Gli obiettivi del quarto modulo possono essere così riassunti: Riassumere i criteri del trattamento della tosse, con particolare riferimento a quella

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2 Gli obiettivi del quarto modulo possono essere così riassunti: Riassumere i criteri del trattamento della tosse, con particolare riferimento a quella grassa Illustrare le prerogative essenziali, i vantaggi e i possibili effetti indesiderati delle principali molecole Puntualizzare l importanza della formulazione 2

3 La storia della Medicina rivela che ogni civiltà ha messo a punto nei secoli strategie proprie per la cura della tosse, improntate per lo più al mondo delle erbe medicinali. Per citare soltanto qualche esempio, di biblica memoria è il latte di capra quale base per un primo sciroppo rudimentale. Il Chilandar Medical Codex, riferimento della medicina serba medievale (XV-XVI secolo), suggeriva l impiego di Astragalus tragacantha per il dolore al torace, Carum carvi per la tosse associata a raffreddore, Daucus carota o radici di Glycyrrhiza echinata sminuzzate e cotte nel vino per la tosse secca e Plantago psyllium per tosse associata a febbre. Un indagine storica ha individuato ben 56 piante impiegate nel Ladakh, il deserto d alta quota nel piccolo Tibet, una regione con tradizioni rimaste incontaminate, e un altra pianta, il marrubio, citato dal medico-botanico greco Dioscoride Pedanio, è tuttora presente in numerose caramelle e in preparati balsamici, per quanto sia stata bandita dalla FDA americana per assenza di comprovata efficacia. Nella tradizione erboristica spicca l oppio, impiegato sin dall antichità come antidolorifico, sedativo e antitussigeno. 3

4 Il trattamento della tosse deve partire dalla corretta identificazione della causa. Premesso che l impiego degli antitosse deve essere sempre preceduto dalla valutazione del sintomo, in caso di tosse secca la scelta deve cadere inizialmente sui farmaci non stupefacenti. Le molecole di questa classe si differenziano in due gruppi: quelle in grado di deprimere il riflesso nervoso che sta alla base della tosse agendo contemporaneamente con un meccanismo centrale e periferico e quelle che agiscono prevalentemente soltanto a livello periferico. 4

5 Clofenadolo e cloperastina agiscono a livello sia centrale sia periferico, in quanto da un lato inibiscono il centro della tosse, dall altro intervengono anche sull apparato respiratorio, inducendo il rilascio della muscolatura bronchiale. Quest ultimo effetto, peraltro, è di notevole importanza dal momento che spesso è proprio il broncospasmo che a sua volta causa e mantiene la tosse. Destrometorfano, clobutinolo e butamirato agiscono, invece, con meccanismo centrale, senza tuttavia determinare azione narcotica o depressiva; la loro tollerabilità e sicurezza ne permette anche l impiego pediatrico, a partire dai due anni in poi. Gli effetti collaterali sono scarsi alle dosi consigliate e non sono state documentate interferenze sulla capacità di guida o lavorativa dei pazienti. Levodropropizina, infine, possiede azione periferica ed è molto utilizzata nell infanzia. 5

6 L uso e l associazione eventuale ad antistaminici, motivata dalla loro capacità anticolinergica e sedativa a livello del sistema nervoso centrale, non sembrano aggiungere particolari vantaggi terapeutici, a eccezione dell effetto calmante nella tosse stizzosa notturna. In assenza di controindicazioni documentate e qualora sia necessaria una sedazione del paziente, si possono utilizzare gli antitosse stupefacenti, come ad esempio codeina. Inibendo e controllando il riflesso della tosse a livello centrale, questa molecola è certamente la più efficace ma va somministrata con cautela. Tra gli effetti indesiderati che induce non va trascurata, infatti, la sua capacità di ridurre le secrezioni mucose, fenomeno che nei broncopatici può determinare crisi di insufficienza respiratoria acuta. 6

7 Per quanto riguarda la tosse grassa va ricordato che essa rappresenta il mezzo con cui l organismo elimina le secrezioni bronchiali. Non andrebbero quindi impiegati i sedativi, in quanto riducono le secrezioni e le trasformano in muco denso e vischioso, che tende a permanere nelle basse vie, creando un circolo vizioso. L obiettivo della terapia è duplice: da un lato, favorire l espettorazione e fluidificarla, dall altro intervenire sui fattori causali e di comorbilità, come le infezioni batteriche eventualmente presenti. Tra i farmaci espettoranti, la cui funzione è aumentare il volume delle secrezioni, si ricorda guaifenesina, indicata sia nelle forme acute sia in quelle croniche. Se l escreato è denso e di difficile eliminazione, come spesso accade nelle forme croniche, si somministrano mucolitici fluidificanti come bromexina e il suo metabolita ambroxolo, isobrerolo, tiopronina, acetilcisteina e carbocisteina. Bromexina, e soprattutto il suo metabolita ambroxolo, svolgono un intensa azione mucoregolatrice. 7

8 Un ulteriore considerazione riguarda la somministrazione di formulazioni in sciroppo nei pazienti diabetici, in cui la scelta deve sempre cadere sui prodotti privi di saccarosio. È bene ricordare che, in caso di tosse produttiva di lunga durata e di particolari condizioni patologiche che impongono una terapia cronica con uno o più farmaci, può essere utile anche il consulto di un fisioterapista: si possono praticare infatti diverse manovre utili a favorire il drenaggio bronchiale che, a differenza dei farmaci, sono prive di rischi e di effetti indesiderati pur mantenendo un apprezzabile efficacia nei soggetti poco sensibili ai rimedi tradizionali. I farmaci sintomatici possono essere indicati quando la tosse non svolge alcun ruolo di utilità (tosse irritativa), quando la tosse costituisce, per le sue possibili complicanze, un potenziale pericolo per il paziente e quando il trattamento con farmaci specifici non consente di guarire la patologia che causa la tosse stessa. 8

9 Questa slide riporta la classificazione degli antitosse sulla base del loro meccanismo d azione. I farmaci attivi sul sistema mucociliare a doppio meccanismo d azione facilitano l espettorazione, riducono la produzione di muco e promuovono la clearance mucociliare attraverso la stimolazione diretta delle ciglia dell epitelio bronchiale. 9

10 In complementarietà alla slide precedente, la tabella qui riportata riassume le principali molecole in relazione alla loro indicazione terapeutica, al profilo farmacodinamico e al regime posologico. Quest ultimo è fondamentale per garantire non soltanto l effetto ma anche la durata dell azione terapeutica, soprattutto nei casi in cui la tosse assume un carattere insistente e condiziona la normale qualità di vita del paziente. 10

11 Ambroxolo è un derivato di bromexina, chimicamente inquadrabile come derivato sintetico di un alcaloide contenuto nelle foglie di Adhatoda vasica (Acanthaceae), la vasicina. Al dosaggio di 60 mg per os bid esplica un azione diretta sul sistema ghiandolare dell apparato respiratorio modificando le secrezioni bronchiali e regolando il trasporto delle secrezioni in tutto l albero respiratorio. L azione farmacologica si declina in tre azioni: 1) innanzitutto la modificazione della qualità del muco: ambroxolo stimola l attività delle cellule ghiandolari sierose, normalizza la viscosità del secreto e regola l attività delle ghiandole tubuloacinose dell albero respiratorio; 2) in secondo luogo ambroxolo stimola la funzionalità ciliare, aumentando sia il numero dei microvilli dall epitelio vibratile, sia la frequenza dei movimenti ciliari; 3) il terzo effetto consiste nell incremento della produzione di surfattante polmonare con miglioramento della depurazione bronchiolo-alveolare e degli scambi gassosi. Ambroxolo viene assorbito a livello dell apparato digerente e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica entro 2 ore dall assunzione. L emivita è di circa 10 ore e l eliminazione ha luogo per via renale. 11

12 Il glicerolo iodinato (o iodopropilene glicerolo), somministrato per os alla dose di 60 mg qid, riduce in maniera significativa la produzione di muco e la tosse in pazienti asmatici e in soggetti con bronchite cronica. È stato tuttavia ritirato dal mercato per il potenziale effetto carcinogenetico e sostituito da guaifenesina. L estere guaiacolico dell acido acetilsalicilico (guaiamesal), somministrato per os alla dose di 500 mg tid in pazienti affetti da bronchite cronica, ha dimostrato un efficace azione antitussigena associata a un azione fluidificante per incremento della componente sol. I derivati della cisteina (metilcisteina, acetilcisteina, carbocisteina) vengono utilizzati frequentemente con la finalità di modificare le caratteristiche reologiche delle secrezioni, poiché agiscono sul secreto già prodotto dalle ghiandole (acetilcisteina) o favorendo la produzione di acido sialico e conseguente idratazione del muco (derivati della cisteina). 12

13 Ai farmaci attivi sul braccio afferente del riflesso della tosse appartengono gli anestetici locali, quali lidocaina, tetracaina, novocaina e benzocaina, che, somministrati localmente, determinano anestesia e quindi inibizione del riflesso della tosse. Essi vengono comunemente utilizzati durante l esecuzione di indagini o procedure invasive (broncoscopia, inserzione di cannule naso-tracheali), e sono stati anche utilizzati per aerosol a concentrazioni fino al 10% con risultati positivi nel trattamento della tosse cronica. Le opportunità di impiego di questa categoria di farmaci come antitosse sono tuttavia limitate in quanto la potente azione anestetica abolisce il riflesso di chiusura della glottide e facilita l inalazione di saliva o cibo. 13

14 La codeina è la molecola di riferimento per tutti gli altri antitosse e può essere somministrata per via orale o parenterale: viene rapidamente assorbita, ha un emivita di circa 2-3 ore e dopo 24 ore dalla somministrazione di una singola dose è eliminata quasi completamente per via urinaria. Il dosaggio di codeina necessario a indurre un azione antitussigena nell adulto per via orale può variare da 5 a 30 mg, da ripetere ogni 3-6 ore. A dosi elevate può causare effetti indesiderati di tipo neurologico (vertigini, eccitamento psichico o euforia, agitazione psicomotoria, cefalea), gastrointestinale (vomito, stipsi) e cardiovascolare (tachicardia, palpitazioni, ipotensione). 14

15 I farmaci antitosse ad azione centrale di tipo non narcotico non danno luogo a fenomeni di dipendenza, sedazione, depressione respiratoria, ma sono caratterizzati da effetti collaterali di tipo centrale quali nausea, sonnolenza, effetti atropino- e papaverino-simili. Un rappresentante di questa categoria è destrometorfano, un derivato della codeina, della quale peraltro non possiede gli effetti collaterali a livello centrale (induzione di dipendenza, tolleranza e tossicomania). Alle dosi terapeutiche (12-80 mg/die per os) è ben tollerato (gli effetti collaterali si limitano a nausea, vertigine, sonnolenza). 15

16 Com è noto la somministrazione dei farmaci si avvale dell impiego di sostanze ausiliarie, o eccipienti, che, sebbene non posseggano attività farmacologica, possono modificare la disponibilità del principio attivo, influenzandone la durata del rilascio, il sito d azione e, di conseguenza, le caratteristiche e l efficacia. Questa slide riporta le tre principali formulazioni dei farmaci antitosse. 16

17 Tra le preparazioni liquide per uso orale gli sciroppi sono i più utilizzati nei preparati per la tosse, quali guaifenesina, acetilcisteina, carbocisteina, sobrerolo, destrometorfano, butamirato, levodropropizina e ambroxolo. In base alla composizione si distinguono vari tipi di sciroppi: sciroppi semplici, sciroppi aromatizzati per la correzione del gusto, sciroppi medicati, sciroppi speciali, sciroppi senza zucchero. Lo sciroppo semplice è formato solo da acqua depurata e saccarosio e serve come veicolo per la preparazione di sciroppi, medicati, pozioni, infusi e così via. Non sempre però lo sciroppo semplice riesce a correggere il gusto di farmaci con sapore amaro o salino: si ricorre allora all impiego di sciroppi aromatici o aromatizzati (sciroppi di scorza d arancia, limone, lampone, cacao), molto graditi sia agli adulti sia soprattutto ai bambini. Gli sciroppi medicati sono costituiti da sciroppo semplice o sciroppo aromatizzato contenenti in soluzione uno o più farmaci. Si possono preparare sciogliendo i farmaci nello sciroppo di zucchero o aromatizzato oppure preparando la soluzione dei farmaci in acqua e poi sciogliendo lo zucchero richiesto. Per quanto riguarda gli sciroppi speciali, essi si differenziano per esempio per la sostituzione del sorbitolo al posto del saccarosio nella preparazione per diabetici. 17

18 Con il termine aerosol si intende una sospensione di particelle, liquide o solide, veicolate da un gas che ha la proprietà di essere respirata e subire un impatto con le vie aeree. Un aerosol può essere quindi considerato come un sistema a due fasi: una fase discontinua di particelle e una fase continua gassosa. Gli aerosol inalatori comprendono preparazioni liquide, solide o semisolide destinate alla somministrazione di un principio attivo nelle vie aeree superiori (cavità nasali) o nelle vie aeree inferiori (polmoni) per ottenere un effetto locale o sistemico. La progettazione dei dispositivi adatti alla somministrazione si basa su principi diversi, a seconda della regione delle vie aeree in cui si vuole ottenere la deposizione del farmaco (cavità nasali o polmoni). 18

19 Un antitosse in compresse effervescenti mostra notevoli vantaggi anche rispetto alle formulazioni tradizionali: le compresse effervescenti, oltre alla praticità, presentano infatti una velocità di dissoluzione nello stomaco molto superiore alle altre formulazioni anche grazie alla predissoluzione in acqua di queste, che facilita molto il loro conseguente assorbimento attraverso la parete gastrica. Le compresse effervescenti devono essere disciolte o disperse in acqua prima della somministrazione. Sono adatte per uso pediatrico o per migliorare la tollerabilità gastrica di alcuni farmaci. Inoltre, poiché non contengono zucchero, possono essere utilizzate anche da pazienti diabetici. I farmaci indicati nel trattamento della tosse, acetilcisteina e ambroxolo, disponibili in compresse effervescenti, vengono assunti sotto forma di soluzione o sospensione e sono caratterizzati da un meccanismo d azione a insorgenza molto rapida determinato dalla solubilizzazione preventiva del principio attivo, con buon controllo degli effetti collaterali e facilità di somministrazione. 19

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