria con il Prof. C. Cisari e il Dott. Invernizzi, anatomia umana con il Prof. F. Renò e fisiologia con il Prof. G. Vacca, il Prof. C. Molinari la Dott.ssa Grossini) lavorano in comune unendo le proprie competenze di ricerca di base, clinica e ricerca applicata per affrontare la complessità dei fenomeni di wound healing. I frutti di questo lavoro sono sintetizzati in una breve lista di pubblicazioni recenti apparse su riviste internazionali a firma dei vari ricercatori coinvolti nel porgetto e che è allegata in calce a questa breve panoramica della ricerca. 5

6 L istituendo Laboratorio per la Ricerca Innovativa sul Wound Healing (RIWH) si propone di essere una struttura di ricerca e di coordinamento la cui attività sarà focalizzata sugli aspetti molecolari, cellulari e pre-clinici del wound healing, delle sue alterazioni e delle possibili soluzioni innovative da applicare a livello clinico. Due gli aspetti fondamentali dell attività del laboratorio RIWH: 1) Approccio fortemente multidisciplinare alla ricerca. Data la complessità del fenomeno Wound Healing e il numero delle attività cliniche interessate (dermatologia, malattie metaboliche, ortopedia, odontoiatria, oculistica solo per citarne alcune) l attività di ricerca spazierà attraverso vari campi (nanotecnologia, materiali innovativi, nuove applicazioni di farmaci, fattori di crescita e vitamine già in uso nella pratica clinica, nuove sostanze biologicamente attive). 2) Vista la vastità e la complessità dell approccio della ricerca il LabRIWH si propone di essere terreno di incontro e confronto tra professionalità che normalmente possiedono linguaggi e operatività differenti (ambito medico, chimico, biologico) e di favorire il trasferimento tecnologico dei risultati ottenuti dalla ricerca ponendosi come interfaccia tra la stessa e il mondo industriale. Per quanto esplicitato precedentemente il LabRIWH si inserisce perfettamente nell alveo della ricerca di Terapie Innovative, area che caratterizza, insieme ad altre, l attività del Dipartimento di Scienze della Salute. Infine, il LabRIWH, per l interesse sociale che ricopre la propria attività di ricerca, si propone di ricevere finanziamenti alla ricerca da tutti quei soggetti (Fondazioni e altri Enti no profit appartenenti all area del Volontariato) fortemente interessati alle ricadute sociali dei risultati della 6

7 ricerca e dei loro sviluppi, lavorando anche all interno della European Tissue Repair Society, una organizzazione scientifica che promuove proprio la conoscenza dei fattori coinvolti nel wound healing e l interscambio tra ricerca di base, clinica e industria e collaborando con centri di ricerca nazionali (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano; Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna) ed internazionali di Eugene Bell Center for Regenerative Biology & Tissue Engineering, Brown University, Providence, USA). 7

8 Pubblicazioni recenti di alcuni partecipanti ai progetti del laboratorio RIWH. 1. Renò F., Traina V., Gatti S. Battistella E., Cannas M. Functionalization of a poly(d,l) lactic acid surface with galactose to improve human keratinocyte behaviour for artificial epidermis. Biotech Bioeng. 100(1): , Renò F., Traina V.,Cannas M. Mechanical stretching modulates growth direction and MMP-9 release in human keratinocyte monolayer. Cell Adh Migr 3: 12-16, Renò F., Traina V., Gatti S., Cannas M. Vitamin E triggers Poly(2-hydroxyethyl methacrylate) (PHEMA) embolic potential: a proposed application for endovascular surgery. Journal of Biomaterials Science: Polymer Edition 2010 Ms. No. JBS-D R1 4. Renò F, Rocchetti V, Migliario M., Cannas M, Nicotine modulates Gelatinase B (MMP-9) and Epilysin (MMP-28) expression in reconstituted human oral epithelium. Journal Oral Pathol Med 2011 Jan;40(1):33-6. doi: /j x. Epub 2010 Oct Renò F, Rocchetti V, Migliario M, Rizzi M, Cannas M. Chronic exposure to cigarette smoke increases matrix metalloproteinases and Filaggrin mrna expression in oral keratinocytes: Role of nicotine stimulation. Oral Oncol Sep;47(9): Epub 2011 Jul Renò F, Rizzi M, Cannas M.Effect of gelatin hydrogel incorporating Epiregulin on human keratinocyte growth. J Biomater Sci Polymer Ed in press 7. Renò F, Migliario M, Rizzi M, Invernizzi M, Cisari C, Cannas M. Low concentration aminobisphosphonates stimulate human keratinocyte proliferation and in vitro wound healing Int Wound Journal 2011, in press 8. Renò F, Rizzi M, Cannas M.Gelatin-based anionic hydrogel as biocompatible substrate for human keratinocyte growth.j Mater Sci Mater Med Dec Renò F, D Angelo D, Gottardi G, Rizzi M, Aragno D, Piacenza G, Cartasegna F, Biasizzo M, Trotta F, Cannas M. Atmospheric pressure plasma surface modification of poly (D,L) lactic acid increases osteoblast and keratinocyte adhesion and proliferation. Plasma Processes and Polymer. In press 8