I vaccini contro il virus del papilloma umano

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1 SERVIZIO SANITARIO REGIONALE EMILIA-ROMAGNA Azienda Unità Sanitaria Locale di Parma I vaccini contro il virus del papilloma umano Parma, 1 marzo 2008 Bianca Maria Borrini Dipartimento di Sanità Pubblica Composizione vaccini HPV Particelle simil-virali ( Virus-like Particles, o VLP) + adiuvanti / immunostimolanti 1

2 Particelle simil-virali (VLPs) Ottenute da tecniche di ingegneria genetica (DNA ricombinante) Non infettanti, per assenza di DNA Pentamero: 5L1 + 1L2 Adiuvanti / immunostimolanti Sistema Adiuvante Gardasil veicolo alluminio (idrossifosfato solfato amorfo) Sistema Adiuvante Cervarix Combinazione di: veicolo: sali di alluminio, emulsioni, liposomi immunostimulanti: MPL (MonoFosforil Lipide A) = Lipopolisaccaride detossificato 2

3 Gardasil Merk Vaccino quadrivalente (16,18,6,11) Autorizzato per l uso (FDA, EMEA), registrato in Italia Ciclo vaccinale: tre dosi 0, 2, 6 mesi via i.m. Prodotto su Saccharomyces cerevisiae Adiuvante: alluminio Conservazione a 2-8 C, protezione dalla luce, validità 3 anni I Vaccini Cervarix Glaxo SmithKline Vaccino bivalente (16, 18) Autorizzato per l uso (EMEA), registrato in Italia Ciclo vaccinale: tre dosi 0, 1, 6 mesi via i.m. Prodotto in cellule di insetto con vettore Baculovirus Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + MPL (monofosforillipide A) Conservazione a 2-8 C, protezione dalla luce, validità 3 anni Valutazione dell efficacia dei vaccini Endpoints virologici infezioni incidenti/transienti infezioni persistenti Endpoints clinici lesioni di basso grado (CIN 1) lesioni di alto grado (CIN 2/3, AIS) Endpoints immunologici misurazione delle immunoglobuline G 3

4 Valutazione dell efficacia dei vaccini I risultati ottenuti dai due prodotti non sono completamente confrontabili, perché i criteri di inclusione negli studi e nell analisi di efficacia differiscono. Sulla base dell età dei soggetti coinvolti negli studi, il programma di valutazione del vaccino è stato diviso in due parti: Studi di efficacia clinica in donne di anni; Studi di immunogenicità in donne di anni e in maschi e femmine di 9-15 anni. Gardasil: informazioni cliniche Indicazioni terapeutiche Prevenzione 1.della displasia di alto grado del collo dell utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 2.delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. 3.delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. Fonte: EMEA, RCP Gardasil,

5 Gardasil: informazioni cliniche Indicazioni terapeutiche L indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dell immunogenicità di Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. L efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006 Gardasil: valutazione di efficacia L efficacia è stata valutata in 4 studi clinici di Fase II e III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che includevano un totale di donne di età compresa tra 16 e 23 anni (2 di 15 e 79 tra i 24 e i 26 anni). 5

6 Gardasil: efficacia clinica 1.Nelle donne che non erano state infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino (negative per HPV 6,11,16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale, e fino ad 1 mese dopo la terza dose), ed avevano ricevuto il ciclo vaccinale completo (3 dosi) (Per Protocol Population PPE) l efficacia clinica stimata per la prevenzione delle lesioni CIN 2+ è stata del 99%. Gardasil: efficacia clinica 2.Nel totale delle donne partecipanti, incluse le donne con infezione da HPV (27% del totale) e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale (Intention to Treat Population - ITT) l efficacia clinica stimata per la prevenzione delle lesioni CIN 2+ è stata del 44%. 6

7 Gardasil: efficacia clinica 3.Nel totale delle donne partecipanti, incluse le donne con infezione da HPV e quelle che non avevano completato il ciclo vaccinale (Intention to Treat Population - ITT) l efficacia del vaccino nel prevenire lesioni associate a qualunque tipo di HPV è stata del 18%. EFFICACIA DEL VACCINO HPV QUADRIVALENTE (analisi combinata su 4 studi N = >20.000) % 100% 100% 93% 99% 70% 50 47% 54% 42% 36% 0 PPE population MITT-3 population CIN/AIS CIN 1 CIN 2 CIN3/AIS EGL Fonte: EMEA, RCP Gardasil,

8 Lancet, 2007 Cervarix: informazioni cliniche Indicazioni terapeutiche Prevenzione della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN di grado 2 e 3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente al Papilloma Virus umano (HPV ) tipo 16 e 18 Fonte: EMEA,RCP Cervarix

9 Cervarix: valutazione di efficacia L efficacia di Cervarix è stata verificata in due studi clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco di fase II e III che hanno incluso un totale di donne di età dai 15 ai 25 anni. Fonte: EMEA,RCP CervarixX 2007 Cervarix: efficacia clinica 1.nelle donne che non erano state infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino (cioè negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale, e fino ad 1 mese dopo la terza dose), ed avevano ricevuto almeno una dose di vaccino l efficacia clinica stimata per la prevenzione delle lesioni CIN 2+ è stata del 90% (analisi pre-specificata) 9

10 Cervarix: efficacia clinica 2.nella stessa popolazione sopra riportata, conducendo un ulteriore analisi nelle donne che avevano una lesione CIN 2+ in presenza di infezione da più tipi di HPV,sono stati valutati i tipi di HPV presenti al momento della diagnosi di CIN 2+, e quelli eventualmente presenti in precedenti prelievi. La lesione CIN 2+ è stata quindi attribuita al tipo di HPV che era già presente nei prelievi precedenti la diagnosi. l efficacia clinica stimata per la prevenzione delle lesioni CIN 2+ è stata del 100% (analisi post-hoc) Studio HPV-001: Primo studio di efficacia Efficacia del vaccino (%) % 100% 100% 93% 0/6 ATP ATP ATP ITT ITT Initial efficacy Initial efficacy study (001) study + post (001) hoc analysis HPV-16/18 associated 001/007 combined analysis Infezioni Incidenti 6M Infezioni Persistenti 12M Infezioni Persistenti (post hoc analysis) Citologia CIN1+ Figures based on *Harper et al. Lancet. 2004; 364: Data on file 10

11 Lancet, 2007 Efficacia clinica dei vaccini anti- HPV verso le lesioni CIN 2+ Fonte: Ministero della Salute 11

12 Efficacia clinica dei vaccini anti-hpv Kahn, Burk. Lancet, 2007 Valutazione dell immunogenicitò dei vaccini I dati di immunogenicità mostrano che oltre il 98% delle donne tra 15 e 26 anni presentava anticorpi specifici per i tipi di HPV contenuti nei vaccini, un mese dopo la somministrazione della terza dose. Valutazioni condotte in bambine e ragazze tra 9 e 15 anni hanno dimostrato che in questa fascia di età il vaccino induce una risposta immunitaria maggiore di quella osservata nelle donne tra 15 e 26 anni. 12

13 Gardasil: immunogenicità Sieroconversione in >99% Titoli volte più alti di quelli indotti dall infezione naturale Picco 1 mese dopo la terza somministrazione, seguito da riduzione del titolo e plateau mesi dopo Plateau mantenuto per almeno 5 anni Fonte: EMEA,RCP Gardasil 2007 Gardasil: immunogenicità persone, di 9-23 anni, di cui donne di anni (4.666 vaccinate, 4249 placebo) ragazze di 9-17 anni (1.471 vaccinate, 583 placebo) ragazzi di 9-17 anni (1.071 vaccinati, 275 placebo) Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion,

14 Percentuale di sieroconversione all HPV 6, 11, 16, 18 al terzo e al settimo mese dall arruolamento , , , , ,5 95 HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 MESE 3 MESE 7 Femmine anni Maschi anni Femmine anni Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006 Cervarix: immunogenicità Negli studi clinici, il 99,9% delle donne inizialmente sieronegative hanno sieroconvertito per entrambi i tipi HPV 16 e 18, un mese dopo la terza dose. Il picco del titolo anticorpale è stato raggiunto al 7 mese e seguito da riduzione del titolo fino a raggiungere un plateau al 18 mese I titoli osservati sono stati più elevati di quelli raggiunti dopo guarigione da infezione naturale Fonte: EMEA,RCP Cervarix

15 Titoli anticorpali e tassi di sieroconversione 1 mese dopo la terza dose GMT (EU/ml) % 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% years years years years GMT indotti dall infezione naturale 1 HPV-16 HPV-18 GMT diminuiscono con l età, i titoli sono molto più elevati dei GMT indotti dall infezione naturale Coorte ATP, Sieronegative all arruolamento, mese 7 ASCO, Dec 2006 Cervarix: immunogenicità donne tra i 15 e i 25 anni Al 64 mese di follow up più del 98% delle donne erano ancora sieropositive ad entrambi gli antigeni. I titoli si sono dimostrati 11 volte superiori ai titoli osservati in donne che avevano contratto precedentemente l infezione donne di età dai 15 ai 55 anni, Le GMT si dimostrano più basse nelle donne sopra i 25 anni. bambine ed adolescenti di età compresa tra i 10 e i 14 anni dopo la terza dose (7 mese) le GMT risultano almeno 2 volte maggiori di quelle delle donne di età compresa tra i 15 e i 25 anni. Sulla base di questi dati di immunogenicità, l efficacia di Cervarix può essere estesa alla fascia di età compresa tra i 10 e i 14 anni. Fonte: EMEA,RCP CERVARIX

16 GSK studi 001 & 007: sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni log (ELU/ml) HPV % % seropositive Vaccine HPV-16 IgG Placebo IgG 100% 99.7% 99% 99% 100% 100% 100% 100 Natural Infection 17 fold higher 10 6% 0% 17% 0% 0% 10% 10% 12% 11% 12% 1 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53] HPV-001 Months follow up time HPV-007 Harper et al. Lancet 2006 GSK studi 001 & 007: sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni log (ELU/ml) % 100% HPV-18 % seropositive 99.7% 99% 99% 99% Vaccine HPV-18 IgG Placebo IgG 100% 100% Natural Infection 10% 0 % 17% 0% 0% 7% 12% 16% 13% 14 fold higher month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32][M33-M38][M39-M44][M45-M50][M51-M53] 9% HPV-001 Months follow up time HPV-007 Harper et al. Lancet 2006; 16

17 Vaccini: aspetti critici profilo di sicurezza a lungo termine durata dell efficacia necessità di un richiamo pressione selettiva co-somministrazione uso in gravidanza impatto sulle politiche di screening falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse implicazioni sociali e comunicative rispetto alla prevenzione di una malattia a trasmissione sessuale rivolta alle bambine impegno organizzativo Controindicazioni e precauzioni I vaccini sono controindicati per le persone con storia di ipersensibilità a uno dei componenti del prodotto Gardasil è controindicato nell ipersensibilità al lievito anche se nelle persone con allergia al Saccharomyces cerevisiae non si sono mai verificati problemi causati dalla vaccinazione Canada Communicable Disease Report (CCDR)

18 Gardasil Sicurezza dei vaccini HPV schede di rilevazione nei 14 giorni post-somministrazione; (6.160 soggetti vaccinati, placebo) segnalazione durante il follow-up fino a 4 anni ( soggetti vaccinati, placebo) Molto comune: eritema, dolore, gonfiore al sito (>1/10) di iniezione; piressia Comune: sanguinamento, prurito al sito (>1/100; <1/10) di iniezione Raro (>1/10.000; <1/1.000): orticaria Molto raro (<1/10.000): broncospasmo 0,2% interruzione per eventi avversi correlati al vaccino Per le persone seguite con follow up a 4 anni, segnalati artriti non specifiche. Inoltre segnalazioni spontanee in sorveglianza post marketing: nausea, vomito, ipersensibilità, capogiri e sincopi. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006 Sicurezza dei vaccini HPV Cervarix osservazione per l intera durata dello studio ( soggetti vaccinati, placebo) monitoraggio nei 30 giorni post-somministrazione per sottogruppo: (8.130 soggetti vaccinati, placebo) Molto comune: eritema, dolore, gonfiore al (>1/10) sito di iniezione; cefalea; mialgia; affaticamento Comune: prurito, rash cutaneo, piressia (>1/100 e <1/10) orticaria; artralgia; sintomi gastrointestinali Raro: capogiri, infezione del (>1/ e <1/1.000) tratto respiratorio sup., indurimento e parestesie locali nel sito di iniezione Fonte: EMEA, RCP Cervarix,

19 Uso dei vaccini HPV in gravidanza Non raccomandato (non studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza) Gravidanze insorte accidentalmente durante gli studi clinici: in vaccinate nel gruppo placebo di cui: -112 nel gruppo vaccino -115 nel gruppo placebo con concepimento entro 30 giorni da una vaccinazione Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite sovrapponibile nei due gruppi, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. Se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza. ACIP, 2007 NEJM, Maggio 2007; MMWR, Marzo 2007 Uso dei vaccini HPV negli immunocompromessi I vaccini anti-hpv, essendo del tipo a subunità, possono essere somministrati a persone con immunosoppressione da patologie o trattamenti farmacologici o di altro tipo Tuttavia l immunogenicità e l efficacia in queste situazioni non sono stabilite La risposta può essere inferiore rispetto a quella di un soggetto immunocompetente. Canada Communicable Disease Report (CCDR)

20 Uso nelle donne di età > 26 anni Sono in corso per Gardasil studi sull uso del vaccino nelle donne di età superiore ai 26 anni. Al momento non esistono raccomandazioni per l utilizzo dei vaccini anti-hpv in questa classe di età L uso del vaccino può essere considerato in particolari situazioni individuali Canada Communicable Disease Report (CCDR) 2007 Uso nelle donne di età <9 anni L immunogenicità, l efficacia e la durata della protezione nelle ragazze di età < a 9 anni non sono conosciute. Il vaccino non è raccomandato in questa classe di età. Canada Communicable Disease Report (CCDR)

21 Uso del vaccino nei maschi Mentre sono disponibili dati di immunogenicità relativi a Gardasil per ragazzi e giovani, non vi sono dati sull efficacia Al momento quindi il vaccino non può essere raccomandato per i maschi Canada Communicable Disease Report (CCDR) 2007 Efficacia del vaccino in presenza di infezione preesistente In donne positive per DNA di HPV, i vaccini non accelerano la clearance del virus Non devono pertanto essere utilizzati per trattare le infezioni preesistenti. JAMA,

22 Co-somministrazione La somministrazione concomitante di Gardasil e vaccino anti-epatite B non ha determinato un calo dell immunogenicità relativa a entrambi i vaccini. Sono in corso studi per la co-somministrazione di anti-hpv con vaccino anti-meningococcico coniugato, difterite-tetano-pertosse acellulare. Canada Communicable Disease Report (CCDR) 2007 Interruzione del ciclo vaccinale In caso di interruzione del ciclo vaccinale la serie non deve essere iniziata nuovamente. se l interruzione avviene dopo la prima dose, somministrare la seconda appena possibile, e la terza dopo un intervallo di 12 mesi. se l interruzione avviene dopo la seconda dose, somministrare la terza dose appena possibile. Canada Communicable Disease Report (CCDR)

23 Anagrafi vaccinali Le anagrafi vaccinali informatizzate sono essenziali per: -gestire la chiamata attiva -registrare le vaccinazioni effettuate -stimare le coperture vaccinali -stimare la frequenza di reazioni avverse -facilitare la comunicazione con i programmi di screening organizzato -stimare il futuro impatto della vaccinazione. Registrazione delle vaccinazioni Tutte le vaccinazioni eseguite nell ambito del programma di vaccinazione anti-hpv, comprese quelle effettuate dai singoli medici sulle donne maggiorenni al di fuori dei gruppi che afferiscono ai Servizi della ASL, devono essere registrate secondo le modalità in uso nelle anagrafi vaccinali tenute presso i Dipartimenti di Sanità pubblica delle Aziende USL 23

24 Registrazione delle vaccinazioni Il medico vaccinatore deve inviare apposita segnalazione di avvenuta vaccinazione al Servizio Igiene e Sanità Pubblica del Distretto di competenza con l indicazione dei dati anagrafici della persona e dei dati vaccinali completi (per ogni singola dose: tipo di vaccino, nome commerciale, n di lotto, scadenza, data di somministrazione) Farmacovigilanza Ciascun medico che, nell ambito della propria attività, venga a conoscenza di reazioni avverse a seguito della somministrazione del vaccino anti-hpv è tenuto a segnalare tempestivamente tale evento, secondo le consuete modalità in essere per qualsiasi somministrazione di farmaci o vaccini ovvero: al referente della farmacovigilanza presso il Servizio Farmaceutico dell Azienda Sanitaria oppure Ai Servizio Igiene e Sanità Pubblica del Distretto 24

25 Programma di vaccinazione Strategie di vaccinazione nel mondo OMS: privilegiare le pre-adolescenti USA, agosto 2006: raccomandato per bambine tra 9 e 12 anni, recupero fino a 26 anni Canada, febbraio 2007: raccomandato per le ragazze di 9-13 anni, recupero anni Australia, novembre 2006: raccomandato per bambine di anni, recupero fino a 26 anni, non gratuito per ragazzi di 9-12 anni Programma di vaccinazione Strategie di vaccinazione nel mondo Europa: introdotto per bambine e ragazze gratuitamente in Austria, Francia, Germania, Svezia raccomandato in Belgio, Grecia, Lussemburgo, Norvegia Svizzera, Regno Unito in valutazione in Danimarca, Spagna, Portogallo, in pianificazione in Olanda, Finlandia, Irlanda, Polonia, Cecoslovacchia, Latvia, Lituania Slovenia nessuna pianificazione: Bulgaria, Cipro, Ungheria, Romania, Liechtenstein 25

26 Programma di vaccinazione Italia Offerta attiva e gratuita dal 2008 alle ragazze nel dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni), ovvero nel 2008 coorte di nascita del 1997 Vaccinazione con pagamento a prezzo agevolato fino al compimento del 18 anno di vita Programma di vaccinazione Vantaggi dell offerta attiva e gratuita del vaccino HPV alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita: 1. indurre la migliore risposta immunitaria al vaccino e precedere l inizio dell attività sessuale, garantendo così la massima efficacia della vaccinazione; 2. rivolgersi a ragazze che frequentano la scuola dell obbligo facilitando l offerta attiva anche a gruppi a rischio di deprivazione sociale; 3. facilitare la comunicazione con le famiglie; Ministero della Salute 26

27 Programma di vaccinazione 4. mantenere la vaccinazione nell ambito del patrimonio professionale e delle prestazioni delle Strutture del SSN deputate all erogazione delle vaccinazioni del SSN: una rete esistente, consolidata ed esperta di vaccinazioni; 5. raggiungere elevate coperture vaccinali in breve tempo, sfruttando le occasioni di contatto con le strutture vaccinali degli adolescenti, già target di altri interventi vaccinali; 6. impiegare anagrafi vaccinali esistenti per: registrazione vaccinazioni effettuate, follow-up e valutazione coperture vaccinali e conseguente determinazione di impatto della vaccinazione sulla popolazione (anche se sul lungo periodo), in termini di guadagno di salute e risparmio della spesa sanitaria; Ministero della Salute Programma di vaccinazione 7. proporre una stima finanziaria dei costi sostenibile da tutte le Regioni (uniformità di accesso gratuito come garanzia del diritto alla prevenzione vaccinale); 8. promuovere l integrazione ed il confronto con MMG, pediatri di libera scelta e altre categorie specialistiche, tradizionalmente impegnate nella prevenzione, diagnosi e cura delle patologie cronicodegenerative dell apparato riproduttivo femminile; 9. limitare le disuguaglianze; 10. organizzare e gestire il monitoraggio deivaccinati; 11. stimare il futuro impatto della vaccinazione. Ministero della Salute 27

28 Programma di vaccinazione Obiettivi di copertura del programma di vaccinazione: raggiungimento di una copertura > 95%, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall inizio del programma di vaccinazione (cioè per le ragazze nate nel 2001, che saranno invitate nel 2012 e la cui copertura sarà valutata al ). Ministero della Salute Programmi di vaccinazione Regione Emilia-Romagna Offerta attiva e gratuita dal 2008 alle ragazze nel dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni), ovvero a partire dalla coorte di nascita del 1997 (nel 2008) Offerta gratuita nel corso del 2008 alle ragazze della coorte di nascita 1996 Diritto alla gratuità per le coorti 1996 e 1997 che si presenteranno più avanti Vaccinazione con pagamento a prezzo agevolato fino al compimento del 18 anno di vita 28